Abstract
Veiligheidsfarmacologie is een essentieel onderdeel van geneesmiddelontwikkeling en heeft tot doel bijwerkingen van een geneesmiddel in een vroeg stadium te identificeren, preferentieel voor de start van klinische studies in menselijke proefpersonen. Met name negatieve effecten op het cardiovasculaire systeem hebben veel geneesmiddelontwikkelingsprogramma's vroegtijdig stopgezet. Veiligheidsfarmacologie heeft met succes een screeningstrategie geïmplementeerd om ongewenste cardiovasculaire effecten vroeg op te sporen, maar er is nog ruimte voor verbetering. De huidige regulatoire richtlijnen bevelen een evaluatie aan van mogelijke geneesmiddel-afhankelijke veranderingen in hartslag en bloeddruk in wakkere proefdieren. Dergelijke evaluatie van de cardiovasculaire functie in dierproeven leidt tot een acceptabele vertaling naar de mens, maar biedt beperkt mechanistisch inzicht en de risicobeoordeling kan daardoor een uitdaging zijn.
Het huidige onderzoek heeft tot doel arteriële stijfheid te evalueren als een mogelijke merker van geneesmiddel-gerelateerde cardiovasculaire effecten. Arteriële stijfheid neemt toe met de leeftijd en is een bloeddrukonafhankelijke prognostische factor voor hart- en vaatziekten. Arteriële stijfheid is echter nog niet overwogen in het domein van veiligheidsfarmacologie. Interessant is dat arteriële stijfheid één enkele parameter is en informatie integreert over zowel structurele (matrix)stijfheid als actieve regulatie van vasculaire tonus. Bovendien weerspiegelt de vasculaire tonus de balans tussen de werking van contractiele vasculaire gladde spiercellen en vasodilatatie-bevorderende endotheelcellen. In het huidige project zullen we door geneesmiddelen veroorzaakte veranderingen in arteriële stijfheid evalueren, zowel in vivo door het meten van de drukgolfsnelheid (PWV) door middel van ultrasone beeldvorming als ex vivo in een geavanceerde orgaanbadopstelling. Meer specifiek zal het onderzoek zich toespitsen op de vasculaire effecten van een aantal antikankergeneesmiddelen (doxorubicine, VEGF-remmers en proteasoomremmers) en hun respectieve effecten op de endotheelcelfunctie, matrixstijfheid en arteriële stijfheid, aangezien meer en meer data suggereren dat cardiotoxische effecten van antikankergeneesmiddelen verder reiken dan het hart en bijdragen aan zowel hart- als vaatziekten.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)