Onderzoek Andreas Gevaert

Abstract

Dit onderzoeksproject richt zich op het probleem van inspanningsintolerantie bij hartfalen met bewaarde ejectiefractie (HFpEF). Door de vergrijzing neemt de prevalentie van HFpEF toe, en inspanningsintolerantie is het primaire symptoom. Uit eerder onderzoek is gebleken dat de perifere zuurstofextractie (A-VO2) afwijkend is bij de meeste patiënten met HFpEF, maar de mechanismen zijn nog onduidelijk. Niet-invasieve methoden om A-VO2 te meten ontbreken helaas. In deze studie stellen we de hypothese dat de zuurstofvoorziening van de skeletspieren een significante determinant is van A-VO2 bij HFpEF. Het project beoogt niet-invasieve meting van A-VO2 mogelijk te maken, normale en abnormale waarden vast te stellen en deze te correleren met eigenschappen van de spiervezels bij HFpEF-patiënten. We zullen simultane cardiopulmonale inspanningstest (CPET) en inspanningsechocardiografie (CPETecho) gebruiken om het zuurstoftransport en -gebruik te beoordelen. Een bijzondere focus zal liggen op infraroodspectroscopie (NIRS) om de zuurstofvoorziening van de skeletspier direct te meten. De studie is georganiseerd in twee werkpakketten (WP's). WP1 zal normale en abnormale zuurstofextractie in de skeletspier tijdens inspanning vaststellen bij gezonde individuen, patiënten met risico op HFpEF, en patiënten met bevestigde HFpEF. WP2 zal de relatie tussen zuurstofvoorziening van de skeletspier en structurele en moleculaire eigenschappen van spiervezels bij HFpEF-patiënten onderzoeken, door middel van biopsieën om spiervezel structuur, myonucleaire accumulatie en gen/eiwitexpressie gerelateerd aan spiergroei en mitochondriale functie te bestuderen. Het vaststellen van niet-invasieve methoden voor evaluatie van A-VO2 vult een belangrijke lacune in de huidige evaluatie van inspanningsintolerantie en diagnostiek van HFpEF. Bovendien kan met dit project het inzicht in de mechanismen van inspanningstolerantie bij HFpEF vergroten. Het verwachte resultaat van de studie is de vaststelling van referentiewaarden voor A-VO2 en correlaties met histologische onderzoeken, wat in de toekomst kan bijdragen aan een betere diagnose en behandeling voor patiënten met HFpEF. De succesvolle voltooiing van dit pilootproject kan de deur openen voor verder onderzoek gericht op het verbeteren van de inspanningstolerantie door ingrijpen op de skeletspieren bij patiënten met HFpEF.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Gevaert Andreas

Onderzoeksgroep(en)

• Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hartfalen met bewaarde ejectiefractie (HFpEF) is de meest voorkomende vorm van hartfalen, met beperkte therapeutische opties en een slechte prognose. Late diagnose van HFpEF, uniforme behandeling van patiënten ondanks fenotypische verschillen en beperkt gebruik van fysieke training als behandeling spelen hier mogelijk een rol. Inspanningsintolerantie is een algemeen symptoom bij HFpEF, en hoewel fysieke training wordt aanbevolen, blijven de onderliggende pathofysiologische mechanismen onduidelijk. Recent is gecombineerde ergospirometrie en echocardiografie (CPETecho) ontwikkeld om op niet-invasieve wijze fysiologische limieten van inspanning te karakteriseren, inclusief bij HFpEF patiënten. In deze studie willen we (1) testen of CPETecho kan bijdragen aan een betere diagnose van HFpEF, (2) subgroepen van HFpEF patiënten identificeren met verschillende beperkende factoren bij inspanning (inspanningsfenotypes), en (3) de invloed van fysieke training bij deze HFpEF fenotypes evalueren. We zullen CPETecho uitvoeren bij HFpEF patiënten uit 3 derderlijns ziekenhuizen. Het effect van training zullen we evalueren via analyse van multicenter trainingsstudies die HFpEF patiënten includeerden. De resultaten van deze studie zullen bijdragen aan de klinische noodzaak voor een efficiëntere diagnose van HFpEF. Door de definitie van HFpEF-inspanningsfenotypes en beter begrip van de voordelen van inspanning bij deze subgroepen, willen we bijdragen aan de precisie van de behandeling van HFpEF.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Gevaert Andreas
• Mandaathouder: De Schutter Stephanie

Onderzoeksgroep(en)

• Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hartfalen (HF) is één van de weinige cardiovasculaire ziekten met stijgende prevalentie en incidentie en heeft een slechte prognose: 65% van de patiënten overlijdt binnen de 5 jaar1. De huidige standaardtherapie blijkt slechts in de helft van de gevallen effectief, met name bij HF met verminderde ejectiefractie (HFrEF). Echter, bij HF met bewaarde ejectiefractie (HFpEF), een vorm waarbij de pompfunctie van het hart intact blijft, worden symptomen en prognose niet beïnvloed door de huidige medicamenteuze behandeling. Dit kan deels verklaard worden omdat de pathogenese van HFpEF nog onvoldoende gekend is. Er zijn wel duidelijke risicofactoren: vrouwelijk geslacht, veroudering, sedentaire levensstijl en aanwezige comorbiditeiten zoals diabetes, obesitas, hypertensie en nierinsufficiëntie2. Het inflammatoir milieu gecreëerd door deze comorbiditeiten vergroot en verstijft de hartspiercellen, wat resulteert in een gestoorde diastolische functie en verminderde inspanningstolerantie, objectief gemeten als de maximale zuurstofopname (VO2peak) tijdens een inspanningsproef. De enige behandeling die tot heden een gunstig effect toont bij HFpEF, is fysieke training. Helaas heeft training bij 25% van de HFpEF patiënten niet het gewenste resultaat. Idealiter worden deze non-responders op voorhand geïdentificeerd zodat er een gepersonaliseerd trainingsvoorschrift kan worden afgeleverd. HFrEF patiënten met ijzerdeficiëntie hebben een lagere VO2peak en een slechtere prognose vergeleken met patiënten met normale ijzerstatus. Intraveneuze correctie van ijzerdeficiëntie resulteerde in verbeterde inspanningstolerantie, onafhankelijk van de aanwezigheid van anemie en zonder majeure nevenwerkingen. Buiten zijn rol in de erytropoëse is ijzer een essentiële factor in het zuurstofmetabolisme en de energieproductie. IJzer is nodig voor de aanmaak en het functioneren van hemoglobine, myoglobine, oxidatieve enzymen en de mitochondriale elektronentransportketen. Vanzelfsprekend heeft ijzerdeficiëntie een belangrijk effect op de inspanningscapaciteit. Anderzijds hebben patiënten die een trainingsprogramma volgen een groter risico op ijzerdeficiëntie, door het hogere verbruik van ijzer in de spieren en meer ijzerverlies via het zweet. Samengevat heeft ijzerdeficiëntie een belangrijke additionele invloed op inspanningstolerantie van hartfalenpatiënten. Ze zijn beide behandelbaar met een eenvoudige injectie zonder al te veel nevenwerkingen. Bij HFpEF patiënten is minder bekend rond ijzerdeficiëntie als merker voor inspanningscapaciteit. Recent werd een associatie ontdekt tussen hoge red cell distribution width (een parameter gerelateerd aan de ijzerstatus) en eind-diastolische druk in patiënten met en zonder hartfalen die een katheterisatie ondergingen. Verhoogde red cell distribution width voorspelde in deze studie op onafhankelijke wijze de mortaliteit. Hypotheses: In dit project onderzoeken we de relatie tussen ijzerdeficiëntie en inspanning bij patiënten met HFpEF. We analyseren de invloed van ijzerstatus op inspanningscapaciteit. We bekijken tevens of fysieke training een invloed heeft op de ijzerstatus. Tenslotte bestuderen we of de respons op training voorspeld kan worden door de ijzerstatus. • IJzerstatus correleert met de inspanningscapaciteit van HFpEF patiënten • Fysieke training veroorzaakt een ijzerdeficiëntie in HFpEF patiënten • IJzerdeficientie is een comorbiditeit in HFpEF die de respons op fysieke training negatief beïnvloedt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Gevaert Andreas

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject