Celine Civati predoc mandaat FWO

Onderzoek Celine Civati

Onderzoeksgroep

Ontcijferen van de Effecten van Hartfalen behandelingen op Tumor Groei. 01/11/2023 - 31/10/2025

Abstract

Hartfalen (HF) en kanker zijn de twee meest voorkomende doodsoorzaken en komen vaak samen voor. Vroeger werd het voorkomen van beiden bij eenzelfde patiënt toegeschreven aan gedeelde risicofactoren, b.v. roken of obesitas. Recente studies in muismodellen van HF en kanker hebben aangetoond dat HF een direct effect heeft op de kankergroei. Een onbeantwoorde vraag is of het behandelen van HF de groei van kanker beïnvloedt. In dit project willen we het effect van de huidige HF-behandelingen testen in een muismodel van HF en kanker. De verwachting is dat de HF-medicatie de door HF geïnduceerde kankergroei zullen vertragen. Dezelfde HF-behandelingen zullen ook worden getest in een muismodel van HF en metastase (welke de belangrijkste oorzaak zijn van kanker mortaliteit). In dit project willen we ook op zoek naar de onderliggende mechanismes van HF en HF-behandelingen op kankergroei. Omdat de onderliggende mechanismen van HF-geïnduceerde kanker momenteel onbekend zijn, zal single-nuclei RNA-sequencing uitgevoerd worden op de tumoren en de hartspier. Ons uiteindelijke doel is om deze kennis te gebruiken voor de identificatie van nieuwe, meer specifieke therapieën voor mensen met zowel HF als kanker. Dit project is klinisch relevant omdat het zowel oncologen als cardiologen kan helpen bij het selecteren van meer gerichte behandelingen voor hun patiënten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Activatie van ERBB receptoren door endotheliaal neureguline-1 verbindt hartfalen met kanker. 01/10/2022 - 30/09/2026

Abstract

Recent werd aangetoond dat patiënten met hartfalen opvallend vaak kanker ontwikkelen, meer dan leeftijdsgenoten zonder hartfalen, wat doet vermoeden dat hartfalen kanker induceert. Dit vermoeden werd ondersteund in proefdierexperimenten, waarin muizen mét hartfalen agressievere vormen van darm- en borstkanker ontwikkelden dan muizen zonder hartfalen. De onderliggende verklaring is echter nog niet gekend. Verder onderzoek is klinisch en wetenschappelijk relevant, want het kan nieuwe inzichten geven in de pathofysiologie van beide ziektes. De centrale hypothese van dit project is dat een toename in de aanmaak van de groeifactor neureguline-1 (NRG1) tijdens hartfalen kanker induceert. Immers, NRG1 is een endotheliale factor die aangemaakt wordt in het hart tijdens hartfalen om zich te beschermen. De receptoren voor NRG1 (ERBB receptoren: ERBB2, ERBB3 en ERBB4), worden evenwel ook aangemaakt door diverse kankercellen en zijn gekend als oncogenen. Activatie van deze oncogenen door NRG1 uit het falend hart zou kankergroei kunnen bevorderen. We zullen deze hypothese testen in een muismodel van darmkanker en van borstkanker. Hartfalen zal geïnduceerd worden door een kransslagader af te binden en zo een infarct te induceren. De rol van NRG1 zullen onderzocht worden door genetische knock-out technieken. Tevens zullen pro-carcinogene effecten van extern toegediend NRG1 en nieuwe, specifieke ERBB4 agonisten in deze muizen onderzocht worden. Enkele van deze agonisten zijn immers in ontwikkeling als farmaca voor de behandeling van hartfalen. Dit project is wetenschappelijk en klinisch vernieuwend om verschillende redenen: het kadert de pathofysiologie van kanker in het concept van circulatoir falen. Het is bovendien belangrijk voor de ontwikkeling van ERBB agonisten als farmaca in de behandeling van hartfalen. Indien NRG1 en sommige ERBB agonisten carcinogeen zouden zijn, zal dit project uitwijzen of specifieke ERBB4 agonisten minder carcinogeen zijn, zonder hun cardiovasculaire protectie te verliezen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject