Onderzoeksgroep
Expertise
Mijn onderzoek richt zich op het vinden van geneesmiddelen voor zeldzame aortapathologieën zoals Marfan syndroom, Loeys-Dietz syndroom en niet-syndromale thoracale aorta aneurysma's. Hierbij worden transcriptomics data van muismodellen gecombineerd met grootschalige humane genetica om potentiële therapeutische aangrijpingspunten te identificeren. Via analyse van genexpressie in verschillende genetische muismodellen worden gemeenschappelijke ziekte-mechanismen geïdentificeerd die aanwezig zijn over het hele spectrum van aortapathologie, van syndromale tot niet-syndromale vormen. Deze computationeel geïdentificeerde aangrijpingspunten worden vervolgens genetisch gevalideerd in humane populaties om hun causale rol te bevestigen. Tot slot worden bestaande geneesmiddelen experimenteel getest in iPSC-afgeleide vasculaire gladde spiercellen van patiënten met verschillende genetische achtergronden. Deze geïntegreerde aanpak moet leiden tot herbestemde behandelingen die breed inzetbaar zijn voor patiënten met aortapathologie.
Herbestemming van kinaseremmers voor TAA: van patiënt-afgeleide VSMC's tot Marfan-muizen
Abstract
Erfelijke aortopathieën, waaronder het syndroom van Marfan en het Loeys-Dietz-syndroom, geven een verhoogd risico op een thoracaal aorta-aneurysma (TAA), dat kan uitmonden in aortadissectie en -ruptuur: complicaties die gepaard gaan met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Hoewel inmiddels meer dan 30 genen zijn geïdentificeerd die TAA veroorzaken, beperkt de huidige medicamenteuze behandeling zich tot bètablokkers en angiotensinereceptorblokkers, die de groei van het aneurysma slechts in beperkte mate afremmen. Om gedeelde therapeutische aangrijpingspunten te vinden, heb ik transcriptoomdata van vier genetisch verschillende TAA-muismodellen (Fbn1C1041G/+, Smad3−/−, Tgfbr2G357W/+, Ipo8−/−) geanalyseerd met causale netwerkreconstructie via CARNIVAL. Daarbij identificeerde ik vijf farmacologisch aangrijpbare kinasen die in alle vier de modellen consistent verhoogd geactiveerd waren. Deze convergentie wijst erop dat genetisch uiteenlopende vormen van TAA dezelfde downstream signaleringsafhankelijkheden delen, die zich lenen voor therapeutische interventie. In dit project worden acht remmers van deze kinasen gevalideerd, aangevuld met EXP3174 (de actieve metaboliet van losartan) als comparator, in vier concentraties en in van patiënten afgeleide iPSC-VSMC's met drie TAA-genotypen (FBN1, SMAD3, IPO8) en isogene controles. Met Drug-seq wordt de omkering van de ziektesignatuur beoordeeld, met western blot wordt target engagement bevestigd, en de meest veelbelovende verbindingen gaan door naar in-vivo-onderzoek in Fbn1C1041G/+-muizen. Dit is de eerste genotype-overstijgende evaluatie van gedeelde therapeutische aangrijpingspunten bij TAA. Daarmee wordt de translationele cirkel gesloten, van computationele ontdekking tot preklinische validatie, wat de ontwikkeling van ziektemodificerende therapieën voor patiënten met het syndroom van Marfan en verwante aortopathieën versnelt.Onderzoeker(s)
- Promotor: Steyaert Wouter
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- PRIVE - non profit
Project type(s)
- Onderzoeksproject