Abstract
Het Nlrp3 inflammasoom is een eiwitcomplex dat reageert op microbiële structuren die leiden tot de activering van een protease genaamd caspase-1 dat een vorm van celdood induceert die pyroptosis wordt genoemd. Deze celdoodmodus vergemakkelijkt de secretie van de pro-inflammatoire cytokines IL-1β en IL-18 die bijdragen aan het opstarten van efficiënte ontstekingsreacties tegen infecties. Leishmaniasis is een belangrijke verwaarloosde parasitaire ziekte die wordt veroorzaakt door Leishmania-soorten en die kan leiden tot een breed scala aan klinische manifestaties, variërend van huid- en mucocutane ontsteking tot dodelijke viscerale leishmaniasis (VL). Waarnemingen in muismodellen toonden een betrokkenheid aan van Nlrp3 inflammasoom signalering bij cutane leishmaniasis, en patiënt observaties toonden aan dat de door het inflammasoom gegenereerde cytokines IL-1β en IL-18 correleren met de ernst van VL. Echter, het effect van stroomafwaartse Nlrp3-geïnduceerde pyroptose op de meer ernstige VL ziekte is nog niet onderzocht. Bovendien toonden recente waarnemingen aan dat verschillende VL parasieten verschillende infectie vermogens vertoonden in verschillende celtypen en in verschillende stadia van de infectie, wat suggereert dat pyroptose een van de intracellulaire afweermechanismen van de gastheer zou kunnen zijn die de overleving en verspreiding van parasieten controleren. Daarom willen we in dit project onthullen hoe Nlrp3-geïnduceerde pyroptose VL bij muizen beïnvloedt. Meer specifiek zullen we trachten te onthullen in welke celtypes VL-parasieten pyroptose induceren, evenals de in vivo functie van pyroptose tijdens een VL relapse model bij muizen. Daarnaast zullen we trachten te onthullen hoe pyroptose correleert met de in vivo infectiekinetiek van VL-parasieten tijdens pathogenese, en hoe deze vorm van celdood op zijn beurt de parasiet beïnvloedt. Op de lange termijn kan dit project het ontwerpen van betere celtype- en ziektestadiumspecifieke VL-behandelingen vergemakkelijken. Bovendien zal het in kaart brengen van de capaciteiten van verschillende myeloïde celtypen voor het ondergaan van pyroptose tijdens VL algemene kennis genereren met implicaties die verder gaan dan parasitaire infecties, zoals bij andere soorten infecties en bij ontstekingsziekten die verband houden met activering van het inflammasoom.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)