Onderzoek Constantijn Franssen

Abstract

De Rodent Oscillatory Tension Setup to study Arterial Compliance (ROTSAC) is een geavanceerd, intern ontwikkeld systeem dat is ontworpen om vasculaire stijfheid te meten. Het maakt biomechanische analyse van vasculaire segmenten onder fysiologische omstandigheden mogelijk, waarbij in vivo cyclische rek nauwkeurig wordt gerepliceerd. Het is een hoeksteen van ons onderzoek en maakt tevens talloze samenwerkingen mogelijk. Vaatstijfheid is een kritische factor in de cardiovasculaire gezondheid en draagt bij aan de progressie van verschillende ziekten, waaronder chronische nierziekten en de ziekte van Alzheimer. Gezien de wijdverspreide impact ervan, is het nauwkeurig kunnen meten van arteriële stijfheid in preklinische muismodellen essentieel voor het identificeren van geneesmiddel targets en het ontwikkelen van therapeutische strategieën. Het ROTSAC-platform biedt aanzienlijke voordelen ten opzichte van in vivo methoden om vasculaire stijfheid te meten. Door het nauwkeurig kunnen instellen van de gewenste druk (waarbij de systolische en diastolische bloeddruk worden nagebootst) en de arteriële respons te meten, wordt er een dieper inzicht in zowel passieve als actieve arteriële mechanica verkregen. Bovendien repliceert dit platform dynamische pulserende omstandigheden (600 slagen per minuut), waardoor de cyclische rek van aorta's van muizen wordt nagebootst. Hierdoor worden de beperkingen van statische ex vivo-systemen overwonnen, die er niet in slagen fysiologische omstandigheden te weerspiegelen. Na jarenlang intensief gebruik hebben kritische componenten van het ROTSAC-systeem echter hun operationele limieten bereikt, waardoor een uitgebreide upgrade noodzakelijk is. De geplande verbeteringen omvatten het vervangen van verouderde kracht-lengte transducers en actuatoren, het integreren van nieuwe meetversterkers en het automatiseren van het systeem voor meer efficiëntie. Deze upgrades zorgen voor nauwkeurige, stabiele metingen, verkorten de meettijd en verhogen de doorvoercapaciteit. Door deze verbeteringen te implementeren zal de ROTSAC een geavanceerd platform blijven voor onderzoek naar vasculaire biomechanica, waardoor ons begrip van arteriële stijfheid wordt vergroot en de voortdurende vooruitgang in vasculair gezondheidsonderzoek wordt ondersteund.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Roth Lynn
• Co-promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Franssen Constantijn
• Co-promotor: Verhulst Stijn
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onlangs hebben we een verhoogde expressie van een bepaald eiwit (SERPINA3) aangetoond in een muismodel van chemotherapie-gerelateerde hartdisfunctie (CTRCD). Deze waarneming werd bevestigd door hogere SERPINA3-plasmaspiegels bij patiënten met CTRCD. Steeds meer studies wijzen erop dat SERPINA3 een prognostische merker is bij hart- en vaatziekten, maar de rol van SERPINA3 in cardiovasculaire pathologie is niet duidelijk. Het huidige voorstel heeft als doelstelling om licht te werpen op de rol van SERPINA3 in CTRCD, evenals het gebruik ervan als voorspellende merker. Er zal een translationele benadering worden geïmplementeerd waarbij gebruik wordt gemaakt van een gevestigd experimenteel muismodel van CTRCD geïnduceerd door doxorubicine, gecombineerd met een prospectieve klinische studie bij lymfoompatiënten die met anthracyclines behandeld worden. In een eerst luik, zullen SERPINA3 knock-out en wildtype muizen worden onderworpen aan CTRCD om de rol van SERPINA3 bij cardiale en vasculaire disfunctie te onderzoeken. Meer specifiek zal de rol van SERPINA3 bij mechanismen van ontsteking, evenals ferroptosis, worden geëvalueerd. De in vivo studie zal aangevuld worden met in vitro experimenten met primaire endotheelcellen (EC), hartspiercellen en vasculaire gladde spiercellen. Een tweede deel omvat een translationeel in vivo onderzoek in muizen gericht op het evalueren van het effect van cardioprotectieve (d.w.z. hartfalen, HF) geneesmiddelen (zoals een ACE-remmer+bètablokker en een SGLT2-remmer) in het CTRCD-model met specifieke focus op SERPINA3 en EC-functie. Ten slotte omvat een derde deel een prospectief, multicentrisch, observationeel onderzoek bij lymfoompatiënten die worden behandeld met anthracycline chemotherapie waarbij plasma-SERPINA3 en EC-functie (ter hoogte van de retina) tijdens CTRCD en behandeling met HF-medicijnen wordt onderzocht. Uiteindelijk zal dit project bijdragen aan de validatie van SERPINA3 als voorspellende marker en bewijs (proof-of-concept) aanleveren van SERPINA3 als therapeutische strategie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Guns Pieter-Jan
• Co-promotor: Franssen Constantijn
• Mandaathouder: De Wilde Leonie

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Immuuncheckpointremmers (ICI) hebben een revolutie teweeggebracht in de oncologische zorg, maar cardiovasculaire immuungerelateerde bijwerkingen worden gevreesd. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat ICI atherosclerose versnellen of zelfs leiden tot een verhoogd risico op acute coronaire syndromen. Het huidige voorstel bestudeert de effecten van ICI op het cardiovasculaire systeem, met als hypothese dat ICI endotheliale ontsteking en disfunctie induceren. VCAM-1 speelt hierbij waarschijnlijk een sleutelrol en zou kunnen fungeren als een potentieel doelwit in toekomstige projectvoorstellen. Muizen (C57/Bl6 en ApoE-/-) zullen gedurende een week behandeld worden met ICI en in vivo functionele cardiovasculaire analyses met echocardiografie en pulse wave velocity ondergaan. Na opoffering zal de ex vivo endotheelfunctie bestudeerd worden en zullen ontstekingsmarkers geanalyseerd worden. Het doel van dit voorstel is om vroege endotheelontsteking en verhoogde VCAM-1 expressie na ICI aan te tonen. Deze hypothese werd opgenomen in eerdere subsidievoorstellen (FWO Junior Project, Kom op tegen Kanker, Stichting tegen Kanker) en werd positief beoordeeld en als relevant en vernieuwend beschouwd, maar preliminaire data ontbraken. Met dit BOF Klein Project zullen voorlopige gegevens verkregen worden om verdere financiering aan te vragen en deze nieuwe onderzoekslijn binnen GENCOR op te starten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Franssen Constantijn

Onderzoeksgroep(en)

• Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject