Onderzoeksgroep
Expertise
Het doel van onze onderzoeksgroep is om te begrijpen hoe de neuronale circuits in het brein zich ontwikkelen, evenals de processen die later in het leven leiden tot storingen en/of degeneratie in deze circuits. Onderzoek wordt gedaan in zowel mensen als proefdieren en een diversiteit aan methodes inclusief EEG metingen, in vitro and in vivo electrofysiologie, HPLC en andere moleculaire biologische technieken. De focus ligt op de hersengebieden van de hippocampus, cortex alsook de basale ganglia en hun rol in cognitie en motorische controle.
Onderzoek naar de rol van de neuromodulator histamine in de ontwikkeling van de bed nucleus van de stria terminalis (BNST) in de context van het syndroom van Gilles de la Tourette.
Abstract
Hoewel de fysiologische niveaus van histamine in de zich ontwikkelende hersenen streng worden gecontroleerd, kunnen genetische mutaties of ontstekingen resulteren in pathologische ontregeling van de histaminerge overdracht. Ontregeling van histamine wordt in verband gebracht met neurologische ontwikkelingsstoornissen zoals het syndroom van Gilles de la Tourette (TS) en obsessief-compulsieve stoornis (OCD). Naast een hoge erfelijkheidsgraad zijn omgevingsrisicofactoren voor het syndroom van Gilles de la Tourette voornamelijk pre- en perinataal van aard, wat de vroege neurologische ontwikkeling benadrukt als cruciaal in de pathofysiologie ervan. Het huidige management is gebaseerd op het gebruik van atypische antipsychotica. Deze worden vaak slecht verdragen met een hoge last aan metabolische bijwerkingen. Daarom is er dringend behoefte aan het identificeren van nieuwe behandeldoelen. De mechanismen waarmee de histamineniveaus de ontwikkeling van de hersenen controleren, beginnen nog maar net begrepen te worden. Hoewel klassiek gezien als ontwikkelingsstoornissen van de motorische circuits van de hersenen (bijvoorbeeld de basale ganglia), vertonen beide stoornissen een sterke sociale component waarbij zowel stress als angst symptomen kunnen initiëren en verergeren, waarbij een onderliggende reden grotendeels onbekend blijft. In dit project willen we een muismodel van TS/OCS gebruiken door middel van farmacologische modulatie van histamineniveaus in zowel pre- als postnatale perioden en de impact van histamine op de ontwikkeling van een sleutelcircuit in de regulatie van stress- en angstreacties beoordelen – de bedkern van stria-terminal of BNST. Hoewel de nadruk zal liggen op het begrijpen van de impact op de ontwikkeling van neuronen en neurale circuits, zullen we ook beoordelingen van de ontstekingstoestand van de hersenen opnemen en vaststellen of een tekort aan histamine de zich ontwikkelende hersenen kwetsbaarder maakt voor pro-inflammatoire aanvallen door de microgliale activatie te veranderen. Dit zal de basis vormen voor verder onderzoek naar de vraag of vroege interventie met behulp van histaminerge geneesmiddelen of immuunmodulerende therapieën zoals remmers van kleine moleculen of monoklonale antilichamen therapeutische voordelen zou kunnen hebben bij TS.Onderzoeker(s)
- Promotor: Ellender Tommas
- Mandaathouder: Cras Yasmin
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Studie van de rol en contributie van neuronen en microglia in de ontwikkelingsproblematiek bij kinderen met KCNQ3 gain of functie encefalopathie
Abstract
Kv7.2 en Kv7.3 subeenheden, gecodeerd door KCNQ2 en KCNQ3, vormen homo- of hetero-tetramere spanningsgevoelige kaliumkanalen (Kv7-kanalen). Kv7-kanalen in neuronen produceren een goed gekarakteriseerde M-stroom die een kritische regulator is van neuronale exciteerbaarheid door repetitief vuren te dempen. Gain-of-function (GoF) varianten in KCNQ2 en KCNQ3 leiden tot ernstige neurologische ontwikkelingsstoornissen in een vroeg stadium (KCNQ2- en KCNQ3-GoF-Encefalopathie). Autisme spectrum stoornis (ASD) is echter een veel prominenter kenmerk bij KCNQ3-GoF-Encefalopathie. Dit suggereert dat Kv7.3 een unieke functie heeft tijdens de neurologische ontwikkeling. Databases met RNA-sequencing hebben aangetoond dat KCNQ3 het enige KCNQ-gen is dat in hoge mate tot expressie komt in microglia in de menselijke hersenen. Gezien het opkomende bewijs dat microglia disfunctie betrokken is bij de ontwikkeling van verstandelijke beperking en autisme, veronderstellen wij dat KCNQ3-GoF varianten de microglia functie beïnvloeden, wat bijdraagt tot het reeds disfunctionele neuronale netwerk. In dit project zal ik een menselijk tripartiet neuronaal-microglia model bouwen (excitatoire neuronen, inhibitoire neuronen en microglia) afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen die drager zijn van KCNQ-GoF varianten, alsook controle lijnen. Met dit model zal ik (i) de functie van Kv7.3 in microglia onderzoeken en (ii) de bijdrage van elk celtype aan KCNQ3-GoF-Encephalopthie ontrafelen. Bovendien zal dit model gebruikt worden als een screening platform om een proof-of-concept studie uit te voeren voor RNA-interferentie met behulp van antisense oligonucleotiden als een gerichte behandelingsstrategie voor KCNQ3-GoF-Encephalopathie. Bij succes kan deze aanpak worden uitgebreid tot andere soorten neurologische ontwikkelingsstoornissen en geneesmiddelenonderzoek.Onderzoeker(s)
- Promotor: Weckhuysen Sarah
- Co-promotor: Ellender Tommas
- Mandaathouder: Zonnekein Noortje
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Zoeken naar de origine van de functionele identiteit van de volwassen neuronen en circuits van het striatum in de diversiteit van embryonale stamcellen.
Abstract
Gespecialiseerde cellen in de embryonale hersenen, zogenaamde neurale stamcellen, produceren alle volwassen neuronen, inclusief in het striatum, een hersengebied cruciaal in de controle van onze bewegingen en cognitief gedrag. Deze embryonale neurale stamcellen zijn er in vele soorten en maten, en het is onduidelijk waarom er zoveel verschillende soorten bestaan en specifiek hoe ze zich verhouden tot de neuronen en neurale circuits in het volwassen brein. Dit is een fundamentele vraag, maar ook klinisch belangrijk ook om te begrijpen, aangezien problemen in embryonale stamcellen kan leiden tot ernstige hersenaandoeningen. Dit voorstel speelt in op ons vermogen om specifieke embryonale stamcellen, inclusief al hun neuronen, te labelen, en heeft als eerste doel om de genen en eiwitten te bepalen die tot expressie worden gebracht in deze neuronen, om zodoende deze te kunnen classificeren, alsook hun verbindingen met andere neuronen in de hersenen te traceren. Ten tweede heeft het tot doel de elektrische eigenschappen van deze verbindingen te bepalen, en met name de verbindingen die afkomstig zijn vanuit de thalamus, en door middel van een verscheidenheid aan manipulaties en gedragsstudies te onthullen hoe deze neurale circuits het motorisch en cognitief gedrag regelen. Dit project verschaft fundamentele inzichten in de oorsprong van de complexiteit van de hersenen en zal mogelijkheden openen voor toekomstige studies naar embryonale stamcellen in striatale hersenaandoeningen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Ellender Tommas
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Understanding brain circuits through neuronal embryonic progenitor origin.
Abstract
Het vermogen van de hersenen om informatie te verwerken en ons gedrag te sturen is afhankelijk van diverse neuronen die onderling complexe neuronale circuits vormen. In dit doctoraatsprojectvoorstel wilden we de origine van de diversiteit in neuronen en synaptische circuits onderzoeken met een focus op hun embryonale oorsprong en gebruikmakend van de muis als modelorganisme. Recente data van mijn laboratorium en dat van anderen suggereren dat belangrijke aspecten van neuronale identiteit en hun synaptische specificiteit in circuits van zowel de cortex als het striatum hun oorsprong vinden vanuit de type embryonale progenitor cel waarvan ze zijn geboren. In dit voorstel zullen we dit verder onderzoeken en ons concentreren op het striatum, maar de technieken en benaderingen zijn universeel toepasbaar. Het doctoraatsprojectvoorstel heeft vier hoofddoelstellingen. Ten eerste zullen we RNA-sequencing technieken gebruiken om de verschillende embryonale voorlopers (progenitors) van spiny projection neuronen (SPNs) genetisch te ontleden en zodanig hulpmiddelen voor hun 'fate-mapping' ofwel het in kaart brengen van hun lot van embryo tot volwassenheid. Ten tweede zullen we een verscheidenheid aan technieken gebruiken op volwassen SPNs om te bepalen welke 'types' neuronen voortkomen uit verschillende progenitor pools. Ten derde zullen we virale tracering gebruiken om de synaptische integratie en connecties van striatale SPNs in grotere hersencircuits te observeren. Ten slotte zullen we de moleculaire herkenningssystemen onthullen die de verschillende SPNs (geboren van verschillend embryonale progenitor cellen) gebruiken om synapsspecificiteit binnen deze grotere circuits te bereiken. Samen zullen ze nieuwe inzichten verschaffen over hoe de enorme complexiteit van neuronen en circuits in het striatum ontstaat en daarmee ook wegen openen voor toekomstig onderzoek naar de rollen voor de embryonale voorlopers in neurologische en neurologische ontwikkelingsstoornissen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Ellender Tommas
- Mandaathouder: van de Poll Yana
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Zoeken naar therapieën voor epilepsie: onderzoek naar het potentieel van allosterische modulatie van de NMDA-receptor.
Abstract
Epilepsie is een van de meest slopende hersenaandoeningen en tot op heden is er een gebrek aan medicijnen om het effectief te bestrijden. Epilepsie is complex en is het resultaat van uit interacties tussen verschillende excitatoire en inhibitoire neuronen en talrijke ion kanalen en receptoren die zij tot expressie brengen. Hier stellen we voor om twee in vitro modellen van epileptische activiteit te produceren, gebaseerd op muis hippocampale hersenschijfjes en humane neuronen afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen, om de werkzaamheid te onderzoeken van nieuwe modulatoren op één belangrijke hersenreceptor - de glutamaterge NMDA-receptor - bij het beheersen van epilepsie. In dit pilootproject zullen we zowel positieve als negatieve allosterische NMDA-receptor modulatoren onderzoeken met behulp van een combinatie van elektrofysiologische technieken, waaronder veldpotentiaal opnames, multi-neuron patch-clamp elektrofysiologie en multi-elektrode array-elektrofysiologie om de werking van deze modulatoren te onderzoeken op de excitatoire en inhibitoire neuronen en hun vermogen om de epilepsie te beheersen. Dit zal een diepere waardering mogelijk maken van de balans tussen excitatie en inhibitie bij het genereren van epilepsie, het potentieel van allosterische modulatie bij het beheersen van epilepsie onthullen en de eerste resultaten opleveren voor toekomstige subsidieaanvragen om hun effect in vivo te bestuderen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Ellender Tommas
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Ondersteuning instandhouding wetenschappelijke apparatuur (Experimentele Neurobiologie Groep - ENU).
Abstract
Ondersteuning instandhouding wetenschappelijke apparatuur voor de Experimentele Neurobiologie Groep - ENU. De apparatuur is diverse and omvat electrophysiology setups, gedragstest setups, molecular biologie gerelateerde setups als ook EEG apparatuur.Onderzoeker(s)
- Promotor: Ellender Tommas
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject