Onderzoeksgroep

Expertise

- Celbiologie van versnelde verouderingsziekten en neurodegeneratie - Deep coverage microscopie voor cellulaire profilering en farmacologische screening

Het ontrafelen van de cellulaire en systemische effecten van serumamyloïden langs de darm-hersenas bij de ziekte van alzheimer (SAAD). 01/01/2024 - 31/12/2026

Abstract

Recent bewijs suggereert dat ontsteking in de darmen kan bijdragen aan neurodegeneratie en de progressie van de ziekte van Alzheimer (AD) kan verergeren. Ons eigen onderzoek heeft aangetoond dat bacteriële amyloïden die worden geproduceerd door het darmmicrobioom een sterke immuunrespons opwekken in het maagdarmstelsel en dat serumamyloïd SAA3 een belangrijke regulator is bij het op gang brengen van een reeks ontstekingsreacties. Omdat SAA3 door de bloed-hersenbarrière kan dringen en in hogere concentraties wordt aangetroffen bij AD patiënten, denken we dat het een vitale rol kan spelen in de schadelijke communicatie tussen de darm en de hersenen. Ons project is daarom gericht op het onderzoeken van de mechanismen waarmee SAA3 immuuncellen activeert (de glia in het bijzonder) in het gastrointestinale en het centrale zenuwstelsel. Op deze manier willen we ons begrip van pathogene darm-hersencommunicatie vergroten en cruciale nieuwe inzichten bieden in de ontwikkeling van AD.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Schaalbare en hoog-informatieve in-toto profilering van organoiden met cellulaire resolutie met behulp van deep learning-ondersteunde analyse 01/01/2024 - 31/12/2025

Abstract

Ondanks technologische verbeteringen zijn geneesmiddelenontdekkingsprogramma's in de afgelopen decennia minder succesvol en duurder geworden. Dit kan deels worden toegeschreven aan de hardnekkige toepassing van suboptimale preklinische screeningsplatformen die voornamelijk gebruik maken van eenvoudige celculturen en toxiciteits- en farmacokinetische experimenten met diermodellen. Organoïden vormen een nieuwe generatie van beloftevolle modelsystemen voor preklinisch onderzoek. De belangrijkste obstakels voor het gebruik van organoïden zijn hun gebrek aan reproduceerbaarheid en het ontbreken van een technologie om ze grondig te karakteriseren. Wij geloven dat robuuste en reproduceerbare organoïdeproductie en analyse alleen kan worden gegarandeerd als organoïden in toto worden gekarakteriseerd met cellulaire resolutie. Met dit project willen we een pijplijn ontwikkelen voor snelle cellulaire fenotypering van intacte organoïden en ons voorbereiden op de lancering van een spin-off bedrijf dat dit als dienstenplatform aanbiedt aan de farmaceutische en biotechnologische industrie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Super-geresolveerde analyse van DNA schade herstel voor predictie van radiosensitiviteit van kankerpatiënten. 01/11/2023 - 31/10/2027

Abstract

Deeltjesbehandeling is een veelbelovende behandeling voor patiënten met solide tumoren in de buurt van gevoelige organen of tumoren die resistent zijn tegen straling. De geïnduceerde DNA-schade is echter complex en wordt niet goed begrepen, waardoor betrouwbare biodosimetrie in termen van individuele stralingsgevoeligheid onmogelijk is. En hoewel microscopie de gouden standaard is voor het meten van het niveau van DNA-schade op celniveau, slagen conventionele technieken er niet in om de exacte aard en samenstelling van deze clusters te ontrafelen. Wij stellen voor om fluctuatie-expansiemicroscopie te gebruiken om super-geresolveerd inzicht te krijgen in DNA-schadeclusters. We zijn van plan om deze technologie te gebruiken om de herstelpaden en -kinetiek van DNA-schade na blootstelling aan bestraling met protonen en koolstofionen kwantitatief te onderzoeken. We zullen ons hierbij specifiek richten op de rol van nucleaire lamines, aangezien deze de nucleaire architectuur en het herstel van DNA-schade reguleren en mutaties in hun coderende genen predisponeren voor versnelde verouderingsziekten en kanker. Met behulp van deze zeer relevante biologische use-case verwachten we dat dit werk een veel kwantitatiever inzicht zal geven in DNA-schade en -herstel na hoge LET-straling. Dit zou op zijn beurt voorspellende biofysische modellen moeten verbeteren die helpen bij het plannen van klinische behandelingen op basis van de individuele stralingsgevoeligheid van patiënten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Flanders BioImaging: Toonaangevende geïntegreerde service en ondersteuning voor toegepaste biologische beeldvorming (FBI-LIAISE). 01/01/2023 - 31/12/2026

Abstract

Flanders Bioimaging (FBI) is een interuniversitair consortium van geavanceerde lichtmicroscopiekernfaciliteiten voor biomedische beeldvorming, ontworpen om de ultramoderne beeldvormingsinfrastructuur en expertise in Vlaanderen te integreren, optimaliseren en coördineren. Het primaire doel is om Europees onderzoekstoegang te bieden tot geavanceerde speerpuntbeeldvormingstoepassingen op elke locatie via lidmaatschap van EuroBioImaging, een toonaangevend Europees onderzoeksinfrastructuurconsortium. Vertrouwend op een staat van dienst op het gebied van wetenschappelijke samenwerking en publiek-private partnerschappen, zal de FBI end-to-end-oplossingen bieden, onderzoekers ondersteunen met onderzoeksontwerp, nieuwe toegangsmethoden (bijv. verzending van monsters, virtuele microscopie...), ontwikkeling van nieuwe beeldvormingstechnieken, geavanceerde beeldanalyse en training in alle aspecten, van gegevensverzameling tot analyse en interpretatie. Workflows die binnen de FBI zijn ontwikkeld, voldoen aan de principes van FAIR-gegevensbeheer en interne kwaliteitscontrole zorgt voor gestandaardiseerde en betrouwbare service.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Uitgebreide fenotypering van humane neruo-organoïden via deep learning. 01/11/2022 - 31/10/2024

Abstract

Identificatie van ziektemechanismen en nieuwe therapeutische doelen berust op het gebruik van celcultuur en diermodellen. Terwijl eerstgenoemde sterk vereenvoudigd zijn, zijn de laatstgenoemde niet menselijk en ethisch betwist. Suboptimale modellen aan de ontdekkingszijde zullen onvermijdelijk leiden tot een groter verlies van leads in klinische trials. Met de komst van humane geïnduceerde pluripotente stamcel technologie, is het nu mogelijk om organoïden te genereren die een deel van de heterogeniteit en driedimensionale context van menselijk weefsel getrouwer recapituleren. Verschillende onderzoeksgroepen aan de Universiteit Antwerpen (UA) erkennen het potentieel hiervan en hebben uiteenlopende organoïdeculturen geïmplementeerd, in het bijzonder voor neurowetenschappelijk onderzoek. Biologische variabiliteit en het onvermogen om deze stalen op cellulair niveau met hoge doorvoer te karakteriseren, belemmeren echter hun integratie in een routine setting. Daarom hebben we de ambitie om een holistische oplossing te ontwikkelen die objectieve cellulaire fenotypering van intacte neuro-organoïden mogelijk maakt door een combinatie van fluorescente kleuringen, geavanceerde microscopie en artificiële intelligentie (AI).

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Een totaaloplossing voor onbevooroordeelde celfenotypering van intacte cerebrale organoiden. 01/11/2022 - 31/10/2024

Abstract

Het cerebraal organoïde is een opkomend modelsysteem met groot potentieel voor fundamenteel en toegepast neurowetenschappelijk onderzoek. De variabiliteit tussen individuele partijen van organoïden en het onvermogen om deze efficient op cellulair niveau te karakteriseren, belemmeren hun integratie in een industriële omgeving. Met dit project willen we een platform ontwikkelen voor onbevooroordeelde cellulaire fenotypering van intacte cerebrale organoïden door een combinatie van multiplex fluorescente labelling, light-sheet microscopie en deep learning. Onze aanpak bouwt op het concept van celidentificatie via zuiver morfologische informatie. Eerst zullen we deze zogenaamde celprofilering perfectioneren in mengculturen van verschillende hersencellijnen door machine learning classificatie algoritmen te trainen. Vervolgens vertalen we het concept naar 3D, met behulp van sferoïden gevormd uit dezelfde hersencellen. We zullen de kleuring compatibel maken met chemische weefselklaring en een staalmontage procedure ontwikkelen voor seriële, isotrope beeldacquisitie. Ten slotte zullen we de methode inzetten om celtype en -staat te herkennen in iPSC-afgeleide cerebrale organoïden behandeld met actieve stoffen of gezaaid met invasieve glioblastoma cellen. Samen zal dit werk bijdragen aan de gestandaardiseerde kwaliteitscontrole van organoïden en zal de implementatie ervan farmacologische screening vereenvoudigen, waardoor de translationele waarde van preklinisch onderzoek vergroot.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Centrum voor geavanceerde microscopie Antwerpen (ACAM). 01/01/2022 - 31/12/2026

Abstract

Het Centrum voor Geavanceerde Microscopie Antwerpen (ACAM) biedt een hoogwaardige service voor het visualiseren van biologische stalen op nano- tot mesoschaal. Haar missie is om een attractiepool te zijn voor hoogstaande microscopie en kwantitatieve beeldvormingsexpertise en om zo onderzoeksexcellentie aan de Universiteit Antwerpen te bevorderen. Om dit te realiseren, biedt ACAM ondersteuning bij projectplanning, staalvoorbereiding, microscoopselectie en - gebruik, beeldanalyse en -visualisatie en interpretatie. ACAM beheert 10 geavanceerde microscoopsystemen, een server voor beeldgegevensopslag en verschillende werkstations voor beeldanalyse. Hoogdimensionele beeldvorming is een speerpunt met light sheet microscopie, ultrasnelle live cell imaging en high-throughput microscopie als voornaamste technologieën. Naast het verwerven en onderhouden van nieuwe hardware, ontwikkelt ACAM zijn eigen software-algoritmes en evalueert de faciliteit nieuwe experimentele opstellingen. Er worden routinematig trainingen en thematische cursussen georganiseerd zodat er voldoende achtergrondinformatie is over nieuwe technologieën, optimaal gebruik van apparatuur en experimentele reproduceerbaarheid. ACAM voert een open science-beleid en investeert om alle data te laten voldoen aan het FAIR-principe. Door een brede waaier aan technologiën aan te bieden en door de nieuwe evoluties binnen de microscopie nauw op te volgen, wil ACAM onderzoekers in staat stellen om wetenschap met een hoge impact uit te voeren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Nucleaire enveloppe stress in laminopathie patiënt-afgeleide cardiomyocyten (NStrC). 01/01/2022 - 31/12/2025

Abstract

Gedilateerde cardiomyopathie is de hoofdoorzaak van harttransplantaties. Erfelijke varianten worden veroorzaakt door mutaties in het LMNA gen dat codeert voor A-type lamines, structurele eiwitten van de nucleaire enveloppe (NE). De versatiele rol van lamines in de cel en de beperkte beschikbaarheid van patiëntenmateriaal bemoeilijken echter de identificatie van de mechanismen die hartfalen veroorzaken. Verschillende onderzoekers, waaronder wijzelf, hebben aangetoond dat lamineverstoringen kernvervorming, -verzwakking en -breuken teweegbrengen, die de celhomeostase verstoren en DNA schade uitlokken. Wij vermoeden dat deze zogenaamde NE stress een definiërende eigenschap van cardiale laminopathieën is. Daarom willen we de invloed van ziektverwekkende laminevarianten op dit proces nagaan in een cellulair model dat zo nauw mogelijk aanleunt bij het ziektebeeld. Hiervoor zullen we geïnduceerde pluripotente stamcel-afgeleide cardiomyocyten maken uit patiëntenfibroblasten met LMNA mutaties. In deze cellen zullen we met geavanceerde microscopie de structurele afwijkingen en breukgevoeligheid van de NE kwantificeren. Tevens zullen we een transcriptoomanalyse uitvoeren om genexpressiewijzigingen bloot te leggen die gepaard gaan met NE stress en de invloed van bepalende factoren evalueren met behulp van farmaca. Dit werk zal de rol van NE stress in cardiomyopathieën helpen bepalen en nieuwe therapeutische aanknopingspunten bieden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Tau-geïnduceerde senescentie in humane mini-hersenen. 01/10/2021 - 30/09/2025

Abstract

Defecten in het microtubuli-geassocieerde proteine tau kenmerken een reeks neurodegeneratieve aandoeningen die tauopathieën worden genoemd, waaronder de ziekte van Alzheimer. Recent onderzoek wijst op de mogelijke betrokkenheid van cellulaire senescentie, een irreversibele, niet-proliferatieve toestand die gepaard gaat met de secretie van inflammatoire moleculen, in ziekteontwikkeling. De exacte werkingsmechanismen, timing, en getroffen celtypes zijn echter nog onduidelijk. Het doel van dit project is daarom om een licht te schijnen op de exacte relatie tussen senescentie en tauopathie in een humane context. Om dit te bereiken, zal ik humane iPSC-afgeleide organoiden maken die bestaan uit de drie belangrijke celtypes van het brein (neuronen, astrocyten, of microglia) en hierin de ontwikkeling van senescentie bestuderen gebruik makende van hoog-dimensionele microscopie en single cell sequencing. Eenmaal een celspecifieke signatuur voor senescentie is bepaald, zal ik de aanwezigheid hiervan kwantitatief bepalen in mutante organoiden die de hoofdkenmerken van tau pathologie vertonen. Uiteindelijk, zal ik nagaan of senescentie-gerichte farmaca tau pathologie verminderen en organoid conditie bevorderen. Samen zal dit werk de rol van senescentie in tau pathologie verduidelijken en het mogelijke potentieel ervan als medicijndoelwit valideren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling van een eerste fractie urine gebaseerde zeer gevoelige competitieve HPV immunoassay. 01/10/2021 - 30/09/2024

Abstract

Detectie van getranssudeerde antilichamen in vrouwelijke genitale afscheidingen, opgevangen in de eerste fractie (EF) van de urine is reeds aangetoond. Bovendien werden er ook reeds vaccin-geïnduceerde HPV-antilichamen gedetecteerd in EF-urine. Hoewel er goede correlaties werden waargenomen tussen gepaarde EF-urine en serum stalen, is de concentratie urinaire antilichamen minstens 1000 keer lager dan dit in serum. Om onderscheid te kunnen maken tussen zowel gevaccineerd vs. niet-gevaccineerd en serogeconverteed niet-gevaccineerd vs. niet- serogeconverteed niet-gevaccineerde gebruik makend van EF-urine stalen, moet de antilichaamopbrengst alsook de assaygevoeligheid worden verhoogd. Om de detectie van HPV-specifieke antilichamen in EF- urine te verbeteren zullen er HPV-pseudovirions (PsV) voor de quadrivalente vaccintypes (HPV6, 11, 16, 18) worden aangemaakt (WP1). Deze PsV zullen verder gebruikt worden in een zeer gevoelige immunoassay alsook om conformationele monoklonale HPV-antilichamen in muizen te creëren met behulp van de hybridomatechnologie (WP2.1). Deze monoklonale antilichamen zullen type-specifiek worden gemaakt door de muizen ongevoelig te maken voor alle andere opgenomen HPV PsV-types alvorens ze te immuniseren met het HPV PsV-type van interesse. De kwaliteit van de gecreëerde monoklonale antilichamen zal geëvalueerd worden m.b.v. een DELFIA assay gebruik makend van de geproduceerde HPV-PsV. Verder zal het neutraliserend vermogen van de gegenereerde monoklonale antilichamen intern worden bekeken met een pseudovirion gebaseerde neutralisatietest (WP2.2). De geproduceerde PsV en monoklonale antilichamen zullen vervolgens worden gebruikt in een multiplex competitieve, zeer gevoelige DELFIA gebruik makend van time-resolved fluorescence (TRF) (WP3). Het niet-invasief opvolgen van neutraliserende HPV-antilichamen door het gebruik van FV-urine heeft duidelijk enkele grote voordelen zoals (i) het feit dat het een gemakkelijk te verzamelen niet-invasief staal is, (ii) je hiermee ook informatie kan verschaffen over de infectie door parallelle DNA-testen toe te passen en, (iii) het geschikt is voor thuisafname (momenteel erg belangrijk door de COVID-19-pandemie). Indien dit project slaagt, biedt de gemaakte test een zeer nuttig en bijna uniek hulpmiddel om neutraliserende HPV-antilichamen te detecteren. Bovendien zal de ontwikkelde assay, mits minimale aanpassingen, ook compatibel zijn met serum stalen. Aangezien er algemeen slechts een beperkte hoeveelheid HPV-immunoassays beschikbaar zijn en er momenteel slechts één andere assay (cLIA) specifiek neutraliserende antilichamen detecteert, zal deze assay een grote meerwaarde bieden. Bovendien zullen de gevalideerde pseudovirions en HPV-type specifieke neutraliserende monoklonale antilichamen aanzienlijke belangstelling en brede toepassingen in het veld genereren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

IMARK: Netwerk voor beeldgebaseerde biomerkerontdekking en -evaluatie 01/01/2021 - 31/12/2026

Abstract

Teneinde de grenzen van de gepersonaliseerde geneeskunde te verleggen, maakt IMARK maximaal gebruik van de stevige aan de Universiteit Antwerpen verankerde expertise op het gebied van biomedische beeldvorming. Door moleculaire en structurele patronen in ruimte en tijd in kaart te brengen, wil IMARK sneller nieuwe biomerkers identificeren en ontwikkelen. Daartoe hebben zich in het consortium een aantal onderzoeksgroepen verenigd met complementaire kennis en apparatuur die alle aspecten van op beeldvorming gebaseerd fundamenteel onderzoek, preklinische validering en klinische evaluatie bestrijken. IMARK beschikt over moderne infrastructuur voor elektronen- en lichtmicroscopie, massaspectrometrie beeldvorming, MRI, CT, PET en SPECT. Daarnaast ontwikkelen de IMARK-partners correlatieve beeldvormende methoden ter dataverrijking en werken ze aan op maat gemaakte beeldanalyse-protocollen/oplossingen waarmee krachtige, kwalitatieve uitlezingen verkregen worden. Dankzij deze unieke bundeling van technologie en expertise is IMARK de ideale, bevoorrechte partner voor samenwerking tussen de particuliere en publieke sector en beschikt het over een strategisch voordeel om zijn reeds substantiële IP-portfolio nog verder uit te breiden. De belangrijkste toepassingsgebieden van het consortium zijn neurowetenschappen en oncologie. Vermits de IMARK-partners samenwerken of geaffilieerd zijn met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en het Universitair Psychiatrisch Centrum Duffel, is er rechtstreeks toegang tot patiëntengegevens/-stalen en zijn er volop mogelijkheden voor translationeel onderzoek.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Grondige analyse van cellulaire heterogeniteit en maturiteit in humane iPSC-afgeleide hersenorganoïden en hartspiercellen. 01/01/2021 - 31/12/2024

Abstract

Pluripotente stamcel (PSC) technologie wint enorm aan belang als een techniek om ziekten te modelleren en precisietherapieën te ontwikkelen. Toch beïnvloeden de immaturiteit en heterogeniteit van PSC-afgeleide celpopulaties de reproduceerbaarheid van experimenten en verhinderen ze hun routinegebruik voor vergelijkende en diagnostische studies van pathologische condities. Na het vaststellen van deze beperkingen in hun eigen onderzoek met humane geïnduceerde (hi)PSC, hebben de laboratoria voor Experimentele Hematologie, Cardiogenetica en Celbiologie en Histologie hun krachten gebundeld om een methodologie op punt te stellen die toelaat om celcultuurmodellen afgeleid van hiPSC grondig te fenotyperen tijdens hun ontwikkeling. Meer specifiek stellen wij als consortium voor om de differentiatiecondities te optimaliseren en analysemethodes te verfijnen, teneinde mature en gestandaardiseerde 2D en 3D modellen van hartspiercellen en hersenorganoïden te bekomen. High-throughput multi-electrode array analyses en live cell imaging van calcium en voltage indicatoren zullen gebruikt worden voor longitudinale follow-up en validatie van de functionele activiteit van de gedifferentieerde celpopulaties. In parallel zal de cellulaire heterogeniteit in kaart gebracht worden met behulp van kwantitatieve immunofluorescentie technieken en tanscriptoomanalyses. Correlatie van deze functionele en moleculaire resultaten zal ons in staat stellen een biomerker panel te ontwikkelen om de maturiteit van hiPSC-afgeleide hartspiercelmodellen en hersenorganoïden te bepalen. Finaal zullen we gedurende dit project meer reproduceerbare hiPSC-gebaseerde modellen ontwikkelen, inclusief een methode om enkel deze met de beste functionele maturiteit te selecteren, een essentiële voorwaarde voor ons toekomstig stamcelonderzoek met als doel neuro-inflammatoire en cardiogenetische aandoeningen te bestuderen en behandelen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Multidimensionale analyse van het zenuwstelsel bij gezondheid en ziekte (µNeuro). 01/01/2020 - 31/12/2025

Abstract

Neuropathologie is een interdisciplinair onderzoeksveld waarbij beeldvorming en beeldgestuurde interventies onmisbaar geworden zijn. De snelle groei van diepgravende onderzoekstechnologieën en de verschillende schalen waarop deze werken, hebben echter geleid tot een knelpunt op het niveau van integratie, enerzijds van de verschillende beeld datasets onderling, en anderzijds van de multimodale beeldinformatie met omics-afgeleide en klinische gegevensbanken. Om te voldoen aan de groeiende nood voor holistische interpretatie van multischaal- (molecule, cel, organ(oid), organisme) en meerlagige (beeldvorming, omica, chemo-fysisch) informatie over de (dys)functie van het centraal en perifeer zenuwstelsel, stellen we μNEURO voor, een consortium dat bestaat uit 8 gevestigde teams met complementaire expertise in neurologie, biomedische en microscopische beeldvorming, elektrofysiologie, functionele genetica and geavanceerde data analyse. Het doel van μNEURO is om neuropathologisch onderzoek te stimuleren en nieuwe pathogene mechanismen te identificeren die betrokken zijn bij neuro-ontwikkelings- and -degeneratieve aandoeningen (bvb., Alzheimer's ziekte, epilepsie, Charcot-Marie-Tooth) en dit op een cel-tot-organisme brede schaal. Het verwerken van grote spatiotemporele beeld data en de cross-correlatie van multimodale beelden met gerichte verstoringen staat centraal. Bovendien zal de inclusie van (pre) klinische teams de vertaling naar een klinische setting versnellen en toelaten klinische gevallen te doorgronden met behulp van dier- en cellulaire modellen. Als kenniscentrum voor neuro-georiënteerde beeldomica bevordert μNEURO vooruitgang voor de universiteit en de gemeenschap, waaronder i) nieuwe inzichten in moleculaire pathways van aandoeningen van het zenuwstelsel; ii) nieuwe hulpmiddelen en modellen die uitgebreide experimenten en integrale analyse mogelijk maken; iii) verbeterde translationele pipeline voor ontwikkelen en validatie van nieuwe diagnostische biomarkers en therapeutische chemische samenstellingen; iv) verbeterde zichtbaarheid, samenwerking en internationaal gewicht en concurrentievoordeel voor grote multi-partner onderzoeksprojecten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Darm-orgaan assen in ziekte en gezondheid. 01/01/2020 - 31/12/2024

Abstract

Het doel van dit netwerk is om gezamenlijke interesse en complementaire expertise te exploiteren om meer inzicht te verwerven in de pathofysiologische mechanismen van aandoeningen waarvan we vermoeden dat ze een oorsprong vinden in het gastrointestinaal systeem. We zullen hierbij de belangrijkste domeinen onderzoeken die de barrière functie van de darm in verschillende darm-orgaan assen kunnen beheersen (incl. het mcirobioom, epitheliale inegriteit en het lmucosale immuunsysteem.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

INFERENCE. Schaalbaar screening platform dat het werkingsmechanisme van genverstoringen voorspelt op basis van geïntegreerde transcriptionele en celfenotypische metingen. 01/05/2023 - 30/04/2024

Abstract

De klassieke werkwijze voor de ontdekking van geneesmiddelen is gebaseerd op een selectie van moleculaire doelwitten en de validatie van verbindingen via enkelvoudige uitlezing van technologieën die grote celpopulaties uitmiddelen. Deze strategie gaat voorbij aan de grote variatie en informatie die aanwezig zijn in een biologisch staal, wat leidt tot selectie bias en verlies van veelbelovende leads. High-content microscopie biedt een groot potentieel voor verfijnde analyse van het werkingsmechanisme (mode-of-action, MoA) van farmaco-genomische verstoringen. Een bijzonder informatierijke uitlezing kan worden verkregen met Cell Painting (CP), een aanpak die in ons lab is geïmplementeerd en bestaat uit geautomatiseerde microscopie en morfologische analyse van cellen die gekleurd zijn met goedkope fluorescente kleurstoffen. De resulterende fenotypische beschrijvingen kunnen worden gebruikt om de MoA van behandelingen accuraat te voorspellen. Deze voorspellingen zijn echter beperkt tot bekende MoA in de dataset. Bovendien kunnen factoren, zoals experimentele ruis en intercellulaire heterogeniteit, relevante biologische eigenschappen vertroebelen. Vandaar dat wij een uitgebreidere MoA documentatie voor ogen hebben door een aanvullende informatielaag toe te voegen op basis van genexpressie analyse van dezelfde celcultuur. Daartoe zullen wij samenwerken met het OncoRNA lab van Prof. Mestdagh (Universiteit Gent), die een efficiënt platform heeft ontwikkeld voor parallelle shotgun transcriptomics met hoge genoomdekking. Samen willen we de combinatie van CP en transcriptomics inzetten voor systematische gen silencing screens op basis van CRISPRi-technologie. Als proof-of-concept zullen we een set genen met gekende MoA gericht neerreguleren in een panel van ziekte-relevante cellijnen. Door de associatie van specifieke genen met simultane veranderingen in celmorfologie en genexpressie, beogen wij een aanrijkingsanalyse op punt te stellen die onbevooroordeelde MoA voorspelling mogelijk maakt. We zullen deze technologie aanbieden als een service voor biotechnologische en farmaceutische bedrijven die hun preklinische R&D lijnen willen verbeteren. Tezelfdertijd, bouwen we een biologisch datakapitaal op, waarmee we op termijn de manier van moleculaire doelwitontdekking willen hertekenen en waarmee we ons zullen positioneren als een voortrekker van data-gedreven biotech op Europees niveau.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Organoid painting: een objectieve strategie om humane weefselanalogen op individueel celniveau te fentoyperen met behulp van deep learning-verbeterde beeldvorming en analyse. 01/01/2022 - 31/12/2023

Abstract

De ontdekking van nieuwe, therapeutisch waardevolle moleculen berust op het gebruik van celculturen, welke sterk vereenvoudigd zijn, en diermodellen die niet noodzakelijk overeenstemmen met de mens. Suboptimale modellen aan de preklinische kant, zullen onvermijdelijk leiden tot een groot verlies van kandidaatmoleculen in klinische studies. Dankzij de opkomst van humane geïnduceerde pluripotente stamceltechnologie, is het mogelijk geworden om organoïden te genereren die een meer getrouwe samenstelling en driedimensionele structuur hebben. Jammer genoeg bemoeilijkt de complexe, ondoorzichtig aard van deze weefselanalogen hun integratie in een routine screening omgeving. Wij willen een raamwerk ontwikkelen waarmee organoiden grondig kunnen worden gekarakteriseerd. Meer specifiek, bundelen wij onze expertise in microscopische beeldvorming en deep learning om zeer snelle, hoog-kwalitatieve beeldvorming en cellulaire fenotypering van organïden mogelijk te maken. Om de relevantie kracht bij te zetten, zullen we deze methode toepassen op twee industrieel-relevante voorbeeldapplicaties, met name om celstatus te onderscheiden in tumorsferoïden en om celtypes te identificeren in neuro-organoïden. Eens op punt, geloven wij dat dit raamwerk gretig zal worden aangewend door farmaceutische en klinische onderzoekslaboratoria die hun moleculaire bibliotheken op een relevanter model willen evalueren. Tevens zal het een rol kunnen spelen bij de kwaliteitsbeoordeling van weefselanalogen in de context van regeneratieve geneeskunde.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Synaptische dysfunctie door microglia die betrokken zijn bij Alzheimer's ziekte (SynDAM). 01/07/2020 - 31/01/2023

Abstract

Recente bevindingen wijzen in de richting van microglia, de macrofagen van het centrale zenuwstelsel, als mediatoren van synapsdegeneratie in AD. Met dit project willen wij de exacte contributie van microglia tot synaps (dys-)functie blootleggen door een in vitro chimeer organotypisch hersenschijf-model (OSC) op punt te stellen voor de functionele studie van iPSC-afgeleide humane microglia, en de bijdrage van verschillende microglia subpopulaties tot het synaptische snoeien in gezonde en AD-relevante condities te analyseren. Dit werk moet nieuwe inzichten opleveren omtrent de beschermende en/of schadelijke rol van bepaalde microglia types en zal daarom ook instrumenteel zijn voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën die het microglia ecosysteem in een positieve richting kunnen bijsturen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Interactief en intelligent cellomica platform. 01/05/2020 - 30/04/2024

Abstract

Cruciale inzichten in cel- en ontwikkelingsbiologie zijn te danken aan technologie om levende cellen te visualiseren. Uit de groeiende complexiteit van cellulaire modellen en de precisie waarmee ze genetisch gemanipuleerd kunnen worden, volgt de nood aan meer geavanceerde microscopie. Kort samengevat vraagt modern, overkoepelend celonderzoek (ofte cellomica) lichtefficiënte, intelligente en interactieve beeldvormingsmethoden. Om deze gedeelde nood in te vullen, heeft ons consortium een innovatief platform geïdentificeerd dat snelle, minimaal invasieve visualisatie mogelijk maakt van kleine tot middelgrote stalen (cellen tot organoïden) aan hoge resolutie, zodat processen in beeld gebracht kunnen worden die reiken van voltage fluctuaties tot opeenvolgende celdelingen. Om enkel de relevante biologie te visualiseren – en daardoor ook een hogere doorvoer te verzekeren – is het systeem uitgerust met online beeldherkenning. En, om gerichte verstoringen mogelijk te maken, zoals lokale beschadiging of optogenetische activatie, kunnen kleine regio's selectief in het beeldveld belicht worden. Dankzij een dergelijke controle wordt het mogelijk om (sub-)cellulaire processen met ongekend detail te bestuderen. Het platform zal aangewend worden in verscheidene speerpuntonderzoeksvelden, waaronder neurowetenschappen, cardiovasculair onderzoek en infectieziekten, waardoor het een onmisbare aanwinst betekent voor de aanvragers, de microscopie kernfaciliteit en de Universiteit van Antwerpen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Microgliale heterogeniteit en dynamiek bij geïnduceerde tau pathologie 01/01/2020 - 31/12/2022

Abstract

Het doel van dit project is om de reactie van microglia op tau pathologie te karakteriseren en de invloed die zij hebben op de ziekteontwikkeling beter te begrijpen. Om dit op een systematische en objectieve manier te doen, zullen wij een longitudinaal experiment uitvoeren waarbij we het transcriptoom analyseren van individuele microgliale cellen uit specifieke breinregio's van een tauopathie muismodel. Dit werk kan zo nieuwe moleculaire doelwitten blootleggen die kunnen gebruikt worden voor therapeutische interventies in neurodegeneratieve aandoeningen zoals Alzheimer's ziekt.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Grenscontrole: Opheldering van nucleaire envelope ruptuur- en herstelmechanismen. 01/10/2019 - 30/09/2021

Abstract

De nucleaire lamina reguleert nucleaire structuur en functie. Defecten in haar belangrijkste componenten, de A-type lamines, liggen aan de basis van een ziektespectrum, overkoepelend geduid als laminopathieën. Wij hebben ontdekt dat cellen van laminopathie patiënten herhaaldelijk tijdelijke breuken vertonen in de kernenveloppe, wat leidt tot een ongewenste uitwisseling van proteïnen tussen het cytoplasma en de kern. Dit fenomeen draagt significant bij tot ziekteontwikkeling van laminopathieën en zou ook een belangrijke rol kunnen spelen in veroudering en kanker. De onderliggende mechanismen zijn echter nog niet goed gekend. Gesterkt door preliminaire resultaten, zijn wij ervan overtuigd dat verschillende factoren ruptuurincidentie en herstelkinetiek beïnvloeden. Gelet op de medische relevantie, willen wij deze drijvende krachten op systematische wijze identificeren. Via een gecombineerde strategie van moleculaire profilering en deep coverage microscopy willen wij de reactiepaden die nucleaire compartimentalisatie beheersen in kaart te brengen. Dit moet bijdragen tot een beter begrip van de snel expanderende groep laminopathieën en moet er mede toe leiden nieuwe therapeutische invalshoeken te creëren voor een nog groter spectrum aan lamine-gerelateerde aandoeningen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Het ontrafelen van de cellulaire respons tegen fotoporatie. 01/01/2019 - 31/12/2022

Abstract

Een veel voorkomende nood in fundamenteel onderzoek en cel-gebaseerde klinische applicaties is het binnenbrengen van cel-vreemde stoffen en partikels. Omdat cellen goed zijn afgeschermd van de buitenwereld door een plasmamembraan is er gesofisticeerde technologie nodig om deze barrière te doorkruisen zonder daarbij blijvende schade toe te brengen. Fotoporatie is een opkomende techniek die dit exact mogelijk maakt. Ze berust op laser belichting van plasmonische nanopartikels die bij cellen worden gevoegd. Door absorptie van de laser energie permeabiliseren de nanopartikels tijdelijk de plasmamembraan via lokale verhitting- of schokeffecten, wat influx van exogene moleculen mogelijk maakt. Het is reeds aangetoond dat de techniek geen acute toxiciteit veroorzaakt, maar het is nog niet geweten of en hoe ze celfysiologie op korte en lange termijn wijzigt. Net deze kennis is essentieel om er een veilige implementatie van te verzorgen voor verschillende toepassingen. Daarom zullen we met dit project de cellulaire respons op fotoporatie in kaart brengen. We zullen de directe gevolgen zoals plasmamembraanherstel en de inductie van cellulaire stress pathways analyseren alsook de meer persistente invloed op genexpressie en genoomintegriteit. De fundamentele inzichten die we uit deze studie zullen bekomen, zullen een solide basis geven om van fotoporatie een betrouwbare standaard transfectietechniek te maken. Tevens zal het de aanzet geven om strategieën te bedenken die de neveneffecten van fotoporatie reduceren of net exploïteren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Flanders BioImaging : naar een geïntegreerd translationeel en multimodaal beeldvormingsplatform van molecule tot mens. 01/01/2019 - 31/12/2022

Abstract

Flanders BioImaging (FBI) is een interuniversitair consortium gericht op biomedische beeldvorming en geavanceerde lichtmicroscopie, dat zich inzet voor een integratie, optimalisatie en coördinatie van het gebruik van beeldvormingsinfrastructuur in Vlaanderen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Verkenning van de gevolgen van nucleaire enveloppe stress in kankercellen. 01/01/2019 - 31/12/2021

Abstract

Een gewijzigde kernvorm is een definiërende eigenschap van kankercellen, maar het verband met ziekte ontwikkeling is onduidelijk. Recente observaties suggereren dat nucleaire dysmorfie samenhangt met een verhoogd risico om breuken in de kernmembraan op te lopen. Deze zogenaamde kernrupturen verstoren tijdelijk de kerncompartimentalisatie, maar veroorzaken tevens DNA schade. Bijgevolg kan deze vorm van nucleaire enveloppe (NE) stress bijdragen aan genoominstabiliteit waardoor het een belangrijke opkomende eigenschap van kanker zou kunnen vertegenwoordigen. Om een beter inzicht te verwerven in de bijdrage van NE stress tot het carcinogeen process, zal een systematisch onderzoek naar de korte- en lange-termijnsgevolgen worden gevoerd. Meer bepaald, zullen de wijzigingen op het transcriptoom en genoom worden geanalyseerd na een gerichte inductie van NE stress. Op deze manier wordt een overkoepelend beeld verworven van de impact van NE stress op cellulaire homeostase. Bovendien kan dit werk ook bijdragen aan de identificatie van nieuwe synthetisch letale doelwitten die zouden kunnen benut worden in klinische applicaties.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Nucleaks. Identificatie van regulatoren van nucleaire envelope integriteit. 01/10/2018 - 30/09/2022

Abstract

De nucleaire lamina reguleert nucleaire structuur en functie. Defecten in haar belangrijkste componenten, de A-type lamines, liggen aan de basis van een ziektespectrum, overkoepelend geduid als laminopathieën. Cellen van laminopathiepatiënten vertonen herhaaldelijk tijdelijke breuken in de kernenveloppe, wat leidt tot een ongecoördineerde uitwisseling van proteïnen tussen het cytoplasma en de kern. Dit fenomeen draagt significant bij tot de ziekteontwikkeling van laminopathieën en zou ook een belangrijke rol kunnen spelen in veroudering en kanker. De onderliggende mechanismen zijn echter nog niet goed gekend. Gesterkt door preliminaire resultaten, zijn wij ervan overtuigd dat verschillende factoren ruptuurincidentie en herstelkinetiek beïnvloeden. Daarom willen wij deze drijvende krachten op systematische wijze identificeren. Hiertoe, zullen wij een gen-silencing screen uitvoeren die gebaseerd is op de visualisatie van levende cellen, en waarbij het tijdelijk verlies van nucleaire compartimentalisatie zal dienen als primaire uitlezing. Om het stochastische karakter van spontane rupturen te omzeilen, zullen we tevens methoden optimaliseren om rupturen mechanisch uit te lokken. Mogelijke regulatoren die worden opgepikt uit de primaire (spontane rupturen) en secundaire (uitgelokte rupturen) screen, zullen worden gevalideerd met behulp van lokalisatiestudies en farmacologische modulatie. Kortom, willen we met deze functionele genomics aanpak de reactiepaden die nucleaire compartimentalisatie beheersen in kaart brengen. Dit moet bijdragen tot een beter begrip van de snel expanderende groep laminopathieën en moet er mede toe leiden nieuwe therapeutische invalshoeken te creëren voor een nog groter spectrum aan lamine-gerelateerde aandoeningen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

BRAINDRAIN - Onderzoek van de rol van aquaporine 4 in de afvoer van toxische proteïne aggregaten in het brein. 01/10/2018 - 30/09/2022

Abstract

Het doel van dit project is de contributie van AQP4-gemedieerde glymfatische functie in ADontwikkeling te trachten achterhalen en om farmaca te identificeren die AQP4-gedreven pathways kunnen moduleren. Om dit te doen, zullen we een nieuw gehumaniseerd muismodel creëren en hiervoor innovatieve 3D cel- en weefsel-beeldvormingstechnieken ontwikkelen, gebruiken en verfijnen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling van een nieuwe generatie 3D hersenorganoïden afgeleid van humane pluripotente stamcellen voor de studie en modulatie van immuun-gemedieerde neurodegeneratie bij cerebrovasculaire aandoeningen. 01/01/2018 - 31/12/2022

Abstract

Ontwikkeling van nieuwe neuro-protectieve en/of immuun-modulerende therapeutische strategieën voor de meeste neurologische ziekten of traumata vereist, zowel voor academische onderzoekslaboratoria als voor farmaceutische industrie, het bestaan van betrouwbare in vitro celcultuurmodellen die ziekte-geassocieerde processen kunnen nabootsen. Helaas kan de complexe interactie tussen meerdere celtypes uit het centraal zenuwstelsel en meerdere celtypes afkomstig van het perifere immuunsysteem niet eenvoudig gesimuleerd worden gebruikmakende van twee-dimensionele (2D) celcultuurmodellen. Het is net hierdoor dat succesvolle preklinische therapieën zich heel moeilijk laten vertalen in een klinisch succes bij patiënten, met als extra gevolg dat de kloof tussen succesvolle labotherapieën en effectieve klinische vooruitgang steeds groter wordt. Een interessante nieuwe benadering ter verbetering van het predicatieve karakter van humaan in vitro neuro-immunologisch onderzoek bestaat uit de ontwikkeling van modulaire 3D hersenorganoïden die structureel, cellulair en functioneel overeenkomen met hersenweefsel. In het kader van dit project willen we een nieuwe methode ontwikkelen en valideren voor de generatie van isogene 3D hersenorganoïden, bestaande uit neuronen, astrocyten en microglia afgeleid van humane pluripotente stamcellen (hPSC). Bijkomend zullen hPSC-afgeleide astrocyten en endotheelcellen aangewend worden om een bloed-hersenbarrière model te genereren als fysische afscheiding tussen hPSC-afgeleide macrofagen en 3D hersenorganoïden. Dit geïntegreerde humaan 3D celcultuurmodel zal zo een innovatief en krachtig onderzoeksinstrument worden voor neuro-immunologisch onderzoek. In dit multidisciplinaire IOF-SBO project is de gebruikte methodologie voor de generatie van 3D hersenorganoïden, gecombineerd met klinische ervaring en de beschikbaarheid van patiëntenstalen, zeer uniek en zal – in eerste instantie – sterk bijdragen tot het domein van in vitro modellering van cerebrovasculaire aandoeningen en de validatie van mogelijke therapieën hiervoor. Bovendien zal, gegeven de huidige wetenschappelijke en economische relevantie, ons doel om aan de Universiteit Antwerpen een geïntegreerd platform voor 3D hersenorganoïden technologie te installeren leiden tot zowel intellectuele (doctoraten, A1 publicaties) als financiële (contractonderzoek) opbrengsten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De perifere component van neurodegeneratie: respons op en transmissie van gastheer-gerelateerde en microbiële amyloid eiwitten in het enterisch zenuwstelsel. 01/01/2018 - 31/12/2021

Abstract

Naar schatting wordt 1 op de 9 mensen ouder dan 65 getroffen door de ziekte van Alzheimer (AD) en gezien de gestaag toenemende vergrijzing van de bevolking zal de prevalentie van AD alleen maar stijgen in de toekomst. Aangezien er nog steeds geen behandeling beschikbaar is die AD kan genezen en aangezien de diagnose van AD stoelt op de vaststelling van cognitieve achteruitgang in een laat stadium van de ziekte, is het uiterst belangrijk dat nieuwe medische toegangsroutes in een vroeg stadium worden onderzocht via origineel fundamenteel onderzoek. Recent verworven inzichten geven aan dat het maagdarmstelsel een kwetsbaar knooppunt vormt voor amyloïd-gedreven neurodegeneratie. Derhalve willen we de oorsprong, het verspreidingsgedrag en de routes waarlangs amyloïd-eiwitten ingang vinden in het enterisch zenuwstelsel definiëren. Via innovatieve beeldvormingstechnieken en doelgerichte moleculaire analyses willen we een nieuw licht werpen op de microbioom-darm-brein as die relevant is voor toekomstig (pre)klinisch onderzoek. Doordat de darmen een uniek, minimaal invasief venster vormen voor de diagnose van neuropathologische aandoeningen, kan ons werk de aanzet vormen tot de ontwikkeling van vroege biomerkers die rechtstreeks informatie leveren over de ziekteprogressie bij Alzheimer-patiënten. Bovendien kan een bevestiging van de these, dat microbiële amyloïden mogelijke triggers kunnen zijn voor tal van pathologieën, een paradigmaverschuiving teweegbrengen in de therapie voor AD.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De perifere component van neurodegeneratie: opname en transmissie van amyloid eiwitten in het enterisch zenuwstelsel. 01/01/2018 - 31/12/2021

Abstract

Sinds enkele jaren groeit het inzicht dat een ziekteproces dat het centrale zenuwstelsel (CNS) treft, ook zijn enterische tegenhanger (ENS) kan aantasten en vice-versa. Verschillende neurodegeneratieve aandoeningen gaan dan ook gepaard of worden zelfs voorafgegaan door gastro-intestinale dysfunctie. Dit verband werd al duidelijk aangetoond voor prionziekten en de ziekte van Parkinson, maar is nog niet doorgrond voor de ziekte van Alzheimer, een verwoestende neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door een progressieve cognitieve achteruitgang. Eén van de definiërende eigenschappen van AD is de opstapeling van verkeerd opgevouwen amyloïde-beta peptiden. Vermits het CNS en ENS sterk verbonden zijn, het darmmicrobioom amyloïden produceert die de polymerisatie van andere amyloïden kan enten, en inflammatie amyloïde-opstapeling kan bevorderen, is het aannemelijk dat de het gastro-intestinaal systeem een kwetsbaar knooppunt kan zijn voor amyloïde-gedreven degeneratie. De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de cellulaire verwerking van amyloïden in het ENS zijn echter ongekend. Daarom willen wij met dit onderzoeksproject de toegangsroutes, het spreidingsgedrag en de cellulaire effecten van bacteriële en gastheer-afgeleide amyloïden in het ENS karakteriseren. Door gebruik te maken van innovatieve microscopische technieken en goed gedefinieerde, moleculaire analysemethoden, zal dit werk bijdragen aan een verfijning van de 'gut-brain axis' theorie in de context van AD, en zal het ook nieuwe invalshoeken blootleggen voor fundamenteel en klinisch onderzoek, met relevantie voor een brede waaier aan proteopathische aandoeningen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Multimodale visualisatie van Tau pathologie ontwikkeling in muismodellen 01/01/2018 - 31/12/2019

Abstract

Ondanks het feit dat Alzheimer's ziekte (AD) de meest voorkomende vorm van dementie in de wereld is, bestaat er nog steeds geen behandeling. Een doorbraak in de ontwikkeling van therapieën kan enkel ontstaan door een beter inzicht in de mechanismen die aan de basis liggen van de ziekteontwikkeling. AD gaat gepaard met de progressieve ophoping van afwijkende proteïnen, maar het is niet duidelijk in welke mate hun verspreiding samenhangt met cellulaire defecten zoals het verlies van neuronale connecties. Dit vraagt een holistische benadering die zowel de functionele als structurele tijdsgebonden veranderingen met hoge resolutie in het intacte brein in kaart brengt. Daarom zullen wij twee gesofisticeerde in toto beeldvormende technieken combineren om een goed-gekarakteriseerd muismodel voor AD op te volgen gedurende de verschillende stadia van de ziekte. Breinfunctie - in de vorm van regionale connectiviteit - zal worden bemonsterd in levende dieren met behulp van een MRI gebaseerde techniek. Vervolgens zal de cellulaire opbouw van dezelfde breinen gevisualiseerd worden met een nieuwe microscopische techniek die gebaseerd is op optische klaring van het weefsel. De combinatie van beide beeldensets in zogenaamde multimodale AD brein maps (kortweg MADMAPS) zal het neurodegeneratief proces met ongeëvenaard detail in kaart brengen en functionele aan anatomische defecten koppelen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Exploratie van het potentieel van circulair RNA als nieuwe biomerker voor stralingsblootstelling en -sensitiviteit. 15/10/2017 - 14/10/2021

Abstract

Met een groeiende nucleaire dreiging, is het van bijzonder belang om efficiënte biomerkers te vinden die snelle triage toelaten van blootgestelde individuen. Evenzeer is het belangrijk om biomerkers voor stralingssensitiveit te vinden om zo therapeutische behandelingen van tumoren te kunnen personaliseren. De huidige gouden standaard voor biodosimetrie, een cytogenetische test, voldoet niet aan de voorwaarden voor snelle diagnostiek en is duur waardoor ze niet geschikt is om grote populaties te screenen. Genexpressie (mRNA) analyses komen snel op als waardige alternatieven voor dit doeleinde. Onze groep heeft het potentieel hiervan recent aangetoond door de identificatie van sensitieve exon signaturen als robuste stralingsbiomerkers. Een van de grootste beperkingen van mRNA is echter de inherente instabiliteit. Circulair RNA (circRNA) is een recent ontdekte klasse van niet-coderende RNA moleculen die gereguleerd tot expressie komen. Door hun covalente, gesloten structuur, zijn deze RNA moleculen veel stabieler en resistenter. Vermits circRNA bovendien ook abundant voorkomt in bloedcellen en exosomen van serum, hebben ze mogelijk een sterk potentieel als stralingsbiomerker. Deze hypothese vormt de basis van dit doctoraatsonderzoek.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Kortsluitingen in het neuronale netwerk. Een rol voor B-type lamines? 01/10/2017 - 30/09/2019

Abstract

Lange-termijn aanpassingen van het brein zoals het geheugen, berusten op een delicate dialoog tussen neuronen, die wordt gekenmerkt door een intensief kneden van zowel cellulaire als nucleaire morfologie. Recente observaties suggereren dat er een belangrijke rol is weggelegd voor B-type lamines in neurale ontwikkeling. Wij vermoeden dat lamines interfereren met neuronale plasticiteit door hun architecturale functies in de celkern. De exacte werkingsmechanismen zijn echter nog niet gekend. Via een gecombineerde strategie van moleculaire profilering en deep imaging trachten wij een nieuwe connectie tussen lamines en neuronale functie vast te stellen. Dit moet bijdragen tot een beter begrip van de snel expanderende groep van laminopathieën en moet er mede toe leiden nieuwe biomerkers en/of medicijn doelwitten te ontdekken, die ook relevant kunnen zijn voor een groter spectrum aan neuronale ontwikkelingsstoornissen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Grenscontrole: Opheldering van nucleaire envelope ruptuur- en herstelmechanismen 01/10/2017 - 30/09/2019

Abstract

De nucleaire lamina reguleert nucleaire structuur en functie. Defecten in haar belangrijkste componenten, de A-type lamines, liggen aan de basis van een ziektespectrum, overkoepelend geduid als laminopathieën. Wij hebben ontdekt dat cellen van laminopathie patiënten herhaaldelijk tijdelijke breuken vertonen in de kernenveloppe, wat leidt tot een ongewenste uitwisseling van proteïnen tussen het cytoplasma en de kern. Dit fenomeen draagt significant bij tot ziekteontwikkeling van laminopathieën en zou ook een belangrijke rol kunnen spelen in veroudering en kanker. De onderliggende mechanismen zijn echter nog niet goed gekend. Gesterkt door preliminaire resultaten, zijn wij ervan overtuigd dat verschillende factoren ruptuurincidentie en herstelkinetiek beïnvloeden. Gelet op de medische relevantie, willen wij deze drijvende krachten op systematische wijze identificeren. Via een gecombineerde strategie van moleculaire profilering en deep coverage microscopy willen wij de reactiepaden die nucleaire compartimentalisatie beheersen in kaart te brengen. Dit moet bijdragen tot een beter begrip van de snel expanderende groep laminopathieën en moet er mede toe leiden nieuwe therapeutische invalshoeken te creëren voor een nog groter spectrum aan lamine-gerelateerde aandoeningen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

High-throughput microscopie van synaptische functie voor medicijnontwikkeling 01/07/2017 - 31/03/2020

Abstract

Dit project heeft als doel om nieuwe optogenetische instrumenten en genetisch-gecodeerde reporters van synaptische activiteit te ontwikkelen samen met computationele methoden om synaptische functie te kwantificeren. Dit moet toelaten een nieuwe generatie van high-throughput microscopie-gebaseerde testen tot stand te brengen om de effecten van neuropathologie op synaptische functie te bestuderen en om te screenen naar nieuwe ziekte-modificerende moleculen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

In toto microscopische beeldvorming van het neurodegeneratieve brein 01/01/2017 - 31/12/2017

Abstract

Verscheidene neurodegeneratieve aandoeningen worden gekarakteriseerd door moleculaire infectie, waarbij pathologische aggregaten zich via verbonden neuronale netwerken verspreiden. Het is nog niet duidelijk hoe dergelijke spreiding zich voltrekt, noch hoe dit correleert met lokale neurodegeneratieve kenmerken zoals neuroinflammatie en verlies van synaptische contacten. Een beter inzicht kan enkel verworven worden met een technologie die de spreiding doorheen het brein met cellulair detail kan vastleggen. Daarom willen wij een niet-destructieve, hoge-resolutie microscopische beeldvormingsmethode ontwikkelen die gebaseerd is op chemische klaring en light-sheet microscopie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Grenscontrole: opheldering van nucleaire envelope ruptuur- en herstelmechanismen. 01/10/2016 - 30/09/2017

Abstract

De nucleaire lamina reguleert nucleaire structuur en functie. Defecten in haar belangrijkste componenten, de A-type lamines, liggen aan de basis van een ziektespectrum, overkoepelend geduid als laminopathieën. Wij hebben ontdekt dat cellen van laminopathie patiënten herhaaldelijk tijdelijke breuken vertonen in de kernenveloppe, wat leidt tot een ongewenste uitwisseling van proteïnen tussen het cytoplasma en de kern. Dit fenomeen draagt significant bij tot ziekteontwikkeling van laminopathieën en zou ook een belangrijke rol kunnen spelen in veroudering en kanker. De onderliggende mechanismen zijn echter nog niet goed gekend. Via een gecombineerde strategie van moleculaire profilering en deep imaging, willen wij de reactiepaden, die nucleaire compartimentalisatie beheersen, in kaart brengen. Dit moet bijdragen tot een beter begrip van de snel expanderende groep laminopathieën en moet er mede toe leiden nieuwe therapeutische invalshoeken te creëren voor een nog groter spectrum aan lamine-gerelateerde aandoeningen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Modulair confocaal microscopie platform met light sheet belichting 01/05/2016 - 30/04/2020

Abstract

Deze applicatie beoogt de aanschaf van een innovatief microscopisch platform om levende cellen, weefselstalen en levende, kleinere modelorganismen in drie dimensies aan hoge snelheid en met uitstekende resolutie en contrast te visualiseren. Wat het systeem uniek maakt, is de light-sheet module. Deze is gebaseerd op een loodrechte opstelling van laser-gegenereerde, micrometer-fijne vlakbelichting en gevoelige one-shot opnames. Een naadloze integratie met de confocale microscoop maakt het mogelijk om eenzelfde staal in beeld te brengen van micro- tot mesoschaal. Het toestel heeft een brede applicatieradius in de neurowetenschappen, onder meer om neurodegeneratie en –regeneratie te bestuderen (bv. whole brain imaging, optogenetica), maar zal ook meteen van nut zijn in zeer uiteenlopende onderzoeksvelden zoals het cardiovasculair onderzoek (bv. plaquevorming en stabiliteit), plantbiologie (bv. proteïne lokalisatie tijdens plantgroei) en ecotoxicologie (bv. teratogeniciteit en ontwikkelingsdefecten in zebravis). Het modulaire karakter van het systeem, laat bovendien toe om snel in te spelen op wijzigende onderzoeksvragen door gerichte uitbreidingen mogelijk te maken.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Medicijnresistentie in MYC/MYCN gedreven tumor entiteiten ten gevolge van replicatieve stress-geïnduceerde DNA damage respons: een nieuwe invalshoek voor synthetische letale medicijnen. 01/01/2016 - 31/12/2019

Abstract

Voor de meeste kankerentiteiten is chemotherapie nog steeds de meest efficiënte behandelingswijze. In veel gevallen ontstaat er echter resistentie in de kankercellen tegen de gebruikte medicijnen. Hierdoor wordt de kanker onbehandelbaar en leidt oncontroleerbare groei tot het overlijden van de patiënt. Onze onderzoeksgroep vond recent evidentie dat genen betrokken in het herstel van DNA schade sterk actief zijn in tumoren die gedreven worden door de oncogenen MYC of MYCN. Meer specifiek hebben we aanwijzingen dat tumorcellen van de kinderkanker neuroblastoom deze genen activeren om de voetangels van extreme DNA vermenigvuldiging te ontmijnen. In het kader van dit project, willen we de rol van deze pathway bevestigen en verder karakteriseren door gebruik te maken van moleculaire data van patiënten, primaire celculturen en zebravis-modellen. Uit deze studie verwachten we interessante nieuwe doelwitten te identificeren voor therapie van agressieve of chemoresistente tumoren. Gerichte testen van nieuwe drugcombinaties in modelorganismen kunnen, indien succesvol, opgenomen worden in vroege klinische studies bij patiënten met resistentie tumoren. Het doel van dit project is om nieuwe en minder toxische medicijnen te identificeren die enerzijds tumoren bij diagnose efficiënter kunnen doden en anderzijds ook ingezet kunnen worden voor patiënten waarvoor klassieke therapie geen soelaas meer brengt. We mikken hierbij op een aantal verschillende MYC(N) gedreven tumortypes zoals neuroblastoom, medulloblastoom (hersenkanker), T-cel acute lymfoblastische leukemie en Burkitt lymfoom.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Kortsluitingen in het neuronale netwerk. Een rol voor btype lamines? 01/10/2015 - 30/09/2017

Abstract

Lange-termijn aanpassingen van het brein zoals het geheugen, berusten op een delicate dialoog tussen neuronen, die wordt gekenmerkt door een intensief kneden van zowel cellulaire als nucleaire morfologie. Recente observaties suggereren dat er een belangrijke rol is weggelegd voor B-type lamines in neurale ontwikkeling. Wij vermoeden dat lamines interfereren met neuronale plasticiteit door hun architecturale functies in de celkern. De exacte werkingsmechanismen zijn echter nog niet gekend. Via een gecombineerde strategie van moleculaire profilering en deep imaging trachten wij een nieuwe connectie tussen lamines en neuronale functie vast te stellen. Dit moet bijdragen tot een beter begrip van de snel expanderende groep van laminopathieën en moet er mede toe leiden nieuwe biomerkers en/of medicijn doelwitten te ontdekken, die ook relevant kunnen zijn voor een groter spectrum aan neuronale ontwikkelingsstoornissen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

High-throughput microscopie. 01/06/2015 - 31/12/2016

Abstract

In het kader van dit project wordt een methode tot stand gebracht om de microscopische opnames van grotere aantallen biologische stalen te automatiseren en te standaardiseren. Dit, zowel voor histologische coupes als voor celculturen. Hiervoor wordt een beroep gedaan op een combinatie van optica, robotica en biologische beeldinformatica.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Van beelden tot getallen: toevoegen van throughput en readout aan beeldvorming in de diagnostiek van de ziekte van Alzheimer (TRIAD). 01/05/2015 - 31/10/2017

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Nucleaire compartimentalisatie in laminopathieën: celbiologische analyse met behulp van intelligente, hoog-informatieve microscopische beeldvorming en gelokaliseerde proteoomanalyses. 01/10/2014 - 30/09/2018

Abstract

Laminopathieën zijn zeldzame genetische aandoeningen die veroorzaakt worden door mutaties in het LMNA gen, dat codeert voor A-type lamines. Recent onderzoek toont aan dat dysfunctionele lamines interfereren met cellulaire compartimentalisatie. Dit wordt verondersteld bij te dragen tot de ziekte ontwikkeling en het speelt vermoedelijk ook een belangrijke rol bij veroudering en bepaalde kankers. Met een oog op medisch waardevolle biomerkers, willen wij de exacte mechanismen van defecte compartimentalisatie blootleggen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Klaarheid in het benevelde brein. Spatiotemporele vingerafdrukken van neurodegeneratie door middel van whole-brain microscopische beeldvorming. 30/09/2014 - 31/12/2019

Abstract

Dit project heeft als doel een methode op punt te stellen om neurodegeneratieve processen in muismodellen in kaart te brengen met behulp van een combinatie van weefselklaring, geavanceerde fluorescentiemicroscopie en beeldanalyse. Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Lichtbladmicroscopie. 01/09/2014 - 31/08/2017

Abstract

In het kader van dit project wordt een whole-brain imaging methode tot stand gebracht om de verspreiding van neurodegeneratieve proteïne aggregaten op te volgen. Hiervoor zullen we gebruik maken van moderne klaringstechnieken, geavanceerde lichtmicroscopie en bio-image informatics.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Kortsluitingen in het neuronale netwerk, een nieuwe functie voor lamines? 01/02/2014 - 31/12/2014

Abstract

Communicatie tussen neuronen wordt bepaald door herschikkingen van cellulaire en nucleaire morfologie. Lamines, architecturale proteïnen van de celkern, zijn betrokken bij neurologische aandoeningen. Om inzicht te verwerven in hun bijdrage aan neuronale (dys-)functie, worden in vitro neuronale netwerken bestudeerd, na chemische of genetische perturbatie van de lamines, met behulp van high-content morfologie analyses en live cell calcium imaging.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Rood vlees en darmkanker. 01/01/2014 - 31/01/2017

Abstract

Consumptie van rood en verwerkt vlees wordt gelinkt aan verhoogde incidentie van colorectale kanker. Om een beter inzicht te verwerven in deze correlatie, zullen wij een cytometrische strategie volgen, gebaseerd op een multiparametrische analyse van cyto- en genotoxiciteit in colon celculturen die behandeld zijn met in vitro verteerde vleesdigestaten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoek in het domein van de geavanceerde biomedische microscopische beeldvorming: "Towards medical cytomics. Paving the way with nextgeneration microscopy" 01/10/2013 - 30/09/2018

Abstract

Het doel van dit project is om een beter begrip te verwerven in de cellulaire basis van laminopathieën met behulp van genome editing, geavanceerde lichtmicroscopie en beeldanalyse. De technieken die ontwikkeld zullen worden binnen dit project zullen ook een generieke relevantie hebben voor verschillende onderzoekslijnen binnen de onderzoeksgroep.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject