"Opwekken van anti-tumor immuniteit in borst- en baarmoederhalskanker met een innovatieve RANK(L)-gerichte combinatiestrategie" 01/11/2021 - 31/10/2025

Abstract

Borstkanker(BK)- en baarmoederhalskanker(BHK)patiënten, voornamelijk degene met gevorderde ziekte, hebben dringend nood aan nieuwe middelen die de overleving en levenskwaliteit verbeteren. Een veelbelovende strategie is immuuntherapie, maar de kanker heeft mechanismen ontwikkeld dat diens effecten omzeilt waardoor slechts een minderheid van de patiënten er baat bij heeft. Recent wordt de RANK(L) signaalpathway beschouwd als een danig mechanisme, gezien het vele kankers - inclusief BK en BHK - ertoe in staat stelt de communicatie van de immuuncellen te verstoren en aldus de immuunreactie te ondermijnen. Ondersteund door onze eerste resultaten, geloven wij sterk dat het blokkeren van dit signaal de rem op het immuunsysteem kan opheffen en de gevoeligheid voor immuuntherapie kan verbeteren. Wij trachten daarom de best passende immuuntherapie voor anti-RANK(L) te onthullen om een optimale anti-tumor immuunreactie uit te lokken. Verder bouwend op de resultaten van onze klinische studies, zullen bijkomende laboratoriumtesten ons in staat stellen om die ene, superieure combinatiestrategie te achterhalen, dewelke we verder zullen optimaliseren in muismodellen. Tot slot zal dit project een nieuwe beeldvormingstechniek valideren om patiënten te selecteren die baat zullen hebben bij deze therapie om zo de behandelings- en financiële last te minimaliseren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Ontwikkeling en validatie van een nieuw, rationeel ontwikkelde immunotherapeutische combinatiestrategie gebaseerd op RANK(L) als doelwit voor baarmoederhalskanker. 01/11/2020 - 31/10/2022

Abstract

Baarmoederhalskanker(BHK)patiënten, voornamelijk degene met gevorderde ziekte, hebben dringend nood aan nieuwe middelen die de overleving en levenskwaliteit verbeteren. Een veelbelovende strategie is immuuntherapie, maar de kanker heeft mechanismen ontwikkeld dat diens effecten omzeilt waardoor slechts een minderheid van de patiënten er baat bij heeft. Recent wordt de RANK(L) signaalpathway beschouwd als een danig mechanisme, gezien het vele kankers - inclusief BHK - ertoe in staat stelt de communicatie van de immuuncellen te verstoren en aldus de immuunreactie te ondermijnen. Ondersteund door onze eerste resultaten, geloven wij sterk dat het blokkeren van dit signaal de rem op het immuunsysteem kan opheffen en de gevoeligheid voor immuuntherapie kan verbeteren. Wij trachten daarom de best passende immuuntherapie voor anti-RANK(L) te onthullen om een optimale anti-tumor immuunreactie uit te lokken. Hiervoor hebben wij unieke toegang tot BHK stalen afkomstig van patiënten voor en na anti-RANKL monotherapie, die we grondig zullen onderzoeken om immuun gerelateerde veranderingen aan te tonen. Nadien zullen bijkomende laboratoriumtesten ons in staat stellen om die ene, superieure combinatiestrategie te achterhalen, dewelke we verder zullen optimaliseren in muismodellen. Tot slot zal dit project een nieuwe beeldvormingstechniek valideren om patiënten te stratificeren en de respons op deze therapie te monitoren om zo de behandelings- en economische last te minimaliseren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Integrated Personalized & Precision Oncology Network (IPPON). 01/01/2020 - 31/12/2025

Abstract

De onderzoeksactiviteiten van het consortium IPPON (Integrated Personalized & Precision Oncology Network) leveren een belangrijke bijdrage aan geïntegreerde gepersonaliseerde kankergeneeskunde, met de nadruk op 1) het ontwikkelen van nieuwe en effectievere therapeutische strategieën; 2) een verbeterde detectie en een groter inzicht in mechanismen van therapeutische resistentie; en 3) het identificeren en valideren van biomerkers voor vroege opsporing en gepersonaliseerde therapie, in verschillende kankertypes met een hoge nood aan verbeterde therapeutische resultaten. Ons doel is om op deze manier op het juiste moment de juiste behandeling aan de juiste kankerpatiënt te geven. Nieuwe en internationaal belangrijke strategieën tegen kanker die we onderzoeken, omvatten - maar zijn niet beperkt tot - locoregionale perfusie, doelgerichte therapie, immunotherapie, koude atmosferische plasmatherapie en nieuwe combinatietherapieën. We zijn ervan overtuigd dat de interdisciplinaire samenwerking tussen basis-, translationele en klinische onderzoekers, gekatalyseerd via dit consortium, ons in staat zal stellen om brandende onderzoeksvragen en klinische onvervulde behoeften aan te pakken om zo het domein van gepersonaliseerde kankergeneeskunde vooruit te stuwen. De leden van ons consortium brengen ongeëvenaarde toegang tot biobankpatiëntsamples en tot een specifieke klinische fase I/II oncologische studie-unit samen met een unieke en complementaire reeks methoden en vaardigheden die het hele spectrum omvatten van moleculaire technieken, 2D en 3D cellulaire testen (in vitro en ex vivo), dierstudies met kleine en grote dieren en klinische studies. IPPON verenigt experts met een excellente track record op het gebied van fundamenteel, translationeel en klinisch kankeronderzoek naar nieuwe chirurgische technieken, doelgerichte therapie, immunotherapie, (epi)genomics, (epi)transcriptomics, proteomics, imaging, vloeibare biopsieën, pathologie en klinische studies.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Immuno-positron emissie tomografie (PET) beeldvorming van de receptor activator van de nucleaire factor κ B ligand (RANKL) in het tumor micromilieu in modellen van hoofd-hals- en borstkanker. 01/10/2018 - 30/09/2022

Abstract

De receptor activator van de nucleaire factor κ B ligand (RANKL) is een belangrijke component in de carcinogenese, meer specifiek in het onderhouden van het zelfvernieuwend vermogen van tumorale stamcellen en de opregulatie van anti-apoptotische mechanismen. In het tumor micromilieu is de expressie van RANKL geassocieerd met een infauste prognose en meer agressieve ziekte, onder andere bij hoofd-hals- en borstkanker; twee frequente ziekten met een slechte overleving en waarbij dringend nood is aan betere prognostische biomerkers en gerichtere behandelingen. Het huidige onderzoek naar de rol van RANKL wordt echter bemoeilijkt door het gebrek aan niet-invasieve biomerkers van RANKL expressie en dynamiek in het tumor micromilieu. Wij stellen een nieuwe toepassing voor van immuno-positron emissie tomografie (PET) waarbij het anti-RANKL monoklonale antilichaam denosumab radioactief gemerkt wordt en kan gebruikt worden als longitudinale niet-invasieve biomerker. Het huidige voorstel is innovatief en omvat het ontwikkelen en valideren van de merkingsprocedure, het tot stand brengen van het preklinisch muizenmodel, de evaluatie van de biodistributie, en de biomerker validatie in een muizen xenograft model en gemetastaseerd model van plaveiselcelcarcinoom van de orale caviteit en triple-negatief mammacarcinoom. Hiertoe zullen nieuwe tumormodellen ontwikkeld worden met een hoge en lage RANKL expressie, evenals technieken voor het moduleren van tumoraal gesecreteerd RANKL aan de hand van farmacologische interventies. Zowel een lang (zirconium-89) als kort (gallium-68) levend PET isotoop zal gebruikt worden teneinde de translatie naar menselijke toepassingen te vereenvoudigen. Nieuwe technieken die ontwikkeld zullen moeten worden tijdens de loop van dit project omhelzen het optimaliseren van de antilichaammerking met specifieke toepassing op RANKL beeldvorming, het afleiden van unieke immuno-PET beeldvorming profielen ("signatures") van RANKL expressie, en het aantonen van de predictieve waarde van deze nieuwe biomerker. Dit uitdagend project zal bijdragen aan het begrijpen van de heterogeniteit van RANKL expressie, de dynamiek van RANKL binding, en de impact van RANKL-gerichte therapie in het tumor micromilieu. Dit zal uiteindelijk bijdragen tot een verbeterde selectie van patiënten in studies met RANKL-gerichte therapieën in deze twee frequente en agressieve aandoeningen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)