Onderzoek Geert Vandeweyer

Abstract

Dynamische mutaties zijn repetitieve DNA-sequenties die onstabiel overerven van ouders naar kinderen. Deze unieke veranderingen vormen een belangrijke oorzaak van een aantal vormen van de verstandelijke beperking en autisme. In dit project presenteren beargumenteren we dat het aantal van een specifieke klasse van dynamische mutaties, de CGG-herhalingen, ernstig wordt onderschat. Met behulp van de nieuwste algoritmen zullen we alle herhalingen in het genoom catalogiseren en annoteren welke de eigenschappen hebben om te kunnen expanderen. In een groot patiënten cohort zullen we zoeken naar exreem lange CGG-herhalingen . Deze verlengingen worden experimenteel gevalideerd. Tot nu toe zijn de epigenetische veranderingen die gepaard gaan met dynamische mutaties gepresenteerd als een alles of niets effect. In deze aanvraag gaan we epigentische veranderingen definiëren in functie van volledige scala van lengtes van de CGG-herhalingen op verschillende loci in het menselijk genoom. Daarnaast zullen we een nieuwe dynamische mutatie definiëren door een cellulair model te creëren en deze te onderwerpen aan cellen en transcriptomische en neuronale netwerkanalyse. Samenvattend zal ons project onze inzichten vergroten in de rol die CGG-herhalingen spelen in het menselijk genoom en bij neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn aandoeningen waarbij het leervermogen vaak aangetast is. Aangezien genetische defecten in verschillende genen reeds gelinkt zijn aan neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn diagnose en behandeling moeilijk. Er is echter steeds meer bewijs dat verschillende neurologische ontwikkelingsstoornissen defecten hebben in een gemeenschappelijk biologisch proces. Zo werd er bijvoorbeeld een aanrijking gezien van genen die betrokken zijn bij chromatine 'remodelling'. Aandoeningen die veroorzaakt worden door mutaties in genen die chromatine 'remodelling' reguleren, worden chromatinopathieën genoemd. In dit project willen we vijf verschillende chromatinopathieën bestuderen: Kabuki, Kleefstra, Gabriele-de Vries, Helsmoortel-Van der Aa en een vorm van autisme, respectievelijk veroorzaakt door mutaties in KMT2D, EHMT1, YY1, ADNP en CHD8. Er werd voor deze vijf aandoeningen gekozen aangezien ze betrokken zijn in gemeenschappelijke biologische processen en ze overlappende klinische kenmerken hebben. We veronderstellen dan ook dat mutaties in deze vijf genen aanleiding geven tot zowel unieke als gemeenschappelijke effecten op gen transcriptie en translatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Vandeweyer Geert
• Mandaathouder: Van Rossem Kirsten

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Longkanker is een heterogene ziekte met slechte prognose en hoge incidentie. Ondanks vooruitgang in behandeling, kost longkanker in Europa jaarlijks meer dan 1000 levens. Gerichte therapie in nietkleincellige longkanker (NSCLC) betekende een revolutie, geïllustreerd door ALK+ NSCLC, met een mediaan overleving van 7 jaar, in tegenstelling tot de algemene 5 jaar overleving van <20%. Vermits deze therapie de tumor niet doodt, blijven afwijkende cellen aanwezig. Na ontwikkeling van resistentie and progressie, worden nieuwe-generatie drugs ingezet, specifiek voor het resistentiemechanisme. Voor ROS1-fusies, een relatief recent beschreven oorzaak van 1-2% van NSCLC, is vandaag slechts één gericht medicijn goedgekeurd. Hierdoor vallen patiënten na progressie terug op chemotherapie, off-label gebruik of klinische studies. Het kleine aantal patiënten impliceert dat therapiekeuze hier gebaseerd is op enkele casussen en in vitro experimenten in niethumane celmodellen. We willen in dit project moderne genoom-manipulatie koppelen met computationele voorspellingen van drug/doelwit interacties en patiënt-gedreven inspanningen om biologisch relevante celmodellen te genereren. We brengen hiervoor bekende en voorspelde resistentiemutaties in in cellijnen ontwikkeld uit biopsie materiaal. Combinatie van experimentele en computationele analyse van ROS1 inhiberende drugs in deze cellen resulteert in een objectief model, ter ondersteuning van klinische beslissingen na progressie in ROS1+ NSCLC.