Onderzoeksgroep
Expertise
Mijn onderzoek richt zich op het vinden van geneesmiddelen voor zeldzame aortapathologieën zoals Marfan syndroom, Loeys-Dietz syndroom en niet-syndromale thoracale aorta aneurysma's. Hierbij worden transcriptomics data van muismodellen gecombineerd met grootschalige humane genetica om potentiële therapeutische aangrijpingspunten te identificeren. Via analyse van genexpressie in verschillende genetische muismodellen worden gemeenschappelijke ziekte-mechanismen geïdentificeerd die aanwezig zijn over het hele spectrum van aortapathologie, van syndromale tot niet-syndromale vormen. Deze computationeel geïdentificeerde aangrijpingspunten worden vervolgens genetisch gevalideerd in humane populaties om hun causale rol te bevestigen. Tot slot worden bestaande geneesmiddelen experimenteel getest in iPSC-afgeleide vasculaire gladde spiercellen van patiënten met verschillende genetische achtergronden. Deze geïntegreerde aanpak moet leiden tot herbestemde behandelingen die breed inzetbaar zijn voor patiënten met aortapathologie.
Validatie van Therapeutische Targets voor Thoracaal Aorta Aneurysma: High-Throughput Drug Screening in Patiënt-afgeleide Cellen.
Abstract
Achtergrond: Een aneurysma van de thoracale aorta (TAA) is een levensbedreigende, vaak asymptomatische verwijding. Bij dissectie of ruptuur overlijdt tot 50% van de patiënten vóór ziekenhuisopname. Bètablokkers en angiotensine-II-receptorblokkers vertragen de groei slechts beperkt; ziektemodificerende therapieën ontbreken. Rationale: Eerdere studies valideerden slechts individuele verbindingen in enkelvoudige genetische modellen. Via bulk-RNA-seq-analyse van vier genetisch diverse TAA-muismodellen (onder anderen Marfan- en Loeys-Dietz-syndroom) identificeerden we convergente activatie van een beperkt aantal kinasen die ontstekings- en stressgeactiveerde signaalroutes aansturen. Op basis hiervan selecteerden we vijf klinisch geteste, orale kinaseremmers die snelle translationele validatie mogelijk maken. Aanpak: Drug-seq-transcriptomics wordt ingezet om deze vijf kinaseremmers plus losartan (standaard ARB-therapie) simultaan te testen in iPSC-afgeleide vasculaire gladde-spiercellen van drie genetisch verschillende TAA-patiënten en hun isogene, CRISPR-gecorrigeerde controles. Het experimentele design omvat 6 middelen × 3 doses + vehicle-controles over 6 cellijnen × 3 replicaten (342 condities totaal). Omkering van ziektespecifieke expressiesignaturen en modulatie van relevante signaaltransductieroutes worden gekwantificeerd, inclusief dosis-respons en genotype-specificiteit. Western blot-validatie bevestigt kinaseremming op eiwitniveau. Verwachte opbrengst: Dit project identificeert welke kinaseremmers effectief TAA-signaturen omkeren in menselijke cellen en levert in patiëntcellen gevalideerde medicijnen met optimale doseringen voor directe in-vivo-validatie. Deze systematische multi-verbinding, multi-genotype benadering (de eerste in TAA-onderzoek) creëert bovendien een generaliseerbaar raamwerk voor transcriptomics-geleide medicijnontwikkeling bij genetische aandoeningen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Steyaert Wouter
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject