Onderzoeksgroep

Menselijke moleculaire genetica

Expertise

Sedert tientallen jaren heeft het laboratorium van Guy Van Camp een sterke internationale reputatie op het vlak van erfelijke slechthorendheid. De nadruk ligt hierbij op niet syndromale vormen en otosclerose. In de vroege jaren van het onderzoek werden grote families verzameld in België en Nederland, maar ook in landen met hoge consanguiniteit zoals Iran. Die families werden onderzocht via koppelingsanalyse, en de genen werden geïdentificeerd via positionele klonering. Het laboratorium heeft een groot aantal genen gelokaliseerd, en velen hiervan ook geïdentificeerd. Later werd het onderzoek uitgebreid naar complex genetische vormen van slechthorendheid, zoals ouderdomsslechthorendheid en otosclerose. Het lab heeft een substantiële expertise in dit domein opgebouwd, en grote patiënt- en familiecollecties gerealiseerd. Het lab was bij de eerste om genen te identificeren voor deze complexe vormen van slechthorendheid. Een aantal van de genen die door het lab werden geïdentificeerd, worden functioneel bestudeerd via muis modellen. De meeste nadruk ligt op het GSDME gen (DFNA5). Dit gen is verantwoordelijk voor autosomaal dominant gehoorverlies, maar het gen is ook een belangrijk tumor suppressor gen dat geïnactiveerd is in verschillende frequente vormen van kanker. Het laboratorium heeft steeds de noodzaak gevoeld om de onderzoeksresultaten om te zetten in toepassingen waar patiënten kunnen van profiteren. Om die reden werd sterk geïnvesteerd in het ontwikkelen van DNA diagnostiek voor doofheid. Dit werd gedaan in nauwe samenwerking met het diagnostische lab van het Centrum Medische Genetica. Als één van de eerste labs in de wereld werd diagnostiek voor GJB2 ontwikkeld, nadat het lab een belangrijke rol speelde bij de identificatie van het gen. Het lab lag mee aan de basis van de implementatie van massief parallele sequentietechnieken in doofheidsdiagnostiek met behulp van gen panels, waardoor Medische Genetica Antwerpen een referentie lab werd voor genetische doofheid in België en Europa. Omwille van het onderzoek naar GSDME werd in 2014 een onderzoekslijn naar kanker genetica en epigenetica opgestart. Hiervoor werd een nauwe samenwerking opgezet met het Centrum voor oncologische research van het UZA en UAntwerpen. Verschillende nieuwe projecten werden gestart, met een focus op vloeibare biopten, neuroendocriene tumoren, mesothelioom en colorectaal kanker. Belangrijke investeringen in bioinformatica werden gedaan, waarbij bio-informatici het team vervoegden. Dit leidde tot een groeiende expertise en op maat gemaakte pijplijnen voor analyse van exoom, genoom en transcriptoom data. De analyse omvat zowel eigen datasets als publieke datasets zoals die van “The Cancer Genome Atlas” (TCGA).

Naar geïndividualiseerde therapie en real-time opvolging van patiënten met gemetastaseerde dikkedarmkanker door het gebruik van methylatie biomerkers 01/11/2021 - 31/10/2023

Abstract

Dikkedarmkanker (DDK) is de derde meest voorkomende vorm van kanker wereldwijd en de tweede belangrijkste kanker-gerelateerde doodsoorzaak. De standaard eerstelijnsbehandeling in patiënten met gemetastaseerde DDK (mDDK) omvat anti-EGFR therapie, wat de progressievrije en algehele overleving significant verbetert in RAS/BRAF wild-type patiënten. In deze groep van patiënten is de mate van respons echter slechts 30-50%. Dit wijst erop dat bijkomende resistentiemechanismen bestaan die ontdekt moeten worden. Detectie van resistentie met klassieke methoden heeft verscheidene gebreken. Daarom is er nood aan nieuwe, gevoelige en specifieke biomerkers om mDDK op te volgen. Preliminair onderzoek toonde aan dat gemethyleerde DNA biomerkers veelbelovend zijn voor detectie en follow-up van DDK. Daarom wil ik in dit project differentiële methylatie signaturen identificeren die primaire anti-EGFR respons kunnen voorspellen en verworven resistentie eerder dan standaard beeldvorming kunnen detecteren. Ik zal twee samengestelde assays ontwikkelen. Eén daarvan zal primaire resistentie merkers omvatten, om een predictietest op weefsel te ontwikkelen. Een ander assay zal voor bloed worden ontwikkeld, waarbij de verworven resistentie merkers als follow-up merkers zullen worden toegepast, om patiënten die anti-EGFR therapie ontvangen in real-time op te volgen. Het doel is de voorspelling van de respons van deze patiënten te verbeteren en ons dichter bij gepersonaliseerde geneeskunde te brengen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Een nieuwe foto-elektrochemische detectie technologie voor moleculaire kanker biomerkers. 01/09/2021 - 31/08/2022

Abstract

Geïnspireerd door de missie van de EU commissie zet dit project zich in om een grote maatschappelijke uitdaging aan te gaan, namelijk kankerbestrijding. De EU heeft een opvallend doel gesteld voor 2030: meer dan 3 miljoen levens gered, langer en beter leven, een beter begrip van kanker verkrijgen, voorkomen wat te voorkomen is, diagnose en behandeling optimaliseren, de kwaliteit van leven van alle kanker patiënten ondersteunen, en zorgen voor een toegang tot het bovenstaande in heel Europa. Dit project draagt bij tot een (vroege) diagnose en opvolging van de ziekte. Er worden steeds meer biomerkers ontdekt en gevalideerd voor kanker en de nauwkeurige bepaling ervan staat hoog op de prioriteitenlijst, waardoor analytische apparaten nodig zijn die een snelle en accurate analyse met hoge gevoeligheid mogelijk maken. Elektrochemische biochips zijn een handig instrument voor diagnostische systemen vanwege hun inherente hoge gevoeligheid en kosten- en tijdsefficientië. We stellen het gecombineerd gebruik van elektrochemische detectie voor met een door licht geactiveerde technologie voor de specifieke en selectieve foto-elektrochemische detectie van lage concentraties van kankerbiomerkers (e.g. KRAS mutaties), waardoor ook een panel van kankerbiomerkers kan worden opgespoord. Detectie en kwantificatie van de biomerkers zullen worden uitgevoerd in en vloeibare biopsieën, om de vertaalslag van labo-omgeving naar een apparaat voor dokters en zelfs patiënten te garanderen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Precisiegeneeskunde technologie (PreMeT) 01/01/2021 - 31/12/2026

Abstract

Precisiegeneeskunde staat voor het precies afstemmen van een medische behandeling op basis van het genetisch profiel, levensstijl en omgeving van een patiënt. Het maakt gebruik van technologieën die de artsen de mogelijkheid geven om op een meer accurate manier te voorspellen welke behandeling en preventiestrategie voor een bepaalde aandoening werkzaam zal zijn in welke subgroep van patiënten. De voornaamste drijfveren voor de evolutie naar precisiegeneeskunde zijn de technologische vooruitgang, zoals de nieuwe generatie sequencingtechnologie in genomica, de toenemende beschikbaarheid aan gezondheidsdata en de groei in datawetenschappen en kunstmatige intelligentie. In deze domeinen zullen 6 sterke onderzoeksteams van de UAntwerpen de krachten bundelen om hun onderzoek te vertalen in een technologieplatform voor precisiegeneeskunde (PreMeT) dat aangeboden kan worden aan de industrie, hospitalen, onderzoeksinstituten en onze samenleving. De missie van PreMeT is om precisiegeneeskunde mogelijk te maken via een geïntegreerde aanpak bestaande uit genomica en 'big data analytics'.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Screening en vroege detectie van colorectaal kanker en borstkanker in vloeibare biopten via een nieuw-ontwikkelde multi-regionale methylatie test. 01/11/2020 - 31/10/2022

Abstract

Colorectaal kanker en borstkanker behoren tot de meest voorkomende en meest dodelijke kankers wereldwijd. Vroege detectie via de huidige screeningsprogramma's heeft geleid tot een daling in mortaliteit, maar er zijn nog steeds belangrijke limitaties, zoals gelimiteerde sensitiviteit en specificiteit, alsook invasiviteit. Er is nood aan een nieuwe, minimaal-invasieve, kosteneffectieve en zeer sensitieve diagnostische test voor screening en vroege detectie. Het is reeds aangetoond dat normaal en tumoraal weefsel onderscheiden kunnen worden via gemethyleerd circulerend tumor DNA (metctDNA). MetctDNA kan op een minimaal invasieve manier gedetecteerd worden in vloeibare biopten zoals plasma. Detectie van DNA methylatie gebeurt via bisulfiet conversie gevolgd door next-generation sequencing of droplet digital PCR. Dit omvat echter nadelen zoals DNA degradatie, lage sensitiviteit en gelimiteerde multiplex mogelijkheden. Op dit moment bestaat er geen efficiënte techniek voor de gelijktijdige analyse van verschillende metctDNA regio's in één test. Binnen onze onderzoeksgroep willen we daarom een nieuwe, sensitieve, multi-regionale metctDNA gebaseerde detectietest ontwikkelen. Deze techiek zal in dit project gebruikt worden om verschillende methyatie signaturen tussen normaal weefsel, pre-cancereuze letsels en tumoren op te sporen. Hiermee willen we de basis leggen voor een nieuwe, betere test voor screening en vroege detectie van colorectaal kanker en borstkanker.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Detectie van progressieve ziekte in patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom door NPY methylatie analyse in vloeibare biopten {LEAD-IN FOLICOLOR- TRIAL). 13/10/2020 - 31/12/2022

Abstract

Recente nieuwe ontdekkingen in systemische therapie voor gemetastaseerde colorectale carcinomen (mCRC) hebben de overleving van deze patiënten sterk verbeterd. Toch is er nog steeds een sterke variatie in de respons op therapie tussen patiënten en blijft het kiezen van de meest geschikte therapie door een individuele patient zeer moeilijk. De standaard opvolging tijdens therapie bestaat momenteel uit beeldvorming (op basis van de RECIST 1.1 criteria) en de opvolging van tumor merkers in het bloed (oa. CEA), maar spijtig genoeg zijn deze technieken niet ideaal. Om deze reden zou de ontwikkeling van nieuwe biomerkers die therapie respons of progressieve ziekte kunnen voorspellen van belangrijke waarde kunnen zijn voor patiënten met mCRC. Wanneer progressieve ziekte sneller gedecteerd kan worden, kan de therapie sneller aangepast worden waardoor de patiënt minder risico loopt op neveneffecten (van een therapie die toch niet meer werkt) en er kosten bespaard kunnen worden. Quantficatie van circulerend tumor DNA (ctDNA) kan real-time informatie geven over verschillende tumor karakteristieken. Het is ook reeds aangetoond dat de hoeveelheid ctDNA geassocieerd is met therapie respons bij mCRC patiënten. Recent heeft onze onderzoeksgroep kunnen aantonen dat quantificatie van ctDNA gebasseerd op analyse van NPY methylatie een goede merker is voor totale tumorlast en kan worden gebruikt voor de opvolging van mCRC patiënten. We konden waarnemen dat de hoeveelheid ctDNA in het plasma snel daalde na start van therapie (reeds na 14 dagen). De hoeveelheid ctDNA bleef laag of ondetecteerbaar in patiënten die met een curatieve metastasectomie behandeld werden, terwijl de hoeveelheid ctDNA steeg bij patiënten met progressieve ziekte. Aangezien progressieve ziekte mogelijk eerder gedetecteerd kan worden via vloeibare biopten dan met standaard opvolging met beeldvorming, zijn vloeibare biopten een veelbelovende techniek voor de follow-up van patiënten met gemetastaseerde colorectale carcinomen. Het doel van deze studie, de FOLICOLOR lead-in studie, is om de optimale grenswaarde te bepalen voor de detectie van progressieve ziekte op basis NPY methylatie analyse in vloeibare biopten. Deze grenswaarde zal later in een follow-up studie worden gebruikt om progressieve ziekte te detecteren in patiënten met een gemetastaseerd CRC tijdens eerstelijnstherapie (FOLFOX/FOLFIRI met panitumumab). In deze follow-up studie zal onderzocht worden of (1) vloeibare biopten progressieve ziekte eerder kunnen detecteren dan standaard opvolging met beeldvorming en of (2) de bijhorende vroegere wissel van therapie een positief effect heeft op de overleving. Verder zullen we in deze studie ook het vermogen van vloeibare biopten en tumor merkers om progressieve ziekte te detecteren vergelijken. Deze innovatieve studie zal bijdragen aan de evidentie over het gebruikt van circulerend tumor DNA en vloeibare biopten in de praktijk bij de opvolging van patiënten met een gemetastaseerd CRC

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Verbetering van de huidige kankerdetectie en behandeling opvolg methoden door de ontwikkeling van een nieuwe generatie kankertest. 01/02/2020 - 31/01/2022

Abstract

Elk jaar sterven wereldwijd ongeveer 8,2 miljoen mensen aan kanker. Veel van deze sterfgevallen zouden vermeden kunnen worden indien sensitieve en vroege detectiemethoden beschikbaar zouden zijn. De huidige opsporingsmethoden kennen veel nadelen. In deze aanvraag willen we het opsporingsproces van kanker verbeteren en eenvoudiger maken voor de patiënt. Hiervoor willen we gebruik maken van "vloeibare biopten" die in tegenstelling tot solide biopten, circulerend tumoraal DNA meten in het plasma van kankerpatiënten. Onderzoek naar de moleculaire karakterisatie van circulerend tumoraal DNA in deze vloeibare biopten is niet nieuw. Tot nog toe bestond er echter een sterke focus naar het opsporen van mutaties in vloeibare biopten, wat niet bruikbaar is voor detectie van nieuwe tumoren. In dit project gebruiken we methylatiemerkers, een nieuwere en momenteel nog minder bestudeerde soort van merkers die wel geschikt zijn voor het opsporen van nieuwe tumoren. Methylatiemerkers hebben bovendien het potentieel om een veel hogere sensitiviteit te bieden dan mutatiemerkers en er is geen voorgaand experiment nodig om tumor specifieke mutaties te identificeren. Recent hebben we GSDME gepubliceerd als een methylatie biomerker met een hoge specificiteit en sensitiviteit voor de detectie van zowel dikkedarm- als borstkanker. We wensen verder te bouwen op deze resultaten en onze zoektocht naar geschikte kanker detectiebiomerkers genoomwijd uitbreiden. Eén van de problemen van "vloeibare biopten" is een beperkte sensitiviteit voor vroege kankerdetectie. In de eerste fasen van de carcinogenese is er slechts een lage concentratie van circulerend tumoraal DNA aanwezig in het plasma. Een oplossing voor dit probleem is de gelijktijdige detectie van vele tumormerkers. Momenteel bestaan er echter geen efficiënte technieken die toelaten om meerdere methylatiemerkers tegelijk in het bloed te meten. Daarom zullen we in deze aanvraag een nieuwe techniek ontwikkelen die dit in de toekomst wel mogelijk zal maken. In een ongepubliceerde analyse hebben we aangetoond dat het kankermethyloom bestaat uit duizenden differentieel gemethyleerde merkers die allen het potentieel hebben om gebruikt te worden als pan-kanker merker. We hebben een bio-informatica pijplijn opgebouwd die deze merkers kan prioritiseren. Deze data stelt ons in staat om een nieuwe generatie pan-kanker test te ontwikkelen. De uitlezing van deze test zal gebeuren met behulp van onze nieuw ontwikkelde technologie. In een laatste deel van het project willen we deze nieuwe generatie kankertest klinisch valideren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Verbetering van de huidige detectie en therapie opvolging van kanker door de ontwikkeling van een nieuwe generatie kankertesten. 01/01/2020 - 31/12/2023

Abstract

Elk jaar sterven ongeveer 8,2 miljoen mensen aan kanker. Veel van deze sterfgevallen zouden vermeden kunnen worden indien zeer sensitieve (vroege) detectie methoden beschikbaar zouden zijn. De huidige opsporingsmethoden kennen veel nadelen. In deze aanvraag willen we het opsporingsproces van kanker verbeteren en minder pijnlijk maken voor de patiënt. Hiervoor willen we gebruik maken van "vloeibare biopten". In tegenstelling tot solide biopten, meten we in het geval van vloeibare biopten in het plasma van kankerpatiënten, waarin circulerend tumoraal DNA voorkomt. Onderzoek naar de moleculaire karakterisatie van circulerend tumoraal DNA in deze vloeibare biopten is niet nieuw. Tot nog toe bestond er echter een sterke focus naar het opsporen van mutaties in deze matrix, wat weinig sensitief is. Daarom wordt in dit project gebruikt gemaakt van methylatiemerkers in plaats van mutatiemerkers. Hier werd nog niet veel onderzoek naar verricht, maar we weten dat methylatiemerkers zeer robuust zijn wat tot hogere sensitiviteiten zal leiden. Recent hebben we GSDME gepubliceerd als een methylatie biomerker met een hoge specificiteit en sensitiviteit voor de detectie van zowel colon- als borstkanker. Daarnaast hebben we, gebruik makend van publiek beschikbare datasets, methylatie van GSDME in 12 extra kankervormen bestudeerd. Uit onze analysen blijkt dat GSDME in alle tot nog toe onderzochte kankervormen kan gebruikt worden als sensitieve pan-kanker detectiemerker. In deel A van het project, ligt de focus dan ook bij het ontwikkelen van GSMDE als een echte biomerker in een klinische setting. Naast detectiebiomerkers, is er ook een hoge nood aan opvolgingsmerkers. Deze merkers worden gebruikt om de therapeutische respons van kankerpatiënten onder behandeling op te volgen. Momenteel gebeurt de opvolging van de behandeling aan de hand van radiografische en tumor merker evaluaties, welke belangrijke nadelen hebben. Betere merkers zouden de resistentie of ziekte progressie sneller kunnen oppikken. We willen inspelen op deze nood en zullen een klinische trial uitvoeren waarbij we GSDME als opvolgmerker voor kanker zullen evalueren. De fysiologische functie van GSDME is bijzonder interessant. Recente papers toonden aan dat enkele gasdermines, waaronder GSDME, regulatoren zijn van een nieuw type celdood. Verder werd aangetoond dat GSDME celdood induceert door porie-vorming in de membraan. In een derde werkpakket van deel A willen we deze fundamentele aspecten van GSDME verder bestuderen. Eén van de problemen van "vloeibare biopten" is een gelimiteerde sensitiviteit voor vroege kankerdetectie. In de eerste fasen van de carcinogenese is er slechts een lage concentratie van circulerend DNA aanwezig in het plasma. Een oplossing voor dit probleem is de gelijktijdige detectie van vele tumormerkers. Momenteel bestaan er echter geen efficiënte technieken die toelaten om meerdere methylatiesites tegelijk in het bloed te meten. Daarom zullen we in deel B van deze aanvraag een nieuwe techniek ontwikkelen die dit in de toekomst wel mogelijk zal maken. In een ongepubliceerde analyse, hebben we aangetoond dat het kankermethyloom bestaat uit duizenden differentiëel gemethyleerde merkers die allen het potentieel hebben om gebruikt te worden als pan-kanker merker. We hebben een bio-informatica pijplijn opgebouwd die deze merkers kan prioritiseren. Deze data stelt ons in staat om een nieuwe generatie pan-kanker test te ontwikkelen. De uitlezing van deze test zal gebeuren met behulp van onze nieuw ontwikkelde technologie. In een laatste deel van het project willen we deze nieuwe generatie kankertest klinisch valideren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Verbetering van objectieve therapie-selectie voor (ROS1+) nietkleincellige longkanker via implementatie van patiënt-gedreven onderzoek. 01/01/2020 - 31/12/2021

Abstract

Longkanker is een heterogene ziekte met slechte prognose en hoge incidentie. Ondanks vooruitgang in behandeling, kost longkanker in Europa jaarlijks meer dan 1000 levens. Gerichte therapie in nietkleincellige longkanker (NSCLC) betekende een revolutie, geïllustreerd door ALK+ NSCLC, met een mediaan overleving van 7 jaar, in tegenstelling tot de algemene 5 jaar overleving van <20%. Vermits deze therapie de tumor niet doodt, blijven afwijkende cellen aanwezig. Na ontwikkeling van resistentie and progressie, worden nieuwe-generatie drugs ingezet, specifiek voor het resistentiemechanisme. Voor ROS1-fusies, een relatief recent beschreven oorzaak van 1-2% van NSCLC, is vandaag slechts één gericht medicijn goedgekeurd. Hierdoor vallen patiënten na progressie terug op chemotherapie, off-label gebruik of klinische studies. Het kleine aantal patiënten impliceert dat therapiekeuze hier gebaseerd is op enkele casussen en in vitro experimenten in niethumane celmodellen. We willen in dit project moderne genoom-manipulatie koppelen met computationele voorspellingen van drug/doelwit interacties en patiënt-gedreven inspanningen om biologisch relevante celmodellen te genereren. We brengen hiervoor bekende en voorspelde resistentiemutaties in in cellijnen ontwikkeld uit biopsie materiaal. Combinatie van experimentele en computationele analyse van ROS1 inhiberende drugs in deze cellen resulteert in een objectief model, ter ondersteuning van klinische beslissingen na progressie in ROS1+ NSCLC.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie van pan-kanker én tumor-specifieke methylatie biomerkers en de ontwikkeling van een bio-informatica infrastructuur voor een nieuwe methylatie gebaseerde detectietechnologie. 01/11/2019 - 31/10/2023

Abstract

Elk jaar sterven wereldwijd gemiddeld 8,8 miljoen mensen aan de gevolgen van kanker. Deze cijfers wegen zwaar op de gezondheid van de globale populatie. Vroege detectie van kanker speelt een belangrijke rol in de verbetering van de prognose van deze patiënten. Vloeibare biopten hebben het potentieel om kanker in een vroege fase te detecteren en kunnen mogelijks de traditionele detectiemethoden vervangen. Momenteel ontbreken echter de biomerkers om deze vroege detectie via het bloed mogelijk te maken. Recente publicaties tonen aan dat het methyloom hierin een belangrijke rol zou kunnen spelen. Tot op heden is het methyloom in de context van kanker detectie te weinig bestudeerd. Onze onderszoeksgroep heeft preliminaire data die aantoont dat CpG methylatie gebruikt kan worden om kanker te detecteren en zelfs onderscheid kan maken tussen verschillende tumoren. Bovendien werken we aan een nieuwe technologie die parallele detectie van een groot aantal DNA methylatiemerkers mogelijk maakt. Het eerste doel van deze aanvraag is dan ook om genoomwijd op zoek te gaan naar de meest informatieve DNA methylatiemerkers in tumoren die nadien gebruikt kunnen worden in de nieuwe assay. Verder zal ik een bio-informatisch framework opstellen dat nodig is voor de data-analyse van deze technologie. In een laatste fase zullen zowel de nieuwe assay als de opgestelde computationele algoritmen gevalideerd worden in de context van vroegtijdige kankerdetectie gebruik makend van vloeibare biopten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

GENOmics in MEDicine: van volledige genoomsekwenering tot gepersonaliseerde geneeskunde 03/07/2019 - 31/12/2025

Abstract

GENOMED is een interfacultair Excellentieconsortium aan de Universiteit Antwerpen, bestaande uit vier onderzoeksgroepen. Het hoofddoel van GENOMED is om genetisch onderzoek in de biomedische wetenschappen naar een hoger niveau te tillen door gebruik te maken van state-of-the-art technologieën zoals Next generation sequencing (NGS), geïnduceerde pluripotente stamcellen en gene editing (CRISPR/Cas). De laatste jaren heeft GENOMED vooral ingezet op exoomsequenering, wat resulteerde in de identificatie van verscheidene nieuwe ziekte-veroorzakende genen. De overstap naar genoomsequenering zal echter essentieel zijn voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde geneeskunde. Met het toekomstig onderzoek wil GENOMED zich toespitsen op twee uitdagingen: ten eerste, de ontwikkeling van technologieën die ons in staat stellen om de biologische betekenis te achterhalen van zowel coderende als niet-coderende variaties in het humane genoom, en ten tweede, het gebruik van deze nieuwe genetische inzichten voor een betere diagnose en behandeling. Op dit moment is het grootste probleem met NGS de moeilijkheid om onderscheid te maken tussen ziekte-veroorzakende mutaties en onschuldige variaties. De studie van de functionele consequenties van deze variaties zijn niet enkel cruciaal voor het begrijpen van de biologische basis van deze aandoeningen, maar ook nodig voor de stap naar gepersonaliseerde geneeskunde. Er is nood aan robuuste en efficiënte modelsystemen om de functionele gevolgen van deze variaties te achterhalen door gebruik te maken van in vitro celsystemen (voornamelijk iPSC) en/of proefdiermodellen (muis en zebravis) representatief voor de bestudeerde humane aandoeningen. Om de tweede uitdaging aan te gaan, zal het consortium met clinici en de industrie samenwerken om de genetische kennis te gebruiken voor de ontwikkeling en identificatie van biomerkers alsook om nieuwe genetische inzichten te vertalen naar innovatieve therapieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Een prospectieve, multi-center studie naar predictieve en opvolg biomerkers voor een gecombineerde everolimus-octreotide behandeling voor pancreas neuroendocriene tumoren. 01/01/2017 - 31/12/2021

Abstract

Everolimus, een mTOR-remmer, is een veel gebruikte behandeling in geavanceerde pancreas neuro-endocriene tumoren (PNETs), aangezien een placebo-gecontroleerde fase III-studie een toegenomen progressievrije overleving in de everolimus monotheraphy arm aantoonde. Somatostatine analogen (SSA), zoals octreotide en lanreotide, worden al meer dan 25 jaar voor symptoomcontrole in hormoon-uitscheidende PNETs gebruikt. Daarnaast hebben recente studies een anti-proliferatief effect in PNETs aangetoond. Initiële fase II studies hebben de haalbaarheid en de veiligheid van het combineren van beide behandelingen bij patiënten aangetoond en beide geneesmiddelen worden vaak gecombineerd in de praktijk. Aangezien beide behandelingen slechts zelden objectieve respons (OR) induceren volgens de imaging-based RECIST criteria, blijft follow-up van de werkzaamheid van de behandeling via imaging een uitdaging, waarbij stabilisatie van de ziekte (SD) vaak het doel is van de behandeling. Circulerend tumor DNA (CtDNA), direct afstoten van de tumormassa en detecteerbaar via een niet-invasief bloedmonster, is gecorreleerd met het gebruik van gerichte geneesmiddelen in colorectale kanker, maar is nog niet onderzocht bij PNET's. Bovendien bestaan er geen voorspellende biomarkers om te bepalen welke patiënten het meest baat hebben bij een gecombineerde everolimus en octreotide behandeling. In deze prospectieve, multi-center, proof-of-concept klinische studie, zullen we 30 patiënten met een combinatie behandeling met everolimus en octreotide verzamelen. De primaire uitkomst zal de haalbaarheid van de behandeling met follow-up door middel van CtDNA markers zijn. Tumor-specifieke mutaties zullen worden geïdentificeerd door middel van next-generation sequencing van formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel. Deze tumor-specifieke mutaties worden gekwantificeerd op CtDNA met digitale-droplet PCR tijdens de behandeling. Haalbaarheid wordt gedefinieerd als detectie van een stijging van 20% van de geselecteerde CtDNA markers 2 maanden voor progressie volgens RECIST criteria na imaging. Secundaire eindpunten omvatten de identificatie van een voorspellende biomarker voor de tijd tot progressie met behulp van ultra-deep next generation sequencing van FFPE tumorweefsel, totale respons, de tijd tot progressie en de veiligheid van de combinatie behandeling volgens de Common Criteria voor Terminologie Adverse Events 4 (CTC AE 4).

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Ontwikkeling van allelspecifieke CRISPR-nuclease-gentherapie voor laattijdig gehoorverlies in een nieuw gehumaniseerd DFNA9-muismodel. 01/01/2020 - 31/12/2020

Abstract

Wereldwijd worden 440 miljoen mensen getroffen door gehoorverlies. Gehoorverlies wordt daarom door de Wereldgezondheidsorganisatie vermeld als een prioritaire ziekte voor onderzoek naar therapeutische interventies om tegemoet te komen aan de behoeften van de volksgezondheid. DFNA9 (DeaFNess Autosomal 9) is een autosomaal dominante gehoorstoornis veroorzaakt door een heterozygote mutatie in het COCH-gen (Coagulatiefactor C Homologie) en wordt gekenmerkt door progressief neurosensorieel gehoorverlies en doofheid. Momenteel wordt aangenomen dat de aanwezigheid van afwijkende COCH-eiwitten in de extracellulaire matrix (ECM) van het binnenoor leidt tot lokale celbeschadiging die resulteert in progressief gehoorverlies. Gezien de genetische aard van deze aandoening met zeer specifieke mutaties, evenals recente vorderingen in CRISPR-nuclease gemedieerde gentherapeutische benaderingen, is het doel van dit project om een ​​succesvolle therapeutische strategie te ontwikkelen om door DFNA9 geïnduceerde SNHL te verminderen of te voorkomen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Ontwikkeling van een multi-regio methylatie bloed gebaseerde test voor pan-kanker detectie. 01/11/2019 - 30/10/2020

Abstract

Vroege en accurate detectie van kanker heeft potentieel om mortaliteit te reduceren, aangezien behandeling meer succesvol is in vroege stadia. De methodes die momenteel gebruikt worden voor de detectie en screening van kanker hebben belangrijke nadelen zoals lage sensitiviteit in vroege stadia en invasiviteit. Er is een duidelijke nood aan nieuwe minimaal invasieve, kost effectieve en gevoelige diagnostische testen die ook gebruikt kunnen worden voor vroege detectie. Circulerend tumor DNA (ctDNA) methylatie biomarkers hebben het potentieel om gebruikt te worden in zo'n minimaal invasieve testen voor kanker diagnose. Verdere studies zijn echter nodig om de beperkte sensitiviteit en specificiteit van methylatie ctDNA (MetctDNA) gebaseerde testen te verbeteren. Digital droplet PCR is de gouden standaard voor ctDNA analyse. De nood voor DNA beschadigende bisulfiet conversie en gelimiteerd aantal regio's die bekeken kunnen worden zijn echter belangrijke nadelen. Momenteel bestaat er geen kost effectieve, efficiënte techniek voor methylatie analyse van verschillende regio's in ctDNA. Om dit te verhelpen hebben we in ons labo een bewijs van principe behaald voor gevoelige, multi-regio MetctDNA gebaseerde bisulfiet vrije detectie techniek. Het algemene doel van dit project is om deze techniek te ontwikkelen tot een pan-kanker detectie test. Een hoge sensitiviteit en pan kanker prestatie wordt verwacht te behalen door het combineren van 1000 methylatie biomarkers met deze techniek.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie van genetische merkers voor everolimus-resistentie in patiënten met neuro-endocriene pancreastumoren. 01/10/2019 - 30/09/2021

Abstract

Everolimus is een doelgerichte therapie die vaak gebruikt wordt bij patiënten met neuro-endocriene pancreastumoren (PNETs). Helaas ontwikkelen deze patiënten therapie-resistentie, wat wordt waargenomen als progressie bij medische beeldvorming. Vroegere detectie van de resistentie zou het toelaten om patiënten sneller te laten overschakelen naar een effectievere therapie, resulterend in een betere patient outcome, het sparen van patiënten van ineffectieve therapieën en een reductie van de kosten voor de maatschappij. O.b.v. onze cellijndata, willen we graag gaan kijken naar fusiegenen in PNET patiënten, aangezien dit interessante merkers kunnen zijn. Verder zullen er weefsel en maandelijkse bloed- en urinestalen worden verzameld van 30 PNET patiënten behandeld met everolimus (EVEREST trial). Om resistentie-voorspellende mutaties te identificeren zullen we van deze patiënten tumor DNA van voor en na resistentie sequensen en vergelijken. Vervolgens wordt ook de mogelijkheid bestudeerd om circulerend tumor DNA (CtDNA), dat niet-invasief verkrijgbaar is uit bloed en urine, te gebruiken voor detectie van deze voorspellende merkers en voor opvolging van patiënten. Opvolging van patiënten zal gebeuren via de bepaling van het CtDNA level in seriële plasma- en urinestalen, m.b.v. tumor-specifieke mutaties, waarbij een stijging in het CtDNA level verwacht wordt wanneer resistentie ontwikkelt. Voor de selectie van de mutaties wordt een genetisch profiel opgesteld van de tumoren en er zal worden gekozen voor een mutatie aanwezig in het baseline staal, rekening houdend met voorgaande experimenten en literatuur.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Gentherapie voor DFNA9: downregulatie van het mutante COCH allel in cellijnen met de synthetische adeno-geassocieerde virale vector Anc80L65 en CRISPR/Cas9-gemedieerde genetische bewerking. 01/11/2017 - 31/10/2018

Abstract

DNFA9 is een autosomaal dominante niet-syndromale oorzaak van laattijdig perceptief gehoorverlies en bilaterale vestibulopathie (uitval van evenwichtsfunctie). De leeftijd waarop het gehoorverlies ontstaat varieert per mutatie, met een gemiddelde leeftijd tussen de 30-50 jaar. Dit gehoorverlies start typisch eerst op de hoge frequenties met een evolutie naar doofheid. DFNA9 wordt veroorzaakt door mutaties in het COCH gen (Coagulation Factor C Homology), dat zich op chromosoom 14q12-13 bevindt en codeert voor het eiwit cochlin (550 basenparen groot), dat vooral tot expressie komt in het binnenoor tussen de zenuwvezels in het ganglion spirale en het sensorisch epitheel. Meer dan 20 mutaties werden totnutoe beschreven in regio's zoals Noord-Amerika, Japan, Australië, Koreaen België/Nederland. De primaire doelstelling is een in-vitro proof-of-principle voor een gentherapeutische strategie om mutant cochlin expressie uit te schakelen in het binnenoor met behulp van Anc80L65AAV/CRISPR/Cas9-gemedieerde genetische modificatie. Deze methode zal eerst bestudeerd worden in cellijnen om verdere studies te ondersteunen in een fundamenteel diermodel met abnormale expressie van cochlin.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie van genetische merkers voor everolimus-resistentie in patiënten met neuro-endocriene pancreastumoren 01/10/2017 - 30/09/2019

Abstract

Everolimus is een doelgerichte therapie die vaak gebruikt wordt bij patiënten met neuro-endocriene pancreastumoren (PNETs). Helaas ontwikkelen deze patiënten therapie-resistentie, wat wordt waargenomen als progressie bij medische beeldvorming. Vroegere detectie van de resistentie zou het toelaten om patiënten sneller te laten overschakelen naar een effectievere therapie, resulterend in een betere patient outcome, het sparen van patiënten van ineffectieve therapieën en een reductie van de kosten voor de maatschappij. O.b.v. onze cellijndata, willen we graag gaan kijken naar fusiegenen in PNET patiënten, aangezien dit interessante merkers kunnen zijn. Verder zullen er weefsel en maandelijkse bloed- en urinestalen worden verzameld van 30 PNET patiënten behandeld met everolimus (EVEREST trial). Om resistentie-voorspellende mutaties te identificeren zullen we van deze patiënten tumor DNA van voor en na resistentie sequensen en vergelijken. Vervolgens wordt ook de mogelijkheid bestudeerd om circulerend tumor DNA (CtDNA), dat niet-invasief verkrijgbaar is uit bloed en urine, te gebruiken voor detectie van deze voorspellende merkers en voor opvolging van patiënten. Opvolging van patiënten zal gebeuren via de bepaling van het CtDNA level in seriële plasma- en urinestalen, m.b.v. tumor-specifieke mutaties, waarbij een stijging in het CtDNA level verwacht wordt wanneer resistentie ontwikkelt. Voor de selectie van de mutaties wordt een genetisch profiel opgesteld van de tumoren en er zal worden gekozen voor een mutatie aanwezig in het baseline staal, rekening houdend met voorgaande experimenten en literatuur.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Evaluatie van vloeibare biopten bij het opvolgen van behandeling van metastatische colorectale kanker 01/09/2017 - 28/02/2018

Abstract

Dit project betreft een afwerkersbeurs voor het doctoraatsproject van studente Nele Boeckx. De studente heeft tijdens haar doctoraat een aantal patienten met colorectaal kanker verzameld. De patienten werden in eerste lijn met targeted therapieën behandeld. Bloed stalen werden verzameld op vier verschillende tijdspunten, met het oog op het isoleren en analyseren van circulerend tumor DNA en circulerende tumor cellen. Een eerste piloot studie is uitgevoerd, en kende zeer interessante resultaten. Via digitale droplet PCR met zowel mutatie als methylatiemerkers werd vastgesteld dat deze merker resultaten een correlatie vertoonden met beeldvorming resultaten. Het bleek mogelijk te zijn om de evolutie van de tumor te volgen op basis van de geanalyseerde merkers. De doelstelling van dit project is het bevestigen en uitbreiden van deze studie door het verzamelen van meer bloedstalen op bijkomende tijdspunten. Vooral de periode tussen de eerste radiologische evaluatie en het tijdstip van ziekte progressie of curatieve chirurgie zal verder worden onderzocht. Op die manier kunnen we onderzoeken of het mogelijk is om vroege progressie sneller op te sporen dan met de standaard radiologische beeldvorming.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

    Identificatie van potentieel bruikbare genetische veranderingen in vaste en vloeibare biopten van patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. 01/03/2017 - 28/02/2021

    Abstract

    Er is nog steeds een grote onvervulde behoefte aan het verbeteren van de diagnose, behandelingsopvolging en genezing van patiënten met maligne pleuraal mesothelioom (MPM). In andere kankertypes heeft de detectie van genomische veranderingen geresulteerd in de identificatie van bruikbare of prognostische biomarkers, die nuttig zijn gebleken om de behandeling te verbeteren. De doelstellingen van dit onderzoeksproject zijn: (i) om inzicht te krijgen in genetische veranderingen in MPM, die nuttig zijn voor opvolging van progressie van de ziekte en voor controle van de effectiviteit van de behandeling; (Ii) het identificeren van genetische factoren betrokken bij resistentie tegen chemotherapie en (iii) het detecteren van genetische veranderingen in circulerend tumor DNA met potentieel voor vroege diagnose en opvolging van de ziekte. Hiertoe wordt een meta-analyse uitgevoerd op interne en publiek beschikbare sequentiedata. Patiënten met en zonder respons zullen worden gesequenced door exoom sequencing, en seriële bloedmonsters van MPM-patiënten zullen worden geanalyseerd.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Onderzoek naar DFNA5 als potentiële biomerker en tumorsuppressorgen bij 4 types vaste tumoren. 01/10/2016 - 30/09/2019

    Abstract

    Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Onderzoek naar de moleculaire heterogeniteit en representativiteit van circulerende tumor cellen in patiënten met gemetastaseerde borstkanker. 01/10/2015 - 30/09/2016

    Abstract

    Uitgezaaide ziekte is verantwoordelijk voor ruim 90% van de kanker gerelateerde overlijdens. Dankzij een toenemend begrip van de biologie van kanker, komen steeds meer patiënten in aanmerking voor zogenaamde doelgerichte geneesmiddelen. De werkzaamheid van deze geneesmiddelen hangt af van specifieke eigenschappen van de kankercellen. Het kunnen aantonen van deze eigenschappen helpt bij het voorspellen welke patiënten wel en niet zullen reageren op de behandeling. Bovendien heeft onderzoek aangetoond dat aan- of afwezigheid van deze eigenschappen kan veranderen naarmate de kanker vordert en uitzaait. Omdat het in de praktijk moeilijk is om herhaaldelijk uitzaaiingen te bemonsteren, zullen we in dit onderzoek nagaan in hoeverre kankercellen geïsoleerd uit bloedstalen van patiënten met uitgezaaide borstkanker dezelfde eigenschappen hebben als de kankercellen in de uitzaaiingen. Dit zal worden uitgevoerd door veranderingen in het erfelijk materiaal van kankercellen uit de bloedbaan te vergelijken met deze uit uitzaaiingen. Het kunnen uitvoeren van dergelijk onderzoek op een bloedstaal, heeft als belangrijkste voordelen dat de test eenvoudig en veelvuldig herhaald kan worden en weinig belastend is voor de patiënt. Op deze manier kan een dergelijke bloedtest mogelijk een belangrijke rol spelen in een meer gepersonaliseerde kanker-geneeskunde en uiteindelijk een betere behandeling van patiënten met een uitgezaaide vorm van kanker.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

      GENOMED - Genomica in de geneeskunde. 01/01/2015 - 31/12/2019

      Abstract

      Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Onderzoek naar DFNA5 als potentiële biomerker en tumorsuppressorgen bij 4 types vaste tumoren. 01/10/2014 - 30/09/2016

      Abstract

      Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

        Opheldering van de moleculaire pathologie van keratoconus en constructie van een muismodel. 01/01/2014 - 31/12/2017

        Abstract

        Tijdens dit doctoraatsproject willen we een beter inzicht verwerven in de pathofysiologie van keratoconus (KC). Eerst en vooral willen we de genen die aan de basis van de ziekte liggen identificeren. Daarna zullen we onderzoeken welke rol deze genen spelen in de pathofysiologie van KC en in welke biologische processen ze van belang zijn.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Ontrafelen van de genetische etiologie van sensoriële aandoeningen: De rol van calcium signalerende genen aan de ribbon synaps van de binnenste haarcellen van het gehoor en identificatie van nieuwe genen. 01/10/2013 - 07/07/2015

        Abstract

        Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Ontwikkeling van technologie binnen de "label free detectie systemen" -technologieplatform voor de snelle en accurate detectie van kleine moleculen 01/06/2013 - 31/05/2014

        Abstract

        Het project behelst experimenten ter ondersteuning en kadrering van twee UAntwerpen patentaanvragen. De technologie in deze patenten biedt een alternatief binnen de "label free detectie systemen", en beschermt een nieuw technologieplatform voor de snelle en accurate detectie van kleine moleculen.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

          Belgisch medisch genomica initiatief (BeMGI). 01/04/2012 - 31/12/2017

          Abstract

          Het doel van het BeMGI project is een actief en ondernemend network op te starten om werk te maken van 'medical genomics'. Het network bestaat uit een aantal Belgische onderzoekers en onderzoeksgroepen die actief zijn in het domein van de menselijke genetica, en die o.a. de volgende objectieven nastreven: (i) Individuele en collaboratieve onderzoeksactiviteiten rond genetica en de pathogenese van erfelijke ziekten ondersteunen met alle mogelijke middelen die de laatste genomische technologie biedt. (ii) Een aanpak ontwikkelen die het mogelijk maakt het klinisch effect en nut van genomische informative over te brengen, door middel van het opzetten van een piloot project voor de integratie van genomica in de geneeskundige zorg in België. (iii) Zorgen dat er generatie jonge 'genomische' onderzoekers wordt opgeleid, die kunnen omgaan met deze technologie en de informatica die er bijhoort, en tegelijk zorgen dat de huidige generatie artsen en zorgverleners – en het publiek – uitleg krijgt over de mogelijkheden en beperkingen van de genomische geneeskunde.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Opheldering van de rol van het apoptose inducerende DFNA5 eiwit via modelsystemen in gist, cellijnen en de muis. 01/01/2011 - 31/12/2014

          Abstract

          Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen voor otosclerose en onderzoek naar hun rol in het ziekteproces. 01/10/2010 - 30/09/2013

          Abstract

          Het doel van dit project is de identificatie van genen voor doofheid. Enerzijds worden traditionele positionele kloneringstechnieken en nieuwere'next-generation sequencing' technieken gebruikt ter identificatie van genen voor monogene vormen van otosclerose en sensorineurale doofheid. Anderzijds worden bij complexe vormen van doofheid de genetische factoren geïdentificeerd door genetische associatiestudies.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Methodes voor genetisch epidemiologisch onderzoek naar complexe ziektes op basis van dense SNP datasets 01/10/2010 - 30/04/2011

          Abstract

          De beschikbaarheid van DNA microarrays die het mogelijk maken om op een geautomatiseerde manier 100,000en single nucleotide polymorphisms (SNPs) te typeren, heeft een revolutie teweeggebracht in de menselijke genetica. Via genoomwijde associatiestudies is men begonnen aan de ontrafeling van de genetische basis van verschillende complexe ziektes. De doelstellingen van dit project zijn: 1) de ontwikkeling van nieuwe methodes voor het in kaart brengen van ziektegenen op basis van dense SNP data, 2) het evalueren van het potentieel voor op koppelingsonevenwicht-gebaseerde genoomwijde studies in een geïsoleerde populatie, de Finse Saami, en 3) de identificatie van genen betrokken bij de etiologie van presbyacusis en niet-syndromale doofheid.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Ontwikkeling van een 'coated-wire' potentiometrische sensor voor detectie van DNA varianten en mutaties 01/07/2010 - 30/06/2014

          Abstract

          In de menselijke genetische diagnostiek is er grote nood aan instrumenten om efficiënt en goedkoop DNA varianten en mutaties te detecteren. De huidige fluorescente methoden zijn duur en vaak ongeschikt voor doorgedreven multiplex analyses. Het doel van deze studie is het ontwikkelen van een potentiometrische 'coated wire' sensor die snel en betrouwbaar DNA varianten kan detecteren, via aanpassing van een succesvol sensorplatform dat eerder werd ontwikkeld aan de Universiteit Antwerpen.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Opheldering van de rol van het apoptose inducerende DFNA5 eiwit via modelsystemen in gist, cellijnen en de muis. 01/01/2010 - 31/12/2013

          Abstract

          In dit project willen we de rol van DFNA5 in apoptose ontrafelen, en de functie van DFNA5 bestuderen met verschillende methoden. Eerst zullen we de apoptotische mechanismen in een gist model bestuderen, en de modulatoren van het apoptotische fenotype en interagerende genen identificeren. Een laatste doelstelling van dit project is het kristalliseren van het DFNA5 eiwit, en het bepalen van de driedimensionale structuur via x-stralen diffractie.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Opheldering van de pathofysiologie van DFNA5 - geassocieerd gehoorverlies. 01/01/2010 - 31/12/2011

          Abstract

          Met dit onderzoek zullen we trachten de fysiologische functie van DFNA5 te ontrafelen en de pathofysiologische mechanismen die aan de basis liggen van DFNA5-geassocieerd gehoorverlies verder op te helderen. Concreet zullen we trachten het toxisch eiwitgedeelte binnen DFNA5 te lokaliseren, de 'pathways' te ontrafelen waarbinnen wild type DFNA5 werkzaam is en via genetische associatiestudies een link aan te tonen met ouderdomsslechthorendheid (Age Related Hearing Impairment: ARHI).

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          DNA-diagnostiek voor doofheid met behulp van de volgende generatie DNA-sequencing. 01/10/2009 - 30/09/2012

          Abstract

          Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds RNID . UA levert aan RNID de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Genetische en functionele studies voor GRM7 en GRHL2, twee genen voor ouderdomsslechthorendheid. 01/10/2009 - 30/09/2011

          Abstract

          Onze algemene doelstelling is een beter inzicht te verkrijgen in het ontstaan van ARHI, een complexe vorm van gehoorverlies, en de rol die GRHL2 en GRM7 hierbij spelen. We menen dat dit zal bijdragen tot nieuwe diagnostische mogelijkheden, preventiemaatregelen en ontwikkeling van verbeterde therapeutische strategieën waardoor de levenskwaliteit van de patiënt zal stijgen. Om dit te verwezenlijken streven we verschillende specifieke doelstellingen na, die worden uitgewerkt in onderstaand project.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie en karakterisatie van genen verantwoordelijk voor ouderdomsslechthorendheid. 01/01/2009 - 31/12/2012

          Abstract

          De algemene doelstelling van dit project is een beter inzicht te verkrijgen in het ontstaan van ARHI, een complexe vorm van gehoorverlies. Hiertoe zullen we in eerste instantie twee recent geïdentificeerde ARHI susceptibiliteitsgenen, GRHL2 en GRM7, verder bestuderen aan de hand van genetische en functionele studies.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Methodes voor genetisch epidemiologisch onderzoek naar complexe ziektes op basis van dense SNP datasets. 01/10/2008 - 30/09/2010

          Abstract

          De beschikbaarheid van DNA microarrays die het mogelijk maken om op een geautomatiseerde manier 100,000en single nucleotide polymorphisms (SNPs) te typeren, heeft een revolutie teweeggebracht in de menselijke genetica. Via genoomwijde associatiestudies is men begonnen aan de ontrafeling van de genetische basis van verschillende complexe ziektes. De doelstellingen van dit project zijn: 1) de ontwikkeling van nieuwe methodes voor het in kaart brengen van ziektegenen op basis van dense SNP data, 2) het evalueren van het potentieel voor op koppelingsonevenwicht-gebaseerde genoomwijde studies in een geïsoleerde populatie, de Finse Saami, en 3) de identificatie van genen betrokken bij de etiologie van presbyacusis en niet-syndromale doofheid.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen voor otosclerose. 01/10/2008 - 30/09/2010

          Abstract

          Dit project, dat de identificatie van otosclerosegenen beoogt, maakt deel uit van het algemene onderzoek naar de etiologie van erfelijke doofheid in onze onderzoeksgroep. Het project bestaat uit twee luiken. Traditionele positionele kloneringstechnieken zullen gebruikt worden om genen voor monogene vormen van otosclerose te identificeren. Anderzijds zullen nieuwe technieken toegepast worden om genetische factoren te identificeren die betrokken zijn bij complexe vormen van otosclerose.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Genetische en functionele studies voor GRHL2 en GRM7, twee genen voor ouderdomsslechthorendheid. 01/10/2008 - 30/09/2009

          Abstract

          Onze algemene doelstelling is een beter inzicht te verkrijgen in het ontstaan van ARHI, een complexe vorm van gehoorverlies, en de rol die GRHL2 en GRM7 hierbij spelen. We menen dat dit zal bijdragen tot nieuwe diagnostische mogelijkheden, preventiemaatregelen en ontwikkeling van verbeterde therapeutische strategieën waardoor de levenskwaliteit van de patiënt zal stijgen. Om dit te verwezenlijken streven we verschillende specifieke doelstellingen na, die worden uitgewerkt in onderstaand project.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Beoordeling van het gehoor bij ouderen: de veroudering en degeneratie - integratie door directe interventie. 01/05/2008 - 30/04/2011

          Abstract

          Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen verantwoordelijk voor complexe vormen van slechthorendheid via statistische en genetisch-epidemiologische technieken. 01/12/2007 - 30/11/2010

          Abstract

          In dit project wordt naar genen gezocht betrokken bij ouderdomsslechthorendheidn lawaai-geïnduceerde doofheid en otosclerose. Via een genoom-wijde associatiestudie worden bij aangetaste en gezonde proefpersonen honderdduizenden genetische varianten bepaald. Deze varianten worden getest voor hun betrokkenheid bij het ziektebeeld. Naast de klassieke associatietesten worden enkele nieuwe data analysemethoden toegepast, die enkel mogelijk zijn indien genoom-wijde data beschikbaar zijn..

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Linkage disequilibrium patronen, single nucleotide polymorphism-gebaseerde analyse van populatiesubstructuur en potentieel voor "genome-wide association" studies in een geïsoleerde populatie. 01/10/2007 - 30/09/2008

          Abstract

          Sinds ongeveer tien jaar is de focus van de menselijke genetica aan het verschuiven van monogene ziekten naar complexe of multifactoriële ziekten. Complexe ziekten vertonen, in tegenstelling tot monogene ziekten, geen eenvoudig Mendeliaans overervingspatroon maar worden veroorzaakt door een samenspel tussen genetische factoren, omgevingsfactoren (met inbegrip van leefgewoonten) en toeval. Genoomwijde associatiestudies die de identificatie van genen betrokken bij complexe ziekten beogen, zijn door een aantal recente technologische en methodologische ontwikkelingen een realiteit geworden. Doorslaggevend daarbij was de beschikbaarheid van DNA microarrays die het mogelijk maken om op een geautomatiseerde manier honderdduizenden genetische merkers verspreid over het ganse genoom in één enkel individu te genotyperen. Er zijn verschillende factoren die het succes van zulke genoomwijde studies bepalen. Er zijn aanwijzingen dat geïsoleerde populaties uitermate geschikt zijn voor genetische associatiestudies. De doelstellingen van dit doctoraatsproject zijn: 1.) Evaluatie van het potentieel voor genoomwijde associatiestudies in een geïsoleerde populatie uit Finland: de Saami, een van oorsprong nomadisch volk dat het Noord-Scandinavische Lapland bewoont. 2.) Ophelderen van de genetische verwantschap tussen Saami, Finnen en West-Europeanen. 3.) De ontwikkeling van een R pakket (R is een populair open source statistisch softwareprogramma) voor de analyse van genoomwijde associatiestudies. Concreet worden: a.) nieuwe statistische methodes geprogrammeerd die corrigeren voor verwantschap tussen individuen en inteelt, twee problemen die eigen zijn aan genetische data afkomstig uit geïsoleerde populaties, en b.) de implementatie van methodes voor de analyse van copy number variants, DNA segmenten die in een variabel aantal herhalingen voorkomen.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie en karakterisatie van genen verantwoordelijk voor slechthorendheid. 01/01/2007 - 31/12/2010

          Abstract

          Slechthorendheid is een zeer frequente handicap die verreikende sociale en psychologische gevolgen kan hebben. Volgens de laatste gegevens van Kind en Gezin komt congenitale slechthorendheid in Vlaanderen voor bij ongeveer 1 op 700 pasgeborenen. In meer dan de helft van de gevallen wordt de slechthorendheid veroorzaakt door een mutatie in één enkel gen (monogeen). Op dit moment zijn ongeveer 40 verschillende genen voor niet-syndromale monogene slechthorendheid gekend, maar een meerderheid van de verantwoordelijke genen blijft nog steeds onbekend (zie Hereditary Hearing loss Homepage voor een overzicht en publicaties: http://webhost.ua.ac.be/hhh/). Erfelijke slechthorendheid is dan ook een extreem voorbeeld van genetische heterogeniteit. Gehoorverlies dat ontstaat op latere leeftijd is nog veel frequenter dan slechthorendheid bij jonge kinderen. In tegenstelling tot erfelijke slechthorendheid bij kinderen, die vrijwel steeds monogeen is, omvat slechthorendheid met aanvang op latere leeftijd een diverse groep van complexe aandoeningen veroorzaakt door een samenspel van genen en omgeving. Ouderdomsslechthorendheid, lawaai-geïnduceerde slechthorendheid, en otosclerose behoren tot de meest frequente vormen. Tot op heden werden nog geen genetische risicofactoren geïdentificeerd. Ons laboratorium verricht sedert jaren lokalisatie en identificatie van genen voor erfelijke slechthorendheid. Hoewel dit in het huidige project wordt verdergezet, behelst het slechts een kleiner luik van dit project. De nadruk voor de monogene aandoeningen ligt meer op de karakterisatie van genen en op de ontrafeling van de pathofysiologische mechanismen die leiden tot gehoorverlies. Hierbij ligt de focus op DFNA5 en TGF-beta. Muismodellen spelen een belangrijke rol bij deze functionele analyse. Belangrijke ervaring met muismodellen voor erfelijke slechthorendheid werd reeds in ons laboratorium opgedaan met de analyse van een DFNA5 knockout model (Van Laer et al, Neurobiol Dis 19, 386-399, 2005) en een TECTA knock-in mutant (Legan et al, Nature neurosci, 8:1035-42, 2005). Een tweede luik, dat een groeiend belang inneemt in het onderzoek, maakt gebruik van technieken voor de analyse van complexe ziekten. In het kader van dit project zullen deze technieken worden gebruikt voor het opsporen van genen die het fenotype van GJB2 patiënten, de meest voorkomende vorm van erfelijke doofheid, modificeren.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen voor monogene en multifactoriële vormen van otosclerose. 01/01/2007 - 31/12/2008

          Abstract

          Otosclerose is een frequent voorkomende botabnormaliteit van het otisch kapsel met conductief gehoorverlies door stapesfixatie als primair kenmerk. Otosclerose heeft een prevalentie van 0.3-0.4% bij de blanke populatie. Otosclerose ontstaat door toedoen van zowel genetische als omgevingsfactoren, maar over beide aspecten is echter vrijwel niets gekend. Tot nu toe werden drie autosomaal dominante loci beschreven, maar de betrokken genen werden echter nog niet geïdentificeerd. Het doel van het project is tweeërlei. Enerzijds zullen traditionele positionele kloneringstechnieken gebruikt worden om genen voor monogene vormen van otosclerose te identificeren. De genlokalisatie gebeurt a.d.h.v. een genomische zoektocht in een grote Griekse familie. In de afgebakende kandidaatregio zal het kandidaatgen opgespoord worden door screening van gen-databases en door gebruik te maken van exonpredictieprogramma's gevolgd door RT-PCR analyse. Mutatieanalyse zal leiden tot de identificatie van het otosclerosegen. Anderzijds zullen genetische factoren betrokken bij complexe vormen van otosclerose geïdentificeerd worden via 'model-free' koppelingsanalyse in 500 reeds verzamelde stalen uit kleine familie. Vervolgens zal een case-control associatiestudie worden uitgevoerd a.d.h.v. Single Nucleotide Polymorphism (SNP) genotypering in geselecteerde kandidaatgenen.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen voor otosclerose. 01/10/2006 - 30/09/2008

          Abstract

          Dit project, dat de identificatie van otosclerosegenen beoogt, maakt deel uit van het algemene onderzoek naar de etiologie van erfelijke doofheid in onze onderzoeksgroep. Het project bestaat uit twee luiken. Traditionele positionele kloneringstechnieken zullen gebruikt worden om genen voor monogene vormen van otosclerose te identificeren. Anderzijds zullen nieuwe technieken toegepast worden om genetische factoren te identificeren die betrokken zijn bij complexe vormen van otosclerose.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen verantwoordelijk voor niet-syndromale slechthorendheid. 01/10/2006 - 30/09/2008

          Abstract

          In dit doctoraatsproject trachten we genen te identificeren die gehoorverlies veroorzaken in grote families met niet-syndromaal, autosomaal dominant of autosomaal recessief gehoorverlies. Hiervoor gebruiken we de strategie van positionele klonering om de ziekteveroorzakende mutatie op te sporen. Daarnaast proberen we modificerende genen te identificeren voor gehoorverlies veroorzaakt door mutaties in GJB2 (connexine 26). Hiervoor verzamelen we patiënten die homozygoot zijn voor de 35delG mutatie, welke een sterke variatie vertoon in de graad van gehoorverlies. We proberen de genetische oorzaken van deze variatie te achterhalen met behulp van associatiestudies.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen verantwoordelijk voor complexe vormen van slechthorendheid via statistische en genetisch-epidemiologische technieken. 01/10/2006 - 31/03/2008

          Abstract

          De algemene doelstelling van dit project is het ontrafelen van de genen betrokken bij complexe slechthorendheid (ouderdomsslechthorendheid, lawaaidoofheid, otosclerose). Meer specifiek wordt een statistische en genetisch-epidemiologische analyse verricht van genetische data, verzameld via high-throughput genotyperings van grote verzamelingen proefpersonen. Enkelvoudige SNP associaties, gen-gen interactie en gen-omgevingsinteracties worden getest.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van susceptibiliteitsgenen voor complexe vormen van slechthorendheid. 01/10/2006 - 31/03/2007

          Abstract

          De algemene doelstelling van dit project is een beter inzicht te verkrijgen in het ontstaan van complexe vormen van gehoorverlies, meer bepaald ouderdomsslechthorendheid (ARHI: Age-Related Hearing Impairment) en lawaai-geïnduceerd gehoorverlies (NIHL: Noise-Induced Hearing Loss), door de identificatie van de betrokken genetische factoren.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Discovery of genes correlated with occurence of prebycusis using DNA samples. 20/06/2006 - 20/12/2007

          Abstract

          Ouderdomsslechthorendheid is de meest frequente sensorische handicap. Het is een complexe ziekte veroorzaakt door een interactie van omgevings- en genetische factoren. Tot nu toe is slechts weinig geweten over de betrokken genetische factoren. Dit project beoogt de identificatie van genetische factoren aan de hand van een genoomwijde associatiestudie met de Affymetrix 500k SNP array op stalen die verzameld werden in zeven Europese landen.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen voor complexe vormen van slechthorendheid. 01/01/2006 - 31/12/2009

          Abstract

          Dit project beoogt de identificatie en karakterisatie van genen betrokken bij 3 frequente vormen van gehoorverlies: ouderdomsslechthorendheid, lawaai-geïnduceerd gehoorverlies en otosclerose. Hiertoe zullen associatiestudies worden uitgevoerd in grote stalenverzamelingen. Bevestigde susceptibiliteitsgenen worden via relevante functionele testen en een muismodel verder gekarakteriseerd. Deze resultaten zullen de basis vormen voor verbeterde therapieën voor gehoorverlies.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen voor lawaai-geïnduceerd gehoorverlies. 01/01/2006 - 31/12/2008

          Abstract

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Studie van KCNQ4, een gen voor gehoorverlies. 01/01/2005 - 31/12/2006

          Abstract

          Dit project omvat de functionele studie van KCNQ4, een gen voor een progressieve vorm van gehoorverlies. De voornaamste doelstellingen van deze studie zijn: de identificatie van de promoter elementen en de constructie en karakterisatie van een knock-out muis. Tevens zal worden nagegaan of KCNQ4 een rol speelt bij complexe vormen van gehoorverlies.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen voor monogene en multifactoriële vormen van otosclerose. 01/01/2005 - 31/12/2006

          Abstract

          Otosclerose is een frequent voorkomende botabnormaliteit van het otisch kapsel met conductief gehoorverlies door stapesfixatie als primair kenmerk. Otosclerose heeft een prevalentie van 0.3-0.4% bij de blanke populatie. Otosclerose ontstaat door toedoen van zowel genetische als omgevingsfactoren, maar over beide aspecten is echter vrijwel niets gekend. Tot nu toe werden drie autosomaal dominante loci beschreven, maar de betrokken genen werden echter nog niet geïdentificeerd. Het doel van het project is tweeërlei. Enerzijds zullen traditionele positionele kloneringstechnieken gebruikt worden om genen voor monogene vormen van otosclerose te identificeren. De genlokalisatie gebeurt a.d.h.v. een genomische zoektocht in een grote Griekse familie. In de afgebakende kandidaatregio zal het kandidaatgen opgespoord worden door screening van gen-databases en door gebruik te maken van exonpredictieprogramma's gevolgd door RT-PCR analyse. Mutatieanalyse zal leiden tot de identificatie van het otosclerosegen. Anderzijds zullen genetische factoren betrokken bij complexe vormen van otosclerose geïdentificeerd worden via 'model-free' koppelingsanalyse in 500 reeds verzamelde stalen uit kleine familie. Vervolgens zal een case-control associatiestudie worden uitgevoerd a.d.h.v. Single Nucleotide Polymorphism (SNP) genotypering in geselecteerde kandidaatgenen.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie en karakterisatie van genen voor lawaai-geïnduceerd gehoorverlies. 01/01/2005 - 31/12/2005

          Abstract

          Lawaai-geïnduceerd gehoorverlies is een van de belangrijkste beroepsziektes in geïndustrialiseerde landen. Het is een complexe ziekte veroorzaakt door een interactie van genetische en omgevingsfactoren. Van de betrokken genetische factoren is tot nu toe zeer weinig tot niets geweten. Aan de hand van associatiestudies met genetische variaties in verschillende kandidaatgenen, trachten we susceptibiliteitsgenen te identificeren. Wanneer een veroorzakende variant wordt gevonden, zullen we overgaan tot een doorgedreven functionele karakterisatie van het gen en de ontwikkeling van een muismodel.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Vooruitgang in de wetenschap van het gehoor: van functionele genomica naar therapieën (EUROHEAR). 01/12/2004 - 30/11/2009

          Abstract

          Eurohear heeft twee onderling verbonden doelstellingen. Enerzijds beoogt het om fundamen-tele kennis te verwerven over de ontwikkeling en werking van het binnenoor en dit door de studie van de haarbundel, de synaps van de haarcel, motiliteit van de buitenste haarcel en kalium homeostase. Anderzijds beoogt het de identificatie van genen die erfelijk gehoorverlies veroorzaken in mens (monogeen gehoorverlies en presbyacusis) en muis. Daarenboven focust Eurohear ook op standaardisatie, implementaie en ontwikkeling van technologieën en op de ontwikkeling van nieuwe preventieve en therapeutische instrumenten voor gehoorverlies.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen verantwoordelijk voor niet-syndromale slechthorendheid en de ziekte van Menière. 01/10/2004 - 30/09/2006

          Abstract

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Subfenotypering van otosclerose : multi-disciplinaire diagnostiek voor cochleaire otosclerose. 01/10/2004 - 31/05/2005

          Abstract

          Otosclerose is een frequent voorkomende botabnormaliteit van het otisch kapsel, gekenmerkt door abnormale resorptie en redepositie van bot. Men maakt een onderscheid tussen histologische en klinische otosclerose. Histologische otosclerose betekent dat de aanwezigheid van otosclerose post mortem gediagnosticeerd werd bij histologisch onderzoek van rotsbeenderen. Klinische otosclerose betekent de aanwezigheid van geleidings- of gemengde doofheid veroorzaakt door stapediale fixatie of ronde venster abnormaliteiten. Er is echter een belangrijke discrepantie in de prevalenties van beide vormen, respectievelijk 2.5 % voor histologische otosclerose en 0.3 % voor klinische otosclerose. Otosclerose wordt dus in de klinische praktijk duidelijk (factor 8!) ondergediagnosticeerd. Deze discrepantie tussen histologische en klinische otosclerose wordt veroorzaakt door de variabele topografie van de otosclerotische foci in het otische kapsel: niet alle lokalisaties veroorzaken een typische symptomatologie. Indien het gaat om fenestrale otosclerose (ovale of ronde venster) is de diagnose relatief gemakkelijk te stellen met audiometrische en tympanometrische technieken. Hier vindt men de aanwezigheid van een conductief of gemengd gehoorverlies, al dan niet met een kenmerkende Carhart notch. Indien de otosclerotische haarden elders in het otische kapsel voorkomen, kan deze zogenaamde 'cochleaire otosclerose' audiometrisch moeilijk gedifferentieerd worden van andere vormen van perceptief gehoorverlies. Door middel van radiologische beeldvorming kan in een aantal gevallen de diagnose van cochleaire otosclerose gesteld worden, hoewel met de huidige systemen de letsels meestal slecht herkenbaar zijn. Concluderend kan gesteld worden dat gezien de hoge frequentie in de populatie er een grote nood bestaat aan een sensitievere en specifiekere diagnostiek voor cochleaire otosclerose, zowel klinisch als radiologisch. Bovendien blijkt otosclerose een genetisch complexe aandoening veroorzaakt door een interactie van genen en omgevingsfactoren. De invloed van deze interactie is momenteel onvoldoende gekend maar ligt waarschijnlijk gedeeltelijk aan de basis van de heterogene fenotypische karakteristieken. Verdere classificatie van deze otosclerotische subfenotypes is dan ook een conditio sine qua non voor de klinische diagnostiek. Wanneer wetenschappelijk onderzoek erin slaagt eenduidig risicofactoren uit de omgeving of van genetische aard aan te duiden en deze te correleren aan fenotypische karakteristieken is de basis hiervoor gelegd. De fundamentele inzichten in het ontstaansmechanisme van otosclerose en de concretere classificatie van otosclerose-subfenotypes verworven door dit project, zal de NKO-artsen toelaten een meer specifieke diagnose te stellen. Op deze manier zal de huidige symptomatische aanpak van otosclerose evolueren naar een meer individu-specifieke aanpak.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Etiologische factoren voor ouderdomsslechthorendheid. 01/01/2004 - 31/12/2007

          Abstract

          Ouderdomsslechthorendheid is de meest frequente sensorische handicap. Het is een complexe ziekte veroorzaakt door een interactie van omgevings- en genetische factoren. Tot nu toe is slechts weinig geweten over de betrokken genetische factoren. Dit project beoogt de identificatie van genetische factoren aan de hand van associatiestudies op kandidaatgenen met stalen die verzameld worden in drie Vlaamse centra (Antwerpen, Gent en Brussel).

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identification of susceptibility genes for noise-induced hearing loss. 01/01/2004 - 31/12/2005

          Abstract

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Onderzoek naar monogene en complexe vormen van slechthorendheid en vestibulaire disfunctie. 01/10/2003 - 30/09/2006

          Abstract

          Gehoorverlies is de meest voorkomende zintuiglijke handicap. Ouderdomsslechthorendheid (OSH) vormt een probleem voor ongeveer de helft van de bejaarden. Ook vestibulaire disfunctie komt frequent voor: 3 tot 5% van de bevolking wordt gedurende zijn leven met vertigo of duizeligheid geconfronteerd. Dit project bestudeerd zowel een complexe vorm van gehoorverlies (OSH) via de identificatie van OSH vatbaarheidgenen, als een monogene vorm van gehoorverlies via functionele studies op het DFNA5 gen. Tenslotte wordt ook het vestibulair aspect onderzocht via de identificatie en karakterisatie van het gen verantwoordelijk voor het hoofdschuddende fenotype in een ENU mutante muis.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen voor monogene en multifactoriële vormen van otosclerose. 01/10/2003 - 30/09/2004

          Abstract

          Otosclerose is een frequent voorkomende botabnormaliteit van het otisch kapsel met conductief gehoorverlies door stapesfixatie als primair kenmerk. Otosclerose heeft een prevalentie van 0.3-0.4% bij de blanke populatie. Otosclerose ontstaat door toedoen van zowel genetische als omgevingsfactoren, maar over beide aspecten is echter vrijwel niets gekend. Tot nu toe werden drie autosomaal dominante loci beschreven, maar de betrokken genen werden echter nog niet geïdentificeerd. Het doel van het project is tweeërlei. Enerzijds zullen traditionele positionele kloneringstechnieken gebruikt worden om genen voor monogene vormen van otosclerose te identificeren. De genlokalisatie gebeurt a.d.h.v. een genomische zoektocht in een grote Griekse familie. In de afgebakende kandidaatregio zal het kandidaatgen opgespoord worden door screening van gen-databases en door gebruik te maken van exonpredictieprogramma's gevolgd door RT-PCR analyse. Mutatieanalyse zal leiden tot de identificatie van het otosclerosegen. Anderzijds zullen genetische factoren betrokken bij complexe vormen van otosclerose geïdentificeerd worden via 'model-free' koppelingsanalyse in 500 reeds verzamelde stalen uit kleine familie. Vervolgens zal een case-control associatiestudie worden uitgevoerd a.d.h.v. Single Nucleotide Polymorphism (SNP) genotypering in geselecteerde kandidaatgenen.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identification of environmental and genetic risk factors for age related hearing impairment (ARHI). 01/03/2003 - 31/05/2007

          Abstract

          In de 21ste eeuw zal Europa verder vergrijzen. De meest frequente sensorische aandoening bij ouderen is OuderdomsSlechtHorendheid (OSH). In dit project trachten we de ethologische factoren te identificeren betrokken bij ARHI, met inbegrip van de genetische factoren, de omgevingsfactoren en de interactie tussen beiden. Een grote cohort van patiënten en controles, afkomstig uit diverse delen van Europa, zal onderworpen worden aan een audiologisch onderzoek, een genetische analyse, en een vragenlijst op mogelijke omgevingsrisico's. We verwachten de belangrijkste genen voor OSH te identificeren en de rol van omgevingsrisicofactoren te ontrafelen. De interactie tussen de verschillende factoren zal worden bestudeerd aan de hand van neutrale gegevensverwerking. Op basis van de resultaten kunnen richtlijnen ter preventie van ARHI worden geformuleerd.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Studie van KCNQ4, een gen voor gehoorverlies. 01/01/2003 - 31/12/2004

          Abstract

          Dit project omvat de functionele studie van KCNQ4, een gen voor een progressieve vorm van gehoorverlies. De voornaamste doelstellingen van deze studie zijn: de identificatie van de promoter elementen en de constructie en karakterisatie van een knock-out muis. Tevens zal worden nagegaan of KCNQ4 een rol speelt bij complexe vormen van gehoorverlies.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie en karakterisatie van genen verantwoordelijk voor twee verschillende vormen van erfelijke slechthorendheid. 01/01/2003 - 31/12/2004

          Abstract

          Slechthorendheid is een zeer frequent voorkomende aandoening die miljoenen mensen aantast. Genetische factoren spelen een belangrijke rol in de etiologie van erfelijke slechthorendheid. Op dit moment is er geen algemeen aanvaarde en efficiënte therapie voor een groot deel van de patiënten. De ontwikkeling van nieuwe en betere therapieën kent nauwelijks vooruitgang door een gebrek aan kennis van de biologische basis van het gehoorproces en de pathofysiologie van het slechthorendheid. De bedoeling van dit project is de identificatie en functionele studie van 2 genen verantwoordelijk voor slechthorendheid. In dit project maken we gebruik van twee families met erfelijke slechthorendheid. Een Indonesische familie vertoont een karakteristiek verlies van de hoge frequenties met een progressie naar het volledige frequentiespectrum. Het gen verantwoordelijk voor slechthorendheid werd gemapt op chromosoom 1, in een regio van 8cM. Verschillende kandidaatgenen zijn reeds onderzocht, doch zonder het vinden van een belangrijk ziekteveroorzakende mutatie. Een Nederlandse familie vertoont verlies van de middenfrequenties zonder enig progressief verloop. Het ziekteveroorzakende gen bij deze familie is gelegen in de buurt van het COL11A2-gen dat verantwoordelijk is voor verschillende vormen van erfelijke slechthorendheid. Mutatieanalyse toonde echter aan dat COL11A2 niet het ziekteveroorzakende gen is bij de Nederlandse familie V.H.. De strategie die in dit project gevolgd zal worden, is grotendeels vergelijkbaar in de twee families. Enkel bij de Indonesische familie zal nog een voorafgaande verkleining van de kandidaatregio gerealiseerd worden door het analyseren van originele merkers op additionele DNA-stalen, die geïsoleerd zullen worden tijdens een verblijf in Indonesië. Een verdere verkleining bij beide families zal bereikt worden door de analyse van additionele merkers op het beschikbare DNA. De strategie van dit project is grotendeels gebaseerd op de resultaten van het Humaan Genoom Project waarin een groot deel van de humane genoomsequentie reeds werd bepaald. Momenteel is de sequentie echter nog onvolledig en onnauwkeurig. Indien een stuk sequentie ontbreekt, zal een BAC-contig van deze regio worden opgesteld en voor sequentiebepaling aan het HGP aangeboden worden. Wanneer de sequentie gekend is kunnen d.m.v. computeranalyse genen voorspeld worden. Tenslotte zal een een lijst van kandidaatgenen opgesteld worden en zal op basis van verschillende criteria zoals expressie in het binnenoor en hun vermoedelijke functie een rangorde voor mutatie analyse gemaakt worden. Wanneer een gen geïdentificeerd is zullen we dit gen onderzoeken op functionele domeinen en op homologie met andere gekende genen. Naast het bestuderen van het expressiepatroon zal een knock-out muis worden gemaakt. Welk gen gebruikt zal worden voor de constructie van de knock-out, is afhankelijk van het tijdstip waarop deze geïdentificeerd worden alsook van het type van mutatie. Een gedetailleerde analyse van de knockout muis zal uiteindelijk meer inzicht moeten verwerven over de functie van het gen.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Identificatie van genen verantwoordelijk voor erfelijke slechthorendheid. 01/10/2002 - 30/09/2003

          Abstract

          De algemene doelstelling van dit project is een beter inzicht te verwerven in de moleculaire mechanismen betrokken bij horen en slechthorendheid, door middel van de identificatie en karakterisatie van genen voor ergelijk gehoorverlies. De specifieke doelstellingen zijn de identificatie van genen verantwoordelijk voor respectievelijk lage frequentie, midfrequentie en hoge frequentie slechthorendheid, op basis van families met autosomaal dominante slechthorendheid van deze 3 types, die koppeling vertonen in drie verschillende chromosomale regio's.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

            Otosclerose - Een Moleculair Genetische Studie 01/05/2002 - 30/04/2007

            Abstract

            Otosclerose is de meest voorkomende oorzaak van slechthorendheid bij blanke volwassenen. De ziekte wordt veroorzaakt door een abnormale beenhomeostase van het otische kapsel, wat meestal leidt tot een conductief gehoorverlies te wijten aan fixatie van de stapesvoetplaat, hoewel sensorineuraal gehoorverlies ook kan voorkomen. De etiologie van otosclerose is niet gekend, maar waarschijnlijk ontstaat de aandoening door toedoen van zowel omgevings- als genetische factoren. Hoewel de genetica van otosclerose controversieel is, wijst de meerderheid van studies op een autosomaal dominant overervingspatroon met verminderde penetrantie. Gebruikmakend van twee grote families die dit type van Mendeliaans overervingspatroon vertonen, hebben we twee otosclerose-veroorzakende genen gelokaliseerd, OTSC1 en OTSC2. We hebben eveneens aangetoond dat er nog minstens één bijkomende locus bestaat. Vertrekkende van dit uitgangspunt, zullen we: 1)de OTSC1 en OTSC2 genen kloneren; 2)niewe loci identificeren door koppelingsanalyse; 3)nieuwe loci identificeren door koppelings- en linkage disequilibriumanalyse in Griekse families; 4)nieuwe loci identificeren door niet-parametrische koppelingsanalyse, gebruikmakend van affected sib-pairs.

            Onderzoeker(s)

            Onderzoeksgroep(en)

            Identificatie van genen betrokken bij ouderdomsdoofheid. 01/04/2002 - 31/03/2005

            Abstract

            1. Probleemstelling Ouderdomsdoofheid (OD) is het meest voorkomende zintuiglijke gebrek bij ouderlingen, met een prevalentie van 50% op de leeftijd van 80 jaar. Onderzoek heeft uitgewezen dat OD een complexe ziekte is, beïnvloed door zowel omgevings- als genetische factoren. Er is echter nog geen enkel gen voor OD geïdentificeerd, en de rol van omgevingsfactoren (lawaai, chemicaliën, drugs,') is nog onduidelijk. 2. Strategie en doelstellingen In totaal 300 geïsoleerde patienten met OD en evenveel normaal horende controlepersonen worden momenteel reeds verzameld in het kader van een lopend ASPEO project. Elke testpersoon geeft een bloedstaal voor DNA extractie, en vult een gestandaardiseerde vragenlijst in over diens klinische voorgeschiedenis en de blootstelling aan factoren die kunnen bijdragen tot OD. Het hier voorgestelde project gebruikt dezelfde verzameling patiënten om de genetische oorzaken van OD te onderzoeken. Verscheidene genen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij het gehoor worden hierbij onderzocht, waarbij wordt nagegaan of bepaalde DNA variaties significant meer voorkomen bij patiënten dan bij controles. Dit kan wijzen op een rol voor het desbetreffende gen in de pathogenese van OD. Via het integreren van de resultaten bekomen uit deze genetische studie en de studie naar de rol van omgevingsfactoren, hopen we meer te weten te komen over de interactie tussen genetische en omgevingsfactoren bij het ontstaan van OD. 3.Verwachtte resultaten 1) Verbeterde kennis van het verouderingsproces in het binnenoor. Een beter begrip van de fundamentele moleculaire en cellulaire verouderingsprocessen kunnen mogenlijk nieuwe, nog nooit eerder ontdekte oorzaken van OD aan het licht brengen, of nieuwe therapeutische mogelijkheden. 2) Aanbevelingen ter voorkoming van OD. Door het identificeren van de veschillende factoren die leiden tot OD, kunnen meer preciese richtlijnen geformuleerde worden om OD te voorkomen, of de aanvang ervan te vertragen. Mogelijk bestaan er omgevingsfactoren die enkel voor een beperkte groep mensen schadelijk zijn, naargelang hun genetische achtergrond. 3) Verbeterde behandelingen. Een gebrek aan kennis van de ethiologische factoren die bijdragen tot OD hebben tot nu toe het ontwikkelen van gentherapie in de weg gestaan. De resultaten uit dit project kunnen een eerste stap zijn in de richting van de verdere ontwikkeling van gentherapie voor OD, en voor een farmacogenomische benadering van deze conditie, waarbij medicijnen worden aangepast aan iemands genetische achtergrond.

            Onderzoeker(s)

            Onderzoeksgroep(en)

            Identificatie en karakterisatie van erfelijke monogene en polygene ziektebeelden. 01/01/2002 - 31/12/2006

            Abstract

            Dit project groepeert 4 onderzoeksteams van het Centrum Medische Genetica van de Universiteit Antwerpen die onderzoek verrichten betreffende erfelijke botaandoeningen, doofheid, mentale retardatie en psychiatrische ziektebeelden. De algemene doelstellingen van deze onderzoeksprojecten zijn de localisatie en identificatie van ziektegenen, de functionele analyse van nieuw geidentificeerde genen, en het onderzoeken van therapeutische toepassingen in diermodellen op basis van de resultaten van de functionele analyse.

            Onderzoeker(s)

            Onderzoeksgroep(en)

            Functionele analyse van een gen voor progressief sensorineuraal gehoorverlies. 01/01/2002 - 31/12/2004

            Abstract

            DFNA5 is een gen voor een autosomaal dominante vorm van slechthorendheid met een tot nu toe ongekende functie. Dit project wil een bijdrage leveren tot de opheldering van de functie van DFNA5 door een combinatie van immunohistochemische en in-situ hybridisatie studies op het binnenoor, de subcellulaire lokalisatie van het eiwit, de identificatie van interagerende eiwitten, de grondige studie van een DFNA5 knock-out muis, en het nagaan van de DFNA5 functie aan de hand van primaire culturen van het orgaan van Corti.

            Onderzoeker(s)

            Onderzoeksgroep(en)

            Europees netwerk GENetic DEAFness (genetische doofheid) : pathogenische mechanismen, klinische en moleculaire diagnose, sociale impact. (GENDEAF) 01/01/2002 - 31/12/2004

            Abstract

            De algemene doelstelling van dit project is om een collaboratief network rond genetische doofheid samen te stellen in Europa. De specifieke doelstellingen zijn: Studies rond connexine 26, het meest voorkomende gen voor niet-syndromaal ernstig gehoorverlies Usher syndroom en andere syndromen die doof-blindheid veroorzaken. Studie van de mechanismen betrokken bij mitochondriële doofheid Studie van de genotype-fenotype correlatie Psychosociale consequenties van genetische slechthorendheid Informatieverspreiding over het werk naar medisch personeel, associaties en families

            Onderzoeker(s)

            Onderzoeksgroep(en)

            Onderzoek naar de etiologie van otosclerose. Identificatie van een verantwoordelijk gen en analyse van de betrokkenheid van het mazelenvirus. 01/01/2002 - 31/12/2003

            Abstract

            Slechthorendheid is een handicap die de communicatieve vaardigheden van het aangetast individu ernstig beperkt. Slechthorendheid kan onderverdeeld worden in conductief gehoorverlies (veroorzaakt door afwijkingen in de overdracht van geluid in het buiten- of middenoor) en sensorineuraal gehoorverlies (veroorzaakt door defecten in de waarneming van geluid in het binnenoor). Otosclerose is een progressieve slechthorendheid, gekenmerkt door conductief gehoorverlies ten gevolge van een benige fixatie van de stijgbeugel in het ovale venster. Klinische otosclerose die gepaard gaat met slechthorendheid heeft een prevalentie van 0.2-1% bij blanke volwassenen. Hoewel chirurgisch vaak een verbetering van het gehoor kan gerealiseerd worden, geeft otosclerose toch aanleiding tot een aanzienlijke morbiditeit. Bij de etiologie van otosclerose zijn zowel omgevingsfactoren als genen betrokken, maar over beide is nog zeer weinig geweten. Dit gebrek aan kennis vormt momenteel de belangrijkste hinderpaal voor het ontwikkelen van betere therapieën of preventiestrategieën. De algemene doelstelling van dit project is het verwerven van een betere kennis van de etiologie en de genetica van otosclerose. De specifieke doelstellingen zijn het identificeren en karakteriseren van een gen dat betrokken is bij otosclerose, en het onderzoeken van de rol van het mazelenvirus bij otosclerose.

            Onderzoeker(s)

            Onderzoeksgroep(en)

            Identificatie van genen betrokken bij presbyacusis. 01/01/2002 - 31/12/2003

            Abstract

            Presbyacusis is een frequente complexe aandoening die veroorzaakt wordt door een combinatie van omgevingsfactoren en genen. In dit project zullen presbyacusis patienten en controlepersonen geanalyseerd wordt in een case-control (linkage disequilibrium) associatie studie om vatbaarheidsgenen die betrokken zijn bij presbyacusis to identificeren. Dit zal gedaan worden door Single-Nucleotide Polymorfismen, de laatste generatie genetische merkers afkomstig uit het Humane Genoom Project, to genotyperen in een set van zorgvuldig geselecteerde functionele kandidaat genen.

            Onderzoeker(s)

            Onderzoeksgroep(en)

            Identificatie van genen voor monogene en multifactoriële vormen van otosclerose. 01/01/2002 - 30/09/2002

            Abstract

            Slechthorendheid is een handicap die verreikende sociale en psychologische effecten kan hebben. Afhankelijk van het deel van het gehoorsysteem dat beschadigd is, spreekt men van conductieve slechthorendheid, sensorineurale slechthorendheid of gemengde slechthorendheid. Otosclerose is een frequent voorkomende botabnormaliteit van het otisch kapsel met conductief of gemengd gehoorverlies als primair kenmerk. Slechthorendheid ten gevolge van deze aandoening heeft een prevalentie van 0.3-0.4% bij de blanke populatie. Otosclerose ontstaat door toedoen van zowel genetische als omgevingsfactoren, maar over beide aspecten is echter vrijwel niets gekend. Daarom is het momenteel onmogelijk om de aanzienlijke morbiditeit die deze aandoening met zich meebrengt te verbeteren. Voor otosclerose zijn monogene vormen bekend, die op autosomaal dominante manier overerven, vaak met verminderde penetrantie. Tot nu toe werden drie autosomaal dominante loci beschreven voor otosclerose, respectievelijk gelegen op chromosoom 15q25-26 (OTSC1), 7q34-36 (OTSC2) en 6p21.2-22.3 (OTSC3). Deze drie loci werden door onze gelocaliseerd, maar de betrokken genen werden nog niet geïdentificeerd. Het lokaliseren en identificeren van genen verantwoordelijk voor otosclerose verloopt langzaam, omdat geschikte grote families zeldzaam zijn. Bovendien bemoeilijken verminderde penetrantie en fenokopieën de koppelingsanalyse van de monogene vormen. Bij de meeste otosclerose patiënten is er geen familiale voorgeschiedenis of komen de patiënten voor in kleine families met onduidelijk overervingspatroon. Deze patiënten vertegenwoordigen een complexe vorm van otosclerose veroorzaakt door een interactie van verschillende genetische en omgevingsfactoren. Dit alles maakt van otosclerose een intrigerende vorm van slechthorendheid waarvan de genetische oorzaken nog moeten opgehelderd worden. In het kader van dit onderzoek werden twee autosomaal dominante otosclerosefamilies. Deze families zijn groot genoeg voor het uitvoeren van een genomische zoektocht, waardoor ze een grote hulp zullen zijn bij het identificeren van genen verantwoordelijk voor dit ziektebeeld. Koppeling op OTSC1, OTSC2 en OTSC3 werd onderzocht en geëxcludeerd op basis van negatieve lodscores en haplotypeanalyse. Hiernaast beschikken we ook over een grote verzameling van 250 niet-verwante patiënten en 270 'affected sib pairs' (ASPs). We beschikken dus over het patiëntenmateriaal om de eerste genen verantwoordelijk voor otosclerose te identificeren. Het doel van het project is tweeërlei. Enerzijds zullen traditionele positionele kloneringstechnieken gebruikt worden om één of twee genen voor monogene vormen van otosclerose te identificeren. Anderzijds zullen nieuwe technieken, die recenter ontwikkeld werden voor de analyse van complexe ziekten zoals diabetes en psychiatrische aandoeningen, toegepast worden om genetische factoren te identificeren die betrokken zijn bij complexe vormen van otosclerose.

            Onderzoeker(s)

            Onderzoeksgroep(en)

              Identificatie en karakterisatie van genen betrokken bij gehoorverlies en evenwichtsstoornissen. 01/10/2001 - 30/09/2004

              Abstract

              In het binnenoor bevinden zich de organen voor het gehoor (de cochlea) en evenwicht (vestibulair apparaat). Deze twee organen zijn evolutionair met elkaar verwant en hun werking is gelijkaardig, maar over de exacte werking blijven nog veel vragen onopgelost. Een beter begrip van deze organen kan leiden tot een betere behandeling van patiënten met gehoorverlies en/of evenwichtsstoornissen. Dit prodect heeft als doel het binnenoor beter te begrijpen via het opsporen en karakteriseren van genen betrokken bij gehoor- en evenwichtsstoornissen. Dit zal gebeuren via i) positionele clonering van ziektegenen in families met erfelijke doofheid en evenwichtsstoornissen, ii) constructie en karakterisatie van cDNA banken voor de cochlea en het vestibulair apparaat en iii) karakterisatie van genen betrokken bij gehoor en evenwicht via histologische, moleculair biologische en biochemische technieken.

              Onderzoeker(s)

              Onderzoeksgroep(en)

              Identificatie en karakterisatie van genen verantwoordelijk voor erfelijke doofheid en vestibulaire stoornissen. 01/01/2001 - 31/12/2004

              Abstract

              De werking van het gehoor en de moleculaire mechanismen die aan de basis liggen ervan zijn nog zo goed als onbekend. Slechthorendheid heeft in een groot aantal gevallen een genetische oorzaak, maar er is echter op dit moment nog vrij weinig geweten over de genen die verantwoordelijk zijn voor erfelijke doofheid. De algemene doelstelling van dit project is een beter inzicht te verwerven in de moleculaire mechanismen betrokken bij horen en slechthorendheid, door middel van de identificatie en karakterisatie van genen voor erfelijk gehoorverlies. De specifieke doelstellingen zijn de volgende: Lokalisatie van een gen voor otosclerose, lokalisatie van de verantwoordelijk genen in de Ecl muis met vestibulaire disfunctie, identificatie van doofheidsgenen, en functionele studie van doofheidsgenen en constructie van muismodellen.

              Onderzoeker(s)

              Onderzoeksgroep(en)

              Identificatie en karakterisatie van genen verantwoordelijk voor twee verschillende vormen van erfelijke slechthorendheid. 01/01/2001 - 31/12/2002

              Abstract

              Slechthorendheid is een zeer frequent voorkomende aandoening die miljoenen mensen aantast. Genetische factoren spelen een belangrijke rol in de etiologie van erfelijke slechthorendheid. Op dit moment is er geen algemeen aanvaarde en efficiënte therapie voor een groot deel van de patiënten. De ontwikkeling van nieuwe en betere therapieën kent nauwelijks vooruitgang door een gebrek aan kennis van de biologische basis van het gehoorproces en de pathofysiologie van het slechthorendheid. De bedoeling van dit project is de identificatie en functionele studie van 2 genen verantwoordelijk voor slechthorendheid. In dit project maken we gebruik van twee families met erfelijke slechthorendheid. Een Indonesische familie vertoont een karakteristiek verlies van de hoge frequenties met een progressie naar het volledige frequentiespectrum. Het gen verantwoordelijk voor slechthorendheid werd gemapt op chromosoom 1, in een regio van 8cM. Verschillende kandidaatgenen zijn reeds onderzocht, doch zonder het vinden van een belangrijk ziekteveroorzakende mutatie. Een Nederlandse familie vertoont verlies van de middenfrequenties zonder enig progressief verloop. Het ziekteveroorzakende gen bij deze familie is gelegen in de buurt van het COL11A2-gen dat verantwoordelijk is voor verschillende vormen van erfelijke slechthorendheid. Mutatieanalyse toonde echter aan dat COL11A2 niet het ziekteveroorzakende gen is bij de Nederlandse familie V.H.. De strategie die in dit project gevolgd zal worden, is grotendeels vergelijkbaar in de twee families. Enkel bij de Indonesische familie zal nog een voorafgaande verkleining van de kandidaatregio gerealiseerd worden door het analyseren van originele merkers op additionele DNA-stalen, die geïsoleerd zullen worden tijdens een verblijf in Indonesië. Een verdere verkleining bij beide families zal bereikt worden door de analyse van additionele merkers op het beschikbare DNA. De strategie van dit project is grotendeels gebaseerd op de resultaten van het Humaan Genoom Project waarin een groot deel van de humane genoomsequentie reeds werd bepaald. Momenteel is de sequentie echter nog onvolledig en onnauwkeurig. Indien een stuk sequentie ontbreekt, zal een BAC-contig van deze regio worden opgesteld en voor sequentiebepaling aan het HGP aangeboden worden. Wanneer de sequentie gekend is kunnen d.m.v. computeranalyse genen voorspeld worden. Tenslotte zal een een lijst van kandidaatgenen opgesteld worden en zal op basis van verschillende criteria zoals expressie in het binnenoor en hun vermoedelijke functie een rangorde voor mutatie analyse gemaakt worden. Wanneer een gen geïdentificeerd is zullen we dit gen onderzoeken op functionele domeinen en op homologie met andere gekende genen. Naast het bestuderen van het expressiepatroon zal een knock-out muis worden gemaakt. Welk gen gebruikt zal worden voor de constructie van de knock-out, is afhankelijk van het tijdstip waarop deze geïdentificeerd worden alsook van het type van mutatie. Een gedetailleerde analyse van de knockout muis zal uiteindelijk meer inzicht moeten verwerven over de functie van het gen.

              Onderzoeker(s)

              Onderzoeksgroep(en)

                Morfologische, functionele en genetische karakterisatie van de ECL-muis een model voor vestibulaire dysfunctie. 01/10/2000 - 30/09/2002

                Abstract

                Op het moment is er zeer weinig geweten over de pathologische mechanismen die leiden tot evenwichtsstoornissen. Daarnaast is er nog zo goed als niets gekend over de genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en de werking van het vestibulaire apparaat. In dit project werd geopteerd om, d.m.v. een muismodel voor evenwichtsstoornissen, de genen betrokken bij het evenwicht te identificeren en te analyseren. De algemene doelstelling van dit project is het verwerven van een betere kennis van de moleculaire werking van het vestibulaire apparaat. Daarnaast zal getracht worden een bijdrage te leveren tot de opheldering van de pathologische mechanismen die aan de basis liggen van evenwichtsstoornissen. De specifieke doelstelling is het identificeren en karakteriseren van de genen die verantwoordelijk zijn voor evenwichtsstoornissen in de epistatic circler muis, welke een muismodel is voor vestibulaire dysfunctie. Deze genetische gegevens zullen we correleren met data van morfologische onderzoeken en gedragsstudies.

                Onderzoeker(s)

                Onderzoeksgroep(en)

                  Oxidatieve stress als mechanisme bij slechthorendheid : sleutel voor het DFNAS gen ? 01/01/2000 - 31/12/2001

                  Abstract

                  Zowel omgevings- als erfelijke factoren zijn betrokken bij het onstaan van slechthorendheid. Voor twee omgevingsfactoren, lawaai en ototoxische geneesmiddelen, werd reeds aangetoond dat de pathogene processen verlopen via oxidatieve stress van reactieve zuurstof species en vrije radicalen. Via genen die in families segregeren met een puur erfelijk gehoorverlies tracht men inzicht te verwerven in de genetische factoren verantwoordelijk voor slechthorendheid. DFNA5 is een van deze genen. Het DFNA5 gen werd door onze onderzoeksgroep gelokaliseerd en vervolgens geïdentificeerd. Het DFNA5 gen heeft een tot nog toe ongekende functie, doch preliminaire experimenten tonen aan dat DFNA5 waarschijnlijk een rol speelt bij de bescherming tegen oxidatieve stress. Bijgevolg zou DFNA5 de ontbrekende schakel kunnen zijn die een verband legt tussen omgevings- en erfelijke factoren betrokken bij slechthorendheid. Allereerst dient te worden bewezen dat het DFNA5 gen betrokken is bij de bescherming tegen oxidatieve stress. Vervolgens zal een DFNA5 knockout muis grondig worden geëvalueerd. Indien de DFNA5 knockout muis een goed model voor slechthorendheid vormt, liggen een aantal therapeutische toepassingen voor verschillende vormen van slechthorendheid (lawaaibeschadiging, ototoxiciteit, erfelijke slechthorendheid, ouderdomsdoofheid) voor de hand. De doelstellingen betreffende deze therapeutische mogelijkheden zullen volledig worden uitgewerkt in het kader van een aanvraag voor participatie in een nieuw EU-onderzoeksproject.

                  Onderzoeker(s)

                  Onderzoeksgroep(en)

                    Onderzoek naar de etiologie van otosclerose. Identificatie van een verantwoordelijk gen en analyse van de betrokkenheid van het mazelenvirus. 01/01/2000 - 31/12/2001

                    Abstract

                    Slechthorendheid is een handicap die de communicatieve vaardigheden van het aangetast individu ernstig beperkt. Slechthorendheid kan onderverdeeld worden in conductief gehoorverlies (veroorzaakt door afwijkingen in de overdracht van geluid in het buiten- of middenoor) en sensorineuraal gehoorverlies (veroorzaakt door defecten in de waarneming van geluid in het binnenoor). Otosclerose is een progressieve slechthorendheid, gekenmerkt door conductief gehoorverlies ten gevolge van een benige fixatie van de stijgbeugel in het ovale venster. Klinische otosclerose die gepaard gaat met slechthorendheid heeft een prevalentie van 0.2-1% bij blanke volwassenen. Hoewel chirurgisch vaak een verbetering van het gehoor kan gerealiseerd worden, geeft otosclerose toch aanleiding tot een aanzienlijke morbiditeit. Bij de etiologie van otosclerose zijn zowel omgevingsfactoren als genen betrokken, maar over beide is nog zeer weinig geweten. Dit gebrek aan kennis vormt momenteel de belangrijkste hinderpaal voor het ontwikkelen van betere therapieën of preventiestrategieën. De algemene doelstelling van dit project is het verwerven van een betere kennis van de etiologie en de genetica van otosclerose. De specifieke doelstellingen zijn het identificeren en karakteriseren van een gen dat betrokken is bij otosclerose, en het onderzoeken van de rol van het mazelenvirus bij otosclerose.

                    Onderzoeker(s)

                    Onderzoeksgroep(en)

                      Functionele karakterisatie van een gen voor niet-syndromale progressieve slechthorendheid (DFNA5). 01/10/1999 - 30/09/2003

                      Abstract

                      Gehoorverlies is een veel voorkomende sensoriële handicap. Tot begin jaren 90 was er nauwelijks iets geweten over de moleculaire mechanismen verantwoordelijk voor het complexe proces van het gehoor en de pathologie van slechthorendheid. De laatste jaren is er echter veel vooruitgang geboekt vanuit genetische hoek. Tot nu toe werden reeds 48 genen voor niet-syndromaal gehoorverlies gelokaliseerd. De voorspelde genetische heterogeniteit voor doofheid werd aldus bevestigd. Slechts 11 genen werden tot op heden geïdentificeerd. In onze onderzoekseenheid werd onlangs hetDFNA5 gen geïdentificeerd (Van Laer etal., Nature Genet. 20,194-197, 1998). DFNA5 segregeert in een uitgebreide Nederlandse familie met meer dan 100 aangetaste familieleden, en erft autosomaal dominant over. De familie werd klinisch gevolgd sinds de jaren 60. Gedurende al die tijd kon men nooit enig bijkomend symptoom vaststellen, de slechthorendheid is bijgevolg niet-syndromaal. Het progressief sensorineuraal gehoorverlies start op een jonge leeftijd (5 a 15 jaar) bij de hoge tonen. Slechts op latere leeftijd worden de lage tonen aangetast. Een complexe intronische mutatie in het DFNA5 gen leidt tot het overslaan van exon 8 tijdens de splicing en bijgevolg een leesraamverschuiving en een vervroegde proteïne translatiestop. Deze mutatie blijkt verantwoordelijk te zijn voor het gehoorverlies in de Nederlandse familie. Het DFNA5 gen komt in 8 onderzochte weefsels in lage hoeveelheden tot expressie. Tevens kon aangetoond worden dat DFNA5 in de cochlea tot expressie komt. Momenteel is het nog onduidelijk waarom een mutatie in een gen dat expressie vertoont in vele weefsels enkel gehoorverlies tot gevolg heeft .Voorlopig kon geen vermoedelijke fysiologische functie worden toegeschreven aan het DFNA5 genproduct, ondanks uitgebreide computeranalyses.

                      Onderzoeker(s)

                      Onderzoeksgroep(en)

                        Identificatie en karakterisatie van genen verantwoordelijk voor erfelijke slechthorendheid en evenwichtsstoornissen. 01/10/1999 - 30/09/2002

                        Abstract

                        Dit project behandelt de functionele analyse van genen, waarbij transgene muizen en knockout muizen een belangrijke rol spelen. Een bijkomend aspect is de studie van genen die niet alleen het gehoor maar ook het evenwicht aantasten. De verantwoordelijke organen , cochlea en vestibulum, zijn immers twee evolutionair nauw verwante onderdelen van het binnenoor.

                        Onderzoeker(s)

                        Onderzoeksgroep(en)

                          Isolatie van genen verantwoordelijk voor doofheid. 15/07/1999 - 30/04/2000

                          Abstract

                          Meer dan de helft van de bevolking ouder dan 75 lijdt aan een significant gehoorverlies waardoor hun communicatieve vaardigheden afnemen. De studie van de complexe interactie tussen genen en omgevingsfactoren verantwoordelijk voor dit gehoorverlies, is met de huidige technologie vrijwel onmogelijk. Er bestaan echter families waarin een puur erfelijk gehoorverlies voorkomt dat sterk gelijkaardig is aan ouderdomsdoofheid, maar op vroege leeftijd optreedt. Vermits in deze families genlocalisatie studies door middel van koppelingsanalyse mogelijk zijn, bieden deze families een unieke mogelijkheid om de genen te identificeren die betrokken zijn bij progressief gehoorverlies. Dit moet leiden tot een beter inzicht in de pathologische processen die verantwoordelijk zijn voor gehoorvermindering en tot een beter begrijpen van de fysiologie van het gehoorproces. Deze kennis is een voorwaarde voor het ontwikkelen van betere therapieën voor slechthorendheid. Op dit moment zijn verschillende genlocalisaties voor autosomaal dominante slechthorendheid gepubliceerd. Tot nu toe werd geen enkel gen geïdentifi-ceerd. De functie van de genen, en het mechanisme dat aan de basis ligt van progressieve slechthorendheid blijven dan ook onopgehelderd. Het spreekt voor zich dat een genidentificatie op dit terrein een grote wetenschappelijke impact zal hebben. In 1994 startte het onderzoek naar erfelijke doofheid in het Centrum Medische Genetica te Antwerpen. In die periode localiseerden wij een gen voor autosomaal dominante slechthorendheid op chromosoom 1p, het DFNA2 gen. De algemene doelstelling van dit onderzoek is de identificatie van genen verantwoordelijk voor progressief gehoorverlies. De belangrijkste specifieke doelstelling van dit project is de identificatie van het DFNA2 gen. Daarnaast zullen ook nieuwe families met erfelijke slechthorendheid worden verzameld en geanalyseerd.

                          Onderzoeker(s)

                          Onderzoeksgroep(en)

                            Isolatie van genen verantwoordelijk voor doofheid. 01/05/1999 - 30/04/2000

                            Abstract

                            In het binnenoor bevinden zich de organen voor het gehoor (de cochlea) en evenwicht (vestibulair apparaat). Deze twee organen zijn evolutionair met elkaar verwant en hun werking is gelijkaardig, maar over de exacte werking blijven nog veel vragen onopgelost. Een beter begrip van deze organen kan leiden tot een betere behandeling van patiënten met gehoorverlies en/of evenwichtsstoornissen. Dit prodect heeft als doel het binnenoor beter te begrijpen via het opsporen en karakteriseren van genen betrokken bij gehoor- en evenwichtsstoornissen. Dit zal gebeuren via i) positionele clonering van ziektegenen in families met erfelijke doofheid en evenwichtsstoornissen, ii) constructie en karakterisatie van cDNA banken voor de cochlea en het vestibulair apparaat en iii) karakterisatie van genen betrokken bij gehoor en evenwicht via histologische, moleculair biologische en biochemische technieken.

                            Onderzoeker(s)

                            Onderzoeksgroep(en)

                              Lokalisatie en identificatie van genen verantwoordelijk voor erfelijk gehoorverlies. 01/01/1999 - 31/12/2000

                              Abstract

                              De algemene doelstelling van dit project is een beter inzicht te verwerven in de moleculaire mechanismen betrokken bij horen en slechthorendheid, door middel van de identificatie en karakterisatie van genen voor erfelijk gehoorverlies. Het project omvat functionele studies van het TECTA gen, positionele klonering van de DFNA2, DFNA5 en DFNA10 genen, en analyse van muismodellen voor erfelijke doofheid.

                              Onderzoeker(s)

                              Onderzoeksgroep(en)

                                Identificatie en karakterisatie van genen betrokken bij gehoorverlies en evenwichtsstoornissen. 01/10/1998 - 30/09/2001

                                Abstract

                                In het binnenoor bevinden zich de organen voor het gehoor (de cochlea) en evenwicht (vestibulair apparaat). Deze twee organen zijn evolutionair met elkaar verwant en hun werking is gelijkaardig, maar over de exacte werking blijven nog veel vragen onopgelost. Een beter begrip van deze organen kan leiden tot een betere behandeling van patiënten met gehoorverlies en/of evenwichtsstoornissen. Dit prodect heeft als doel het binnenoor beter te begrijpen via het opsporen en karakteriseren van genen betrokken bij gehoor- en evenwichtsstoornissen. Dit zal gebeuren via i) positionele clonering van ziektegenen in families met erfelijke doofheid en evenwichtsstoornissen, ii) constructie en karakterisatie van cDNA banken voor de cochlea en het vestibulair apparaat en iii) karakterisatie van genen betrokken bij gehoor en evenwicht via histologische, moleculair biologische en biochemische technieken.

                                Onderzoeker(s)

                                Onderzoeksgroep(en)

                                  Morfologische en genetische karakterisatie van de ECL-muis een model voor vestibulaire dysfunctie. 01/10/1998 - 30/09/2000

                                  Abstract

                                  Op het moment is er zeer weinig geweten over de pathologische mechanismen die leiden tot evenwichtsstoornissen. Daarnaast is er nog zo goed als niets gekend over de genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en de werking van het vestibulaire apparaat. In dit project werd geopteerd om, d.m.v. een muismodel voor evenwichtsstoornissen, de genen betrokken bij het evenwicht te identificeren en te analyseren. De algemene doelstelling van dit project is het verwerven van een betere kennis van de moleculaire werking van het vestibulaire apparaat. Daarnaast zal getracht worden een bijdrage te leveren tot de opheldering van de pathologische mechanismen die aan de basis liggen van evenwichtsstoornissen. De specifieke doelstelling is het identificeren en karakteriseren van de genen die verantwoordelijk zijn voor evenwichtsstoornissen in de epistatic circler muis, welke een muismodel is voor vestibulaire dysfunctie. Deze genetische gegevens zullen we correleren met data van morfologische onderzoeken en gedragsstudies.

                                  Onderzoeker(s)

                                  Onderzoeksgroep(en)

                                    Lokalisatie en isolatie van genen, verantwoordelijk voor erfelijke ziektebeelden. 01/01/1998 - 31/12/2001

                                    Abstract

                                    Door positionele clonenng zullen genen geïdentificeerd worden die betrokken zijn bij humane, erfelijke aandoeningen. Ook de fysiologische functie en de pathogene mechanismen zullen bestudeerd worden. Het onderzoek zal zich toespitsen op het fragiele X-syndroom, doofheid en botziekten.

                                    Onderzoeker(s)

                                    Onderzoeksgroep(en)

                                      Identificatie van genen voor erfelijke doofheid. 01/01/1998 - 31/12/1999

                                      Abstract

                                      De algemene doelstelling van dit onderzoek is de identificatie van genen verantwoordelijk voor progressief gehoorverlies. Deze identificaties moeten leiden tot een beter inzicht in de pathologische processen die verantwoordelijk zijn voor gehoorvermindering en tot een beter begrijpen van de fysiologie van het gehoor. DFNA2 en DFNA5 zijn twee loci op respectievelijk chromosoom 1 en chromosoom 7, waar genetische koppeling gevonden werd in families met autosomaal dominant progressief gehoorverlies. De chromosomale regio's waarin de betrokken genen gelegen zijn, werden in beide gevallen afgebakend tot een gebied van minder dan 1 miljoen baseparen. De specifieke doelstelling van dit project is de identificatie van de DFNA2 en DFNA5 genen via positionele kloneringstechnieken.

                                      Onderzoeker(s)

                                      Onderzoeksgroep(en)

                                        Localisatie en isolatie van genen verantwoordelijk voor autosomaal dominant progressief gehoorverlies. 01/10/1997 - 30/09/1999

                                        Abstract

                                        We bestuderen 3 families met progressief autosomal dominant gehoorsverlies. Eerst zullen de reeds gekende doofheidsgenen worden nagekeken door koppelingsanalyse. Eens dat de gekende genen zijn uitgesloten, zal een nieuw gen worden gelokaliseerd op het menselijk genoom door middel van een genome search. Eens de lokalisatie van het nieuwe gen gekend is zal het worden geidentificeerd door exon trapping, CpG analyse, isolatie van geconserveerde sequencies. Na de identificatie zal er een mutatieanalyse worden uitgeoefend.

                                        Onderzoeker(s)

                                        Onderzoeksgroep(en)

                                          Isolatie van DFNA2-gen verantwoordelijk voor autosomaal dominante progressieve doofheid. 01/10/1997 - 30/09/1999

                                          Abstract

                                          Progressieve doofheid is een frequent voorkomende handicap waarbij zowel erfelijke als omgevingsfactoren betrokken zijn. Het Centrum voor Medische Genetica beschikt over vijf families waar de doofheid als een monogenische autosomaal dominante aandoening wordt overgeerfd welke gekoppeld zijn met het DFNA2 gen op chromosoom 1. Vermoedelijk is het DFNA2 gen een van de belangrijkste genen voor progressief erfelijk gehoorsverlies. Het kandidaatgebied voor dit gen is ongeveer 1 miljoen baseparen groot. Het doel van dit project is de isolatie van het DFNA2 gen. Via exontrapping en cDNA selectie zal op zoek gegaan worden naar kandidaatgenen in dit gebied. Deze genen worden aan een mutatieanalyse onderworpen ten einde het DFNA2 gen te identificeren. Nadien zal door een functionele studie en de ontwikkeling van transgene muizen getracht worden de fysiologische en patologische betekenis van het gen te bepalen.

                                          Onderzoeker(s)

                                          Onderzoeksgroep(en)

                                            Studie van het fragiele X gen in de mens en in transgene muizen. 01/01/1997 - 31/12/1999

                                            Abstract

                                            Door middel van constructie van nieuwe transgene muislijnen zal de fysiologische functie van het fragile X gen en de pathogenetische mechanismen die leiden tot het fragiele X syndroom, de meest voorkomende vorm van erfelijke mentale retardatie, bestudeerd worden. Een lijn met een puntmutatie (lle 304 Asn) en een lijn met een onstabiele CGG repeat zullen gegenereerd worden. Naar analogie met de humane patiënt met de puntmutatie, verwachten wij in de puntmutatiemuis een ernstiger fenotype dan in de knock-out muizen die wij reeds genereerden en bestudeerden. De lijn met de verlengde CGG repeat maakt het mogelijk het mechanisme en het moment van repeat vermenigvuldiging te bestuderen in een diermodel. Bovendien zal door middel van biochemische studies de mogelijkheid dat FMR1 betrokken is bij transcriptie onderzocht worden. Ook zal de invloed van geselecteerde geneesmiddelen op het verstandelijke vermogen en het gedrag van de transgene muizen getest worden.

                                            Onderzoeker(s)

                                            Onderzoeksgroep(en)

                                              Isolatie van genen die progressieve doofheid veroorzaken. 01/12/1996 - 30/04/1998

                                              Abstract

                                              Doofheid en slechthorendheid zijn veel voorkomende handicaps, die in een groot aantal gevallen een erfelijke oorzaak hebben. In het Centrum Medische Genetica te Antwerpen werd in 1994 een gen voor erfelijke slechthorendheid gelocaliseerd op chromosoom lp34. Op dit moment zijn er in totaal 5 families gekend die koppeling vertonen met deze regio. Dit project is erop gericht om via positionele cloneringstechnieken het gen, verantwoordelijk voor de slechthorendheid in deze families. te identificeren.

                                              Onderzoeker(s)

                                              Onderzoeksgroep(en)

                                                Identificatie van genen voor progressief gehoorverlies. 01/10/1996 - 30/09/1999

                                                Abstract

                                                Het gen verantwoordelijk voor een autosomool dominant type doofheid aanwezig in een zeer grote Indonesische familie wordt opgespoord door middel van een gewone search met 250 ORA merkers.

                                                Onderzoeker(s)

                                                Onderzoeksgroep(en)

                                                  Aanmaak en onderhoud van een homepage voor de werkgroep "Hereditary Hearing Loss". 01/10/1996 - 30/04/1999

                                                  Abstract

                                                  Dit project omvat de aanmaak en onderhoud van een website, waarin de belangrijkste gegevens rond erfelijke slechthorendheid worden samengevat. Deze gegevens omvatten genlokalisaties en genidentificaties van syndromal en niet-syndromale erfelijke slechthorendheid (http:/dnalab.www.uia.ac.be/ dnalab/hhh).

                                                  Onderzoeker(s)

                                                  Onderzoeksgroep(en)

                                                    Moleculaire studie van een fragiele plaats op chromosoom 12 in mentale retardatie en psychiatrische afwijkingen. 01/10/1996 - 30/09/1998

                                                    Abstract

                                                    Door middel van in situ hybridisatie op cellen van patiënten met fragiele plaats expressie zal een kunstmatige gistchromosoom (YAC) geisoleerd worden dat deze fragiele plaats op chromosoom 12 overspant. De sequentie verantwoordelijk voor deze plaats, vermoedelijk een verlengde CGG repeat, zal gekloneerd worden. De graad van repeat amplificatie in patiënten en controle personen zal vergeleken worden. Het gen geassocieerd met de repeat zal geisoleerd en gekarakteriseerd worden, en de rol ervan in de pathogenese van mentale retardatie en psychiatrische afwijkingen bestudeerd, o.a. door de constructie van een knock-out muis voor dit gen.

                                                    Onderzoeker(s)

                                                    Onderzoeksgroep(en)

                                                      Transgeen muis-model voor de studie van mentale retardatie bij fragiel X. 01/04/1996 - 31/03/1999

                                                      Abstract

                                                      Door de identificatie van de vermenigvuldiging van CGG trinucleotide in de fragiel X gen (FMR1) werd de ziekteveroorzakende mutatie gelokaliseerd. DNA analyse blijkt een goede benadering te zijn om zowel zieken als dragers van de ziekte te identificeren. Nochtans is sedert de identificatie van de gen nog steeds weinig bekend omtrent de functie van FMR1. We gaan trachten de fysiologische functie van FMR1 vast te stellen en tevens de pathologische mechanismen leidend naar de afwijkingen vertoond door fragiel X patiënten te determineren.

                                                      Onderzoeker(s)

                                                      Onderzoeksgroep(en)

                                                        Lokalisatie en identificatie van genen verantwoordelijk voor erfelijke gehoorsverlies. 01/01/1996 - 31/12/1998

                                                        Abstract

                                                        Het doel van dit project is de lokalisatie en identificatie van genen die niet-syndromale doofheid veroorzaken. Dit moet een beter inzicht verschaffen in de fysiologie van het gehoor, en de mechanismen die leiden tot gehoorsverlies. De specifieke objectieven zijn het verzamelen van families met erfelijk gehoors verlies, de lokalisatie van nieuwe doofheidsgenen en het kloneren van deze doofheidsgenen.

                                                        Onderzoeker(s)

                                                        Onderzoeksgroep(en)

                                                          Localisatie en identificatie van erfelijke doofheidsgenen. 01/10/1993 - 30/09/1996

                                                          Abstract

                                                          Het gen verantwoordelijk voor een autosomool dominant type doofheid aanwezig in een zeer grote Indonesische familie wordt opgespoord door middel van een gewone search met 250 ORA merkers.

                                                          Onderzoeker(s)

                                                          Onderzoeksgroep(en)

                                                            Lokalisatie en identificatie van erfelijke doofheidsgenen. 01/01/1993 - 31/12/1993

                                                            Abstract

                                                            In een uitgebreide Indonesische familie met niet syndromale doofheid zal via koppelingsanalyse de hormonale localisatie van het doofheidsgen worden opgespoord. Vervolgens zal getracht worden dit gen te isoleren.

                                                            Onderzoeker(s)

                                                            Onderzoeksgroep(en)

                                                              Koppelingsonderzoek naar de ziekte van Alzheimer met DNA merkers op chromosoom 21. 01/10/1989 - 30/09/1991

                                                              Abstract

                                                              Er werd een chromosoom 21 specifieke genbank geconstrueerd waaruit nieuwe DNA merkers geïsoleerd werden, waarna deze merkers gelokaliseerd werden in verschillende gebieden op chromosoom 21. Voor merkers gelegen op de proximale lange arm werden DNA polymorfismen opgespoord, die bruikbaar kunnen zijn in de genetische analyse van Alzheimer dementie en Down syndroom.

                                                              Onderzoeker(s)

                                                              Onderzoeksgroep(en)