Onderzoeksgroep

Instituut voor Globale Gezondheid (GHI)

Expertise

Epidemiologie Volksgezondheid Implementatieonderzoek epidemiologie van infektieziekten tuberculose HIV genoomsequentiering

Heteroresistentie: occulte bedreiging voor succesvolle behandeling van resistente tuberculosis. 01/01/2020 - 31/12/2023

Abstract

Rifampicine-resistente (RR) tuberculose (TB) is een bijzonder dodelijke vorm van TB, met minder dan 50% behandelings succes van de meer dan 0,5 miljoen patiënten per jaar. Door moeilijkheden bij het bepalen van het volledige resistentieprofiel bij elke individuele patiënt is er een enorm risico dat belangrijke klassieke- (fluoroquinolonen) en nieuwe geneesmiddelen (bedaquiline (BDQ)) in een sneller tempo verloren gaan dan nieuwe geneesmiddelen kunnen worden ontwikkeld. De Mycobacteriologie-eenheid bij ITM is uniek geplaatst vanwege haar sleutelrol als centraal microbiologisch laboratorium voor de grootste RR-TB-trials die tot nu toe zijn uitgevoerd, waarin meer dan 2000 patiënten zijn geïncludeerd. In samenwerking met de Universiteit Antwe en zullen we innovatieve, state-of-the-art methoden gebruiken om de hypothese te testen dat heteroresistentie bij RR-TB-behandeling geassocieerd wordt met microbiologisch falen. We zullen als eerste gerichte diepe sequentiebepaling toepassen op klinische stalen van RR-TB patiënten en de cultuurbias in de detectie van heteroresistentie kwantificeren. Daarnaast willen we het effect van de behandelingsonderbreking op de verwerving van resistentie tegen BDQ kwantificeren, wat een bedreiging vormt voor de duurzaamheid van nieuwe RR-TB-regimes. De resultaten zullen een sprong voorwaarts maken in onze kennis en bewijzen leveren die nodig zijn voor het bepalen van de meest geschikte diagnostische en managementstrategieën voor patiënten met RR-TB.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Gestratificeerde therapie voor resistente tuberculose: een gerandomiseerde gecontroleerde multicenter studie(DRTB-HDT). 01/01/2020 - 31/12/2023

Abstract

Tuberculose is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. De huidige tbc-behandelingen zijn ontoereikend, waardoor patiënten zich moeten houden aan regimes met meerdere geneesmiddelen die lang, complex en vaak slecht worden verdragen. Deze bezorgdheid neemt sterk toe bij rifampicineresistente (RIF-R) tbc, een dringende mondiale en EU-prioriteit voor de volksgezondheid. De WHO schat dat slechts 54% van de patiënten die in 2016 met RIF-R-tbc-behandeling begonnen, genezen waren. Naast deze algemeen erkende tekortkomingen, laten de huidige tbc-behandelingen, met name die voor RIF-R-tbc, een meerderheid van de genezen patiënten achter met een permanente, klinisch significante longfunctiestoornis en radiografisch bewijs van bronchiëctasie en fibrose. Dit project zal bepalen of twee aanvullende host-gerichte therapieën (HDT's) deze slechte resultaten kunnen voorkomen. 330 patiënten met RIF-R-tbc en risicofactoren bij baseline voor een slechte uitkomst zullen worden geïncludeerd in een gerandomiseerde, gecontroleerde, 3-armige multicenter studie, met klinische locaties in Duitsland, Roemenië, Moldavië, Georgië, Mozambique en Zuid-Afrika. Alle patiënten zullen standaard multidrugtherapie krijgen volgens nationale richtlijnen. De patiënten die naar de experimentele armen zijn gerandomiseerd, zullen daarnaast ofwel CC-11050 ofwel metformine krijgen. Deze geselecteerde HDT-kandidaten vertegenwoordigen 2 complementaire HDT-strategieën: respectievelijk het verminderen van ontstekingen versus het induceren van antimicrobiële activiteit van de gastheercel. Beide kandidaten worden ondersteund door gegevens uit preklinische en klinische onderzoeken. Co-primaire werkzaamheidseindpunten zullen effecten op de longfunctie (gemeten met spirometrie) en infectie (gemeten als tijd tot stabiele sputumcultuurconversie) onderzoeken. Een deelstudie zal de kwantitatieve verandering in de longen onderzoeken door middel van een CT-scan. Als dit lukt, zal dit baanbrekende project de capaciteit van Europa om RIF-R-TB te bestrijden vergroten door nieuwe behandelingen te ontwikkelen die de kans op genezing vergroten en het risico op levenslange invaliditeit verkleinen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Ontwikkeling van nieuwe methoden voor het voorspellen van het drug resistentie fenotype van Mycobacterium tuberculosis varianten. 01/01/2019 - 31/12/2022

Abstract

Jaarlijks ontwikkelen 10 miljoen mensen tuberculose en sterven 1,7 miljoen mensen als gevolg van de ziekte. Ongeveer 600 000 van deze nieuwe gevallen zijn resistent aan rifampicine, een belangrijke eerstelijns drug. Drug resistente tuberculose vormt een groot probleem voor de volksgezondheid wereldwijd. Whole Genome Sequencing is een innovatieve methode om drug resistentie te detecteren. De huidige tools om drug resistentie te detecteren kunnen echter het drug resistentie profiel achterhalen op basis van slechts enkele van de in totaal 2000 genetische varianten die geassocieerd worden met resistentie. Tegen het einde van 2018 zal de WHO de fluoroquinolones en bedaquiline naar voor schuiven als twee van de drie core drugs voor behandeling van rifampicine resistente tuberculose. Terwijl de fluoroquinolones een goed bestudeerde klasse van antibiotica zijn, is bedaquiline een nieuwe drug. Bijgevolg is de beschikbaarheid van genotype-phenotype data voor bedaquiline gelimiteerd en zijn geen genetische mutaties statistisch gecorreleerd met bedaquiline resistentie. Nieuwe tools om drug resistentie te voorspellen zijn nodig om optimaal klinisch gebruik te maken van Whole Genome Sequencing. In dit project worden 2 nieuwe methodes ontwikkeld om drug resistentie van Myobacterium tuberculose te voorspellen. Bij de eerste methode wordt pattern mining toegepast om veranderingen in de drug target bindingssite als resistentie mechanisme te valideren door modelleren van de drug-drug target interactie. In de tweede methode worden regulatorische resistentie mechanismen, zoals opregulatie van drug efflux pompen, gevalideerd door modelleren van transcriptionele verandingen veroorzaakt door genetische mutaties.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Een gepersonaliseerd aanbevelingssysteem voor geïndividualiseerde, op genoom sequentiëring gebaseerde tuberculose behandeling. 01/01/2019 - 31/12/2022

Abstract

Tuberculose (TB) blijft een globaal probleem met jaarlijks 10.4 miljoen nieuwe infecties en 1.4 miljoen tuberculose gerelateerde sterfgevallen. Ongeveer 600 000 van deze nieuwe gevallen zijn resistent aan rifampicine, de belangrijkste eerstelijnsdrug. Het doel van dit PhD project is om Whole Genome Sequencing (WGS) als een diagnostisch platform, wat momenteel vooral in research gebruikt wordt, naar de patiënt te brengen. De interpretatie van WGS data vergt expertise die niet beschikbaar is in de high TB burden countries, Door software te ontwikkelen die de WGS data automatisch interpreteert en de optimale geindividualiseerde TB behandeling aanbeveelt voor een patiënt, rekening houdend met klinishe informatie en resistentie, zal ik dit gat in de research en klinische praktijk overbruggen. Bovendien zal de software, afhankelijk van de regio en de prevalentie van drug resistentie in die regio, onverwachte drug resistentie patronen in patiënten herkennen. Voor deze patiënten zal de software dan extra drug susceptibility tests aanbevelen. De gezondheidswerker kan de klinische patiënt informatie invoeren in een interface die gemakkelijk is in het gebruik. De WGS resultaten zullen gecombineerd worden met de klinische gegevens en beschikbaar gesteld aan de gezondheidswerker. Afhankelijk van de expertise van de gezondheidswerker, kunnen verschillende niveaus van informatie betreffende het beslissingproces naar de optimale behandeling beschikbaar gemaakt worden aan de gezondheidswerker. Deze software zal de diagnose en behandeling van drug resistente TB vergemakkelijken.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Bestrijding van infectieziekten in Peru door duurzame capaciteitsopbouw voor bio-informatica en genoomsequencing. 01/01/2019 - 31/12/2021

Abstract

De Peruaanse bevolking ondergaat vele infectieziekten en de huidige inspanningen zijn niet voldoende om de last te verminderen. Hoewel bio-informatica en genomica relatief nieuwe benaderingen zijn in de moleculaire epidemiologie, hebben ze al belangrijke bijdragen geleverd aan de gezondheid van patiënten en populaties. Bio-informatica en genoomsequencingcapaciteit in Peru is nog steeds uiterst beperkt. Openbare universiteiten zoals UNSA in Arequipa en UNAP in Loreto kunnen een belangrijke rol spelen bij de bestrijding van infectieziekten op regionaal en nationaal niveau door meer inzicht te geven in de moleculaire epidemiologie van de infectieziekten in Peru. We stellen voor om duurzame capaciteit in bio-informatica en sequencing te ontwikkelen door de ontwikkeling van een academisch netwerk tussen 3 universiteiten in Peru en 2 instellingen in België. We selecteerden onderwerpen van lokaal belang voor de volksgezondheid: malaria, tuberculose en antibioticaresistentie. Voor deze ziekten kan sequencing van de volgende generatie de diagnostiek, bewaking en controle aanzienlijk verbeteren, en aldus bijdragen aan een betere gezondheid van de bevolking van Peru.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Verbeterd onderzoek en surveillance van infectieziekten in Ethiopië door capaciteitsopbouw in bio-informatica en sequencing. 01/01/2018 - 31/12/2021

Abstract

Hoewel bioinformatica en genomica relatief nieuwe biomedische disciplines zijn, hebben ze al een belangrijke bijdrage geleverd aan de gezondheid van patiënten en populaties. Capaciteit voor bioinformatica en genoomsequencing zijn echter uiterst beperkt in Ethiopië. Afrikaanse wetenschappers zijn goed gepositioneerd om een ​​belangrijke rol te spelen surveillance en onderzoek gebaseerd op sequencing , omdat de kosten van sequencingtechnologieën drastisch zijn gedaald, internetconnectiviteit voortdurend verbetert en bioinformatica softwaretools vaak vrij beschikbaar zijn. We stellen voor om duurzame capaciteit in bio-informatica en sequencing voor surveillance en onderzoek te ontwikkelen via een academische samenwerking tussen Ethiopië, Zuid-Afrika en België. We hebben onderwerpen geselecteerd die van belang zijn voor de lokale volksgezondheid: ziekenhuisinfecties, door vectoren overgedragen ziekten en tuberculose. Voor deze aandoeningen kan sequencing de diagnostiek, bewaking en controle aanzienlijk verbeteren, wat bijdraagt ​​aan een betere gezondheid van de bevolking van Ethiopië.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie van compenserende mutaties in XDR-Mtb stammen: het begrijpen van de dynamica en de mechanismen van transmissie. 01/11/2020 - 31/10/2021

Abstract

Tuberculose (TBC) blijft een bedreiging voor de wereldwijde gezondheid. De ontwikkeling van drug resistentie en vooral de aanwezigheid van extensively drug resistant (XDR) strains van Mycobacterium tuberculosis (Mtb) vormt een groot probleem voor de controle van TBC. Transmissie van XDR-Mtb stammen gaat in tegen het dogma dat XDR-Mtb stammen minder transmissie ondergaan door de cumulatieve fitness cost van drug resistentie veroorzakende mutaties. Voor stammen met rifampicine resistentie bijvoorbeeld, is reeds aangetoond dat mycobacteria mutaties in het rpoC gen verkrijgen om de fitness cost te compenseren. Aangezien er een beperkt voorkomen is van voldoende grote datasets met XDR-Mtb stammen, is de transmissie van XDR-Mtb stammen en het effect van compenserende mutaties om de fitness cost te overwinnen, weinig bestudeerd. Het FWO-gefinancierde TORCH consortium heeft een database met volledige genoomsequenties van ongeveer 1000 XDR-Mtb stammen verzameld in de Westkaap Provincie in Zuid-Afrika gedurende een periode van 14 jaar (2006 tot 2019). Deze unieke dataset van XDR stammen laat een brede analyse toe van de transmissie dynamica en evolutionaire mechanismen van XDR-Mtb stammen. Door een spatio-temporale analyse van de XDR-Mtb stammen uit te voeren om te identificeren welke stammen transmissie ondergaan, gecombineerd met een bio-informatische analyse, kunnen we nieuwe compenserende mutaties vinden en hun relatieve bijdrage tot de transmissie bepalen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Systematische review van de diagnostische nauwkeurigheid line probe hybridisatie technologie voor detectie van pyrazinamide-resistentie in Mycobacterium tuberculose. 01/10/2020 - 31/12/2020

Abstract

Het doel van de systematische literatuurstudie en meta-analyse is het schatten van de diagnostische nauwkeurigheid van de PZA LPA-assay voor detectie van PZA-resistentie in MTB-isolaten en sputumstalen van patiënten met longtuberculose met of zonder rifampicine-resistentie met behulp van drie verschillende referentiestandaarden : phenotypische DST (pDST), genotypische DST (gDST) en een samengestelde referentiestandaard (CRS). Het doel is om, als de gegevens het toelaten, een schatting te maken van de diagnostische nauwkeurigheid van de PZA LPA in het algemeen en gestratificeerd op basis van sputum microscopiestatus v, rifampicineresistentie en behandelingsresultaat.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Genoombrede sequentieanalyse voor diagnose, surveillance en behandeling van TB, een pragmatische studie. 01/10/2018 - 30/09/2020

Abstract

Tuberculose (tbc) blijft een belangrijk probleem voor de volksgezondheid met meer dan 10 miljoen nieuwe gevallen en meer dan 1 miljoen doden per jaar. In laagbelaste regio's zoals Vlaanderen, vormen immigratie en resistentie tegen drugs belangrijke hindernissen voor succesvolle tbc-bestrijding. Bovendien krijgen patiënten die lijden aan drug resistente tuberculose krijgen vaak een suboptimale behandeling in de eerste maanden na hun diagnose omwille van de diagnostische complexiteit in het bepalen van het individuele resistantieprofiel. Dit kan dan de resistentie tegen geneesmiddelenversterken versterken en leiden tot overdracht vandrugsresistente stammen in de gemeenschap. Genoomsequencing van Mycobacterium tuberculosis als onderdeel van routinematige tbc-diagnose is een aantrekkelijk vooruitzicht aangezien dit snel het gehele 4,4 Mbp M. tuberculose genoom in kaart brengt. Deze informatie geeft het uitgebreide resistentieprofiel voor elke patiënt en laat snel toe omde meest effectieve en patiëntvriendelijke geïndividualiseerde behandeling voor elke persoon met de diagnose actieve tbc te initiëren. Gneoomsequentierenkan niet alleen bijdragen aan de diagnostiek, maar ook aan de volksgezondheid. De resultaten van de sequentieren-assay genereert immers ook fylogenetische gegevens die gebruikt kunnen worden voor routinematige bewaking van transmissie en uitbraakdetectie. Koppeling van genooominformatie en epidemiologie zouden de aanpak van tuberculose kunnen veranderen en controle tuberculose in Vlaanderen optimaliseren. Sequentieren heeft dus geweldig potentieel om de toekomstige hoeksteen te worden van routinematige tbc-diagnose, zorg en bewaking in Vlaanderen. We stellen voor om een pragmatisch multicenter theragnostische studie van WGS van M. tuberculosis uit te voeren om de diagnoe te stroomlijnen, tbc surveillance te verbeteren en individuele optimalisatie van behandeling van resistente tuberculose mogelijk te maken. Een pragmatische studie onder reële omstandigheden zullen de gegevens opleveren die nodig zijn voor beleidsontwikkeling en de vertaling van resultaten naar de praktijk om zo bijdragen aan de tbc-bestrijding in Vlaanderen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

  • Sociale Epidemiologie & Gezondheidsbeleid (SEHPO)

Direct uitlezen van lange individuele DNA moleculen: grensverleggend biologisch en medisch onderzoek. 01/05/2018 - 30/04/2021

Abstract

Dit project heeft als doel de huidige sequentie infrastructuur, beschikbaar aan de Universiteit Antwerpen (UA), naar een volgend niveau te tillen door middel van de aankoop van een derde generatie sequentie (3GS) platform. Het toppunt van deze derde generatie sequencers, de PacBio Sequel, maakt gebruik van het natuurlijk replicatieproces om individuele DNA moleculen uit te lezen tijdens het replicatieproces. 3GS opent op die manier nieuwe deuren voor sequentie-gebaseerd onderzoek voor dit consortium dat bestaat uit 14 UA onderzoeksgroepen uit verschillende vakgebieden zoals geneeskunde, biologie en bioinformatica. Bijkomend hebben een aantal derde partijen toegezegd deze technologie te willen gebruiken voor hun lopende en toekomstige onderzoeksprojecten. Binnen dit consortium zal 3GS gebruikt worden om prokaryote en eukaryote genomen te sequeneren, inclusief moeilijk te sequeneren deelgebieden, nieuwe genen en mutaties te identificeren in diverse zeldzame Mendeliaanse stoornissen, epigenetische modificaties te identificeren om aldus een beter begrip te krijgen van biologische processen zoals genexpressie en gastheer-pathogeen interacties, het microbioom van de mens, muis en omgeving in kaart te brengen en dit in relatie met bepaalde ziektebeelden en verschillende stresfactoren uit de omgeving, nieuwe preventiestrategieën te ontwikkelen voor infectiegeassocieerde ziekten met het oog op betere doelwitten voor medicijnen. De analyse van de grote hoeveelheden genoom en transcriptoom data van de verschillende onderzoeksgroepen zal gecoördineerd worden door de UZA/UA bioinformatica groep Biomina

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Long-term genetic dynamics of M. tuberculosis in a high prevalence region 01/05/2018 - 30/04/2019

Abstract

De Karonga Prevention Study heeft meer dan 2000 sputum stalen gecultuurd en genoom gesequenced tussen 1995 to 2014. Wij zullen een aantal phylogenoomische methodes gebruiken om de evolutie van Mycobacterium tuberculosis over deze periode te onderzoeken. Deze study zal factoren die strain succes beïnvloeden besturen, zowel als het risico op outbreaks en de impact van interventies op strain diversiteit.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Multi-level determinanten van opname van en therapietrouw aan een nieuwe vrouw-georienteerde HIV preventiestrategie 08/04/2017 - 31/07/2019

Abstract

Vanwege hun biologische, sociale en economische kwetsbaarheid blijven adolescente meisjes en jonge vrouwen (AMJV) een verhoogd risico op HIV infectie. We stellen een implementatieonderzoeks voor om door vrouwen geïnitieerde HIV-preventiestrategieën te optimaliseren. De sleutel tot het optimaliseren van hiv-preventiestrategieën is een beter begrip van de determinanten op meerdere niveaus (individueel, familiaal, relatie- en gemeenschapsniveau) van de opname en therapietrouw van hiv-preventiestrategieën gericht op AMJV. Gefinancierd door een DREAMS Innovation-subsidie, zal Witkoppen Health and Welfare Center, een primaire gezondheidskliniek in Johannesburg, Zuid-Afrika, HIV-negatieve AMJV die de HIV-status van hun seksuele partner (s) niet kennen laten deelnemen aan een implementatieonderzoek. AMJV krijgen een gratis hiv-zelftest aangeboden voor hun mannelijke partners. Geïnteresseerde AVJM krijgen HIV-testkits en AMJV, waarvan de partners die HIV-positief test of AMJV die niet op de hoogte zijn van hun partner (s) HIV-status krijgen PrEP wordt aangeboden. Met behulp van kwalitatieve an kwantitatieve methoden zullen we multiniveau-determinanten van opname van en trouw aan de nieuwe hiv-preventiestrategie in elk van de stappen van de voorgestelde hiv-preventiecascade evalueren: AMJV-acceptatie van zelftestkits voor partners; AMJV levering van kits voor zelftesten aan hun mannelijke partner (s); mannelijke partner acceptatie van HIV zelftesten; openbaarmaking van HIV-testresultaten aan AMJV; koppeling aan zorg voor HIV-positieve mannelijke partners; PrEP-opname bij in aanmerking komende AMJV; en PrEP-therapietrouw. Onze specifieke doelen zijn de volgende: Doel 1: Een gemengde methodestudie uitvoeren van determinanten op meerdere niveaus (individueel, relatie en gemeenschap) van de opname en naleving van elk van de stappen van de nieuwe AMJV hiv-preventiestrategie. Analyses van de DREAMS Innovatie cohort-gegevens zullen de opname en naleving van elke stap kwantificeren, en modellering op meerdere niveaus zal het mogelijk maken om de belangrijkste determinanten van betrokkenheid bij elke stap van de preventiecascade te beoordelen. Bij elke stap zullen we 6-8 AMJV en mannelijke partners identificeren die de stap van de cascade niet hebben voltooid en interviews uitvoeren om redenen te onderzoeken voor het niet voltooien van betrokkenheid bij activiteiten voor HIV-preventie, evenals facilitators van succesvolle betrokkenheid bij eerdere stappen. Doelstelling 2: Evalueer de impact van engagement in de cascade van HIV-zorg op veranderingen in risicoprofielen bij AMJV. Longitudinale veranderingen in AMJV-risicoprofielen zullen worden beschreven en de impact van betrokkenheid bij de hiv-preventiecascade op veranderingen in AMJV-risicoprofielen vóór en aan het einde van de deelname aan het programma wordt geëvalueerd.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

  • Sociale Epidemiologie & Gezondheidsbeleid (SEHPO)

Onderzoek naar Europese kinderen en volwassen ex-prematuren (RECAP preterm) 01/01/2017 - 30/09/2021

Abstract

Het algemene doel van het project is om de gezondheid, de ontwikkeling en de kwaliteit van leven van kinderen en volwassenen die zeer prematuur geboren werden ( <32 weken zwangerschap) of met zeer laag geboortegewicht (VLBW, <1500g) te verbeteren - ongeveer 50 000 geboortes per jaar in Europa - door de oprichting van een ICT-platform , en data te integreren, te harmoniseren en gebruik te maken van de schat aan gegevens uit 20 Europese cohorten van VPT / VLBW kinderen en volwassenen en hun families, vanaf de vroege jaren 1980 tot heden, samen met de gegevens uit de nationale registers.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Centrum voor whole genomen sequencing van Mycobacterium tuberculosis 01/10/2016 - 30/09/2021

Abstract

Tuberculosis (TB) is a global problem, with > 9 million cases annually and high numbers of drug resistant (DR) TB. In the 1990's, IS6110 fingerprinting revolution ized TB research. Using t his technique, I proved the importance of exogenous re infection and challenged the dogma that most DR cases are acquired (NEJM 1999, Lancet 2000). Whole genome sequencing (WGS) can again revolutionize TB research as WGS is superior for transmission studies, allows simultaneous detection of all mutations associated with resistance, and creates a platform to address basic science questions such as the role of compensatory mutations, genetic changes in response to treatment, and mutations associated with clinical outcome. I propose to establish a multidisciplinary Centre for WGS of MTB, housed in VAXINFECTIO, University of Antwerp (UA), and closely collaborating with the Centre of Excellence for Biomedical TB Research, Stellenbosch University (SU) in South Africa, a priority country for UA. Using the sequencing infrastructure at UA, WGS of selected isolates of a SU biobank of ~10,000 MTB isolates from a well-defined community and ~ 3,000 DR isolates will allow us to optimize methods for WGS data analysis and advance TB knowledge by addressing a combination of basic science and public health questions. The international collaboration will take advantages of the excellent infrastructure at both universities and the exchange of UA and SU students will generate a new generation of TB scientists.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)