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neurodevelopmental disorders (NDD's) vertegenwoordigen een grote en heterogene groep zeldzame aandoeningen. Individuele soorten NDD's met een bekende genetische etiologie zijn meestal zeldzaam, vanwege het zeer hoge aantal individuele genen die voor dergelijke aandoeningen verantwoordelijk zijn, maar hun totale maatschappelijke impact is dramatisch. Onder de veroorzakende genen zijn de meeste betrokken bij twee brede functionele domeinen, synaptische processen en regulatie van chromatine ("epigenetische mechanismen"). In dit voorstel hebben we vijf verschillende NDD's geselecteerd: Kabuki, Kleefstra, Gabriele-de Vries, Helsmoortel-Van der Aa en een syndromisch type Autismespectrumstoornis (ASS) die respectievelijk werd veroorzaakt door mutaties in KMT2D, EHMT1, YY1, ADNP en CHD8. Het unieke informatieve voordeel van het gezamenlijk bestuderen van deze specifieke NDD's vloeit voort uit de betrokkenheid van de causatieve genen in onderling verwante chromatinepaden, zowel direct als via hun geassocieerde eiwitpartners, en uit de observatie van belangrijke overlappende klinische kenmerken. We veronderstellen daarom dat mutaties in deze vijf genen aanleiding geven tot belangrijke transcriptionele disregulatie in zowel gewone als unieke genregulerende netwerken, waardoor gedeelde en unieke effecten in gentranscriptie en -vertaling worden gegenereerd. Daarom is het samenwerkingsproject IMPACT gericht op het onthullen van algemene moleculaire en cellulaire kenmerken van chromatinopathische genverstoringen. Dergelijke convergerende ziektemechanismen bieden een aantrekkelijk doelwit voor de ontwikkeling van op kennis gebaseerde therapeutische interventies over individuele NDD's die mogelijk nuttig kunnen zijn voor het ontwerpen van interventies die geschikt zijn voor meerdere gerelateerde zeldzame neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Genoomdiagnostiek is één van de kerndomeinen van gepersonaliseerde geneeskunde. De enorme hoeveelheid data die hierbij gegenereerd wordt, plaatst de huidige manier van werken echter onder zware druk. Computerinfrastructuur, privacy regels en samenwerkingen tussen labo's en artsen zijn nog niet beschikbaar om optimaal gebruik te kunnen maken van het potentieel van genoomdiagnostiek. WiNGS is een nieuw online platform, specifiek gericht op het toegankelijk maken van genoom-sequencing data. Het maakt gebruik van gefedereerde databanken, waarbij gevoelige informatie bewaard blijft binnen de respectievelijke ziekenhuizen. Tegelijk worden alle gegevens gekoppeld via een centrale interface, zodat via anonimisatie kennis uit de volledige dataset ter beschikking komt. In tegenstelling tot het federeren van gevoelige informatie, wordt patiënt-onafhankele informatie centraal beheerd. Hierdoor garanderen we uniforme interpretatie, en een sterk verlaagde instap-kost op het gebied van infrastructuur.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoewel de introductie van next generation sequencing leidde tot een doorbraak in de ontdekking van nieuwe genen die verantwoordelijk zijn voor neurologische ontwikkelingsstoornissen, voornamelijk de verstandelijke beperking en autisme, blijft ons begrip van de onderliggende pathologie achter, mede als gevolg van de extreme genetische heterogeniteit van deze ziektebeelden. Hoewel veel onderzoekers het erover een zijn dat veel genen die verantwoordelijk zijn voor neurologische aandoeningen in een relatief beperkt aantal eiwitproteïne interactie (PPI) netwerken samenkomen, is tot nu toe weinig experimenteel onderzoek verricht naar de subtiele fenotypische effecten die verstoringen van een dergelijk netwerk kunnen veroorzaken. In dit project zoomen we daarom voor het eerst in op de effecten van de gecombineerde genetische variatie die aanwezig is in een PPI-netwerk als geheel, in plaats van op het effect van mutaties in de individuele genen. We hebben het AnkyrinG-interactoom geselecteerd, omdat het een goed gedefinieerd interactienetwerk is dat sterk verbonden is met meerdere neurologische ontwikkelingsstoornissen. Door een de genetische variatie binnen het AnkyrinG-interactoom die aanwezig is in een groot patiënten cohorte in kaar te brengen en deze kennis te integreren met datasets verkregen uit transcriptomics en proteomics studies, willen we de rol van dit PPI-netwerk als geheel in neurologische ontwikkelingsstoornissen ontrafelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recente technologische ontwikkelingen in de sequenering van het humane genoom hebben geleid tot een enorme golf aan nieuwe ziektegenen in verschillende genetische aandoeningen. Klassieke functionele testen, met een hoge werkbelasting, waren dan ook snel ontoereikend om deze toevloed van genen op te volgen. Voor neurologische ontwikkelingsstoornissen, en meer bepaald voor verstandelijke beperking, is het sequeneren van de patiënt en beide ouders de meest succesvolle benadering om de novo mutaties te identificeren. Op deze manier heeft ons labo recent het ADNP gen als één van de meer frequente oorzaken van verstandelijke beperking en autisme geïdentificeerd. Anderzijds vertoont het genoom van patiënten vaak varianten met een minder duidelijke impact, waarvoor de functionele validatie vaak onmogelijk is bij gebrek aan relevant weefsel, vermits dit een hersenbiopt vereist. De recente techniek van geïnduceerde pluripotente stamcellen, waarbij men vanuit een huidbiopt stamcellen aanmaakt, die opnieuw kunnen differentiëren naar neuronaal weefsel, maakt het mogelijk om patiënt-specifiek en relevante in vitro weefselculturen op te zetten voor functioneel onderzoek. Hoewel deze techniek veel mogelijkheiden biedt, vraagt het uitrollen ervan grote investeringen in zowel uitrusting als expertise, en blijft de schaalbaarheid beperkt. Als alternatief stellen we een kost-efficiënt platform voor functionele validatie van causale varianten voor met een middelgrote doorvoer. Gebaseerd op een wildtype cultuur van humane neurale stamcellen, kunnen we specifieke varianten introduceren via de Crispr/Cas9 techniek, waarna de cellen gedifferentieerd worden tot neuronale celculturen. De assay wordt gevalideerd via het goed beschreven AnkyrinG protein-netwerk, waarvoor de gedocumenteerde afwijkingen gekende en meetbare effecten hebben.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recent zijn technologieën ontwikkeld ​​die in staat zijn om volledige humane genoom te screenen op genetische afwijkingen en die de productie van grote hoeveelheden gegevens met zich meebrengen. Deze technieken omvatten microarrays voor detectie van gedupliceerde of ontbrekend genomisch materiaal en next generation sequencing technologieën voor de detectie van variatie op nucleotide niveau. Tegelijkertijd beschikken wij over uigebreide databases die ons helpen de gevonden informatie te interpreteren. Terwijl het de klinische consequenties van sommige varianten eenduidig zijn, kunnen anderen aanwezig in zowel ogenschijnlijk gezonde en ernstig gestoord familieleden zijn, wat aangeeft dat disease modifying varianten een rol in de klinische presentatie spelen. Dit leidde tot het formuleren van een multiple genes, common pathways paradigma. Dit project beoogd om genetische variatie te studeren onder dit paradigma. We willen we onderzoeken hoe we state-of-the-art data mining methoden kunnen toepassen om verborgen relaties tussen varianten te onthullen, met als doel het verwerven van nieuwe inzichten in de moleculaire pathologie van erfelijke ziekten, met de nadruk op de cognitieve stoornissen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Laukens Kris
• Mandaathouder: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Autisme, gekenmerkt door een gebrek aan sociale vaardigheden, is een slecht begrepen aandoening. Hoewel duidelijk is dat de genetica een belangrijke rol speelt bij de etiologie van het ziektebeeld, is van weinige vormen van autisme de oorzaak bekend exact bekend. In dit project willen we een relatief frequente vorm van autisme veroorzaakt door mutatie in het ADNP gen beter bestuderen. Mutaties in dit gen leiden tot autisme bij bijna alle patiënten op dit moment kennen. Door middel van de ontwikkeling van een muismodel willen we de ziekte in een diermodel bestuderen. Ook kunnen we in dit diermodel gebruiken potentiele. drugs testen. Het is namelijk bekend dat een specifiek deel van de ADNP eiwit genaamd NAP, de functie van het gehele eiwit kan vervangen. Bovendien, willen we door gebruik te maken van de techniek van geïnduceerde pluripotente stamcellen de verstoorde netwerken in de cel beter in kaart brengen. Ook willen we het mutatie mechanisme beter in kaart brengen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks het feit dat in silico onderzoek aantoonde dat veel genen verantwoordelijk voor neurologische stoornissen clusteren in een relatief beperkt aantal eiwit-eiwit interactie (PPI) netwerken, is nog geen experimentele werk verricht naar de subtiele fenotypische effecten als gevolg van een aantasting van de functie van een dergelijk netwerk. In deze applicatie is het voor de eerste keer dat we inzoomen op de effecten van de gecombineerde genetische variatie aanwezig in een geheel PPI-netwerk, in plaats van dat we mutaties in één gen bestuderen. Wij selecteerden het AnkyrinG interactoom, omdat het een goed gedefinieerde interactienetwerk is, waarvan reeds aangetoond is dat het sterk verbonden met verschillende ontwikkelingsstoornissen. Door een gedetailleerde karakterisering van de genetische variatie aanwezig is in het AnkyrinG interactoom in een grote groep patiënten in combinatie met transcriptomics, proteomics en validatie studies in diermodellen, willen we de rol van dit PPI netwerk als een verbindende factor in neurologische aandoeningen definiëren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Vandeweyer Geert
• Mandaathouder: Cappuyns Elisa

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Imprinting, of inprenting, betreft gen-expressie vanop slechts één allel. Het speelt een rol in ontwikkelingsstoornissen en in kanker. Vermits imprinting slechts beperkt beschreven is in de mens, zullen we via RNA-sequencing een volledig beeld opstellen van ingeprente genen en de oorsprong van het geëxpresseerde allel. Dit is van belang bij de interpretatie van genoomwijde data, afkomstig van technieken zoals microarray en whole-exome sequencing.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van den Bulcke Tim
• Mandaathouder: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject