Onderzoeksgroep

Medicinale chemie (UAMC)

Expertise

Computationele Chemie Chemoinformatica Moleculaire modelering Computer-gedreven geneesmiddelenontwikkeling Eiwitstructuur-gedreven geneesmiddelenontwikkeling Structure-activiteitsrelaties

'ProVision3D: Feeling the e-Forces' - VR-ondersteund e-learning onderwijs aan de UA 15/10/2021 - 14/10/2022

Abstract

In ons project, dat we met steun van het ESF aan de UAntwerpen, modelleren we het opleidingsonderdeel Chemo-Informatics and computational drug design naar een blended traject waarbij de ontwikkeling van een VR-tool een plaats inneemt. De vorm en structuur worden opgemaakt in functie van de fasen van het leerproces. In deze fasen van het leerproces zetten we in op diverse didactische componenten. Zelfgestuurd leren staat voorop en studenten worden geacht op verschillende momenten bij te dragen aan het eigen leerproces. In de fase van het zoeken, selecteren en aanbieden van informatie wordt beroep gedaan op de activiteit van de student. Hij bouwt al dan niet individueel de noodzakelijke voorkennis op. De verwerving, verwerking en toepassing kan zowel offline als online plaatsvinden. Volgens onze normen is het zoeken naar een passende blend cruciaal. Een passende blend moet een mix zijn van studiematerialen, werk- en evaluatievormen en leeractiviteiten die bijdragen aan de realisatie van de leerdoelstellingen, een hoger leereffect en waarbij de studenten gemotiveerd zijn en uitgedaagd worden om het beste van zichzelf te laten zien. In het kader van deze motivatie willen we technologisch-didactische VR tools en een LMS-platform inzetten waardoor we het aanbieden van de leerinhoud (informatie) tastbaarder maken.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

CRyo-EM STructure based Drug Design (CRYOSTUDIO). 01/05/2021 - 30/04/2023

Abstract

Dit project wil in meer detail begrijpen hoe cryo-EM verbeterd kan worden met computationele methodes die geïntegreerd worden in de generatie fase van de structuren en nagaan hoe deze structuren een verschillende impact kunnen hebben voor moleculair ontwerp en lead optimalisatie chemie. Door de interne cryo-EM-expertise van J&J te combineren met de externe fysisch-gebaseerde computationele expertise van de Universiteit van Antwerpen en KTH (Zweden), en Janssen medicinaal-chemische geneesmiddelenontdekking, verwachten we belangrijke bijdragen te kunnen leveren aan geselecteerde ontdekkingsprojecten door alternatieve eiwitconformatie te voorspellen, ligandbindingsplaatsen en bindingsmodi te begrijpen met behulp van cryo-EM, waardoor we uitdagende structuurgebaseerde geneesmiddelenontwerpdoelen beter kunnen behandelen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Evaluatie van de toepasbaarheid van 'well-tempered metadynamics' simulaties als middel voor computationeel design van inhibitoren voor dipeptidyl peptidase 8 en 9. 01/11/2020 - 31/10/2022

Abstract

Evaluatie van de bindingsaffiniteit van kleine moleculen tegen therapeutisch relevante eiwitten wordt momenteel uitgevoerd met behulp van in-vitrotests die zijn afgestemd op het specifieke probleem in kwestie. Ondanks hun bewezen nut zijn er echter dikwijls problemen met de oplosbaarheid en de beperkte chemische diversiteit van de input compound library. Recentelijk zijn er fragment-gebaseerde methoden ontwikkeld waarbij fragmenten worden gekoppeld teneinde uit te groeien tot geneesmiddelachtige moleculen. Omdat dergelijke fragmenten echter klein zijn is de binding zwak en niet altijd eenvoudig te detecteren. Daarom wordt in dit project, als alternatief voor de experimentele fragment-based screening, onderzocht of het mogelijk is om met behulp van computationele fragment-based drug design fragmenten te identificeren die als uitgangspunt kunnen dienen voor verdere optimalisatie. De methode maakt gebruik van metadynamics simulaties van een eiwit in combinatie met een aantal kleine fragmenten. De validiteit van de methode zal worden getest op drie 'real-world' eiwitdoelen, waaronder DPP4, DPP8 en DPP9. De kristalstructuren van deze drie dimeer enzymen zijn bepaald, en in ons laboratorium hebben we een groot aantal remmers gesynthetiseerd en hebben we hun corresponderende kruisreacties (selectiviteiten) biochemisch gekarakteriseerd, waardoor we kunnen evalueren of het computationele fragment-gebaseerde ontwerp kan worden toegepast om selectiviteitsproblemen te kunnen adresseren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

De realisatie van een platform voor structurele biologie aan de Universiteit Antwerpen: de Mosquito Xtal3 kristallisatierobot als de ontbrekende schakel. 01/01/2020 - 31/12/2021

Abstract

Ondanks de aanwezigheid van een sterke expertise is de structurele biologie als discipline nog niet goed ingebed aan de Universiteit van Antwerpen. Hierdoor zijn onderzoekers van de UAntwerpen afhankelijk van samenwerkingen met externe partners, hetgeen hun productiviteit en competitiviteit in dit domein belemmert. Structurele biologie aan de UAntwerpen kan enkel volledig tot haar recht komen door te investeren in basisinfrastructuur die de bestaande expertise op voldoende wijze kan ondersteunen. In dit projectvoorstel worden fondsen aangevraagd voor de aankoop van de "Mosquito Xtal3", de huidige standaard wat betreft kristallisatierobotten en een onmisbaar werkpaard in elk structurele biologie laboratorium. De "Mosquito Xtal3" laat toe om op robuuste wijze en met hoge doorvoer biologische macromoleculen te kristalliseren, hetgeen een absolute basisvereiste is voor structuurbepaling door middel van macromoleculaire X-stralenkristallografie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Ontwikkeling van nieuwe moleculen voor de behandeling van niet-tuberculeuze mycobacteriën die synergetisch kunnen werken met bed aquiline en cytochroom bc geneesmiddelen (RespiriNTM) 01/05/2019 - 30/04/2025

Abstract

Niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) zoals Mycobacterium avium complex (MAC) en Mycobacterium abscessus veroorzaken long aandoeningen die gelijken op tuberculose (TBC). Deze infecties komen voornamelijk voor in patiënten met een verzwakt immuunsysteem en in patiënten die lijden aan andere longziekten zoals cystic fibrosis. De incidentie en prevalentie van de longziekten veroorzaakt door NTM neemt wereldwijd toe, voornamelijk in de Verenigde Staten en Japan en in andere delen van de wereld waar TBC verminderd is. NTM ziekten zijn reeds minstens driemaal meer prevalent dan TBC. Behandeling van NTM infecties gebeurt met combinaties van enkele bestaande antibiotica. Echter, de antibiotica gebruikt bij de meest voorkomende bacteriën (MAC en M. Abscessus) zijn veel minder actief dan de huidige behandelingsschema's bij TBC. Bovendien is het meestal noodzakelijk om de behandeling minstens 12 tot 24 maanden aan te houden. Deze lange en complexe behandeling verhoogt bovendien de kans op het induceren van resistentie in NTM en multiresistente NTM werden dan ook al aangetoond. De voornaamste doelstelling van het Respiri-NTM project is het ontdekken van nieuwe geneesmiddelkandidaten die gebruikt kunnen worden in meer efficiënte en kortere combinatie behandelingen van NTM en multiresistente NTM en die minder vatbaar zijn voor resistentie ontwikkeling. Deze nieuwe moleculen zullen het energie metabolisme van NTM als doelwit hebben en zullen ontwikkeld worden vanuit recente ontdekte inhibitoren van de mycobacteriële respiratory keten.Bovendien zal een nieuwe fenotypische screening gebeuren om nieuwe doelwitten in NTM te ontdekken. Tenslotte zullen we ook gastheer factoren die essentieel zijn voor het intracellulaire overleven van NTM als doelwit nemen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Ontwikkeling van nieuwe antimicrobiële middelen tegen tuberculosis die in synergie werken met bedaquiline, cytochrome bc of cytochrome bd inhibitors (RespiriTB) 01/05/2019 - 30/04/2025

Abstract

Ondanks grote vooruitgang in biomedisch onderzoek is tuberculosis (TB), veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis (Mtb), nog steeds de dodelijkste infectieziekte in de wereld. De opties voor de behandelingen zijn beperkt, duur en niet altijd verkrijgbaar in ontwikkelingslanden en de patiënten vertonen vele nevenwerkingen van de huidige geneesmiddelen. Er is dus een grote nood aan de ontwikkeling van nieuwe combinatietherapieën met meer efficiënte, kortere en veiligere behandelingen voor alle vormen van TB. Het doel van RESPIRI-TB is om nieuwe geneesmiddelkandidaten te bekomen die minder gevoelig zijn aan resistentie-ontwikkeling en die een kortere therapieduur geven voor TB en multi-drug TB. Zo'n geneesmiddelencombinatie zal synergistisch werken op het energiemetabolisme van Mtb of op complementaire doelwitten. Om dit te bereiken worden recent ontdekte inhibitoren van de Mtb respiratoire pathway verder ontwikkeld. Daarnaast richt het onderzoek zich op het Mtb moleculair mechanisme om reactieve zuurstofverbindingen te reduceren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Ontwikkeling van een uitgebreid platform voor het rationeel ontwerp van inhibitoren die de redox-homeostase in Mycobacterium tuberculosis verstoren. 01/01/2019 - 31/12/2022

Abstract

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) veroorzaakt tuberculosis dat een belangrijk wereldwijd gezondheidsprobleem is. TB is verantwoordelijk voor meer dan 1.7 miljoen doden in 2016. De prevalentie van geneesmiddelenresistentie bij Mtb vraagt om nieuwe en specifieke doelwitten die zich richten op unieke pathways. Het project richt zich op een multidisciplinaire aanpak om de redox homeostasis bij Mtb te verstoren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Synthese van inhibitoren en beeldvormingsprobes voor prolyl oligopeptidase (PREP) en dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) met potentiële toepassingen in neurodegeneratieve ziekten. 01/01/2018 - 31/03/2022

Abstract

Prolyl oligopeptidase (PREP) en dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) zijn twee verwante serineproteasen. PREP komt voornamelijk tot uiting in het centrale zenuwstelsel. Dit voorstel onderzoekt de mogelijkheid om aggregatie van alfa-synucleïne (alfaSYN) te remmen met behulp van remmers van PREP. alfaSYN speelt een sleutelrol in de pathofysiologie van Parkinson en gerelateerde ziekten, waar aggregaten van alfaSYN precipiteren als neurotoxische Lewy-bodies. Er zijn momenteel geen PREP-inhibitoren die geoptimaliseerd zijn om alfaSYN-aggregatie te blokkeren en die een biologisch profiel hebben dat de ontwikkeling van geneesmiddelen mogelijk maakt. Het voorstel beoogt daarom geoptimaliseerde PREP-remmers opleveren. Bovendien zal een PREP-beeldvormingsprobe worden afgeleverd voor alphaSYN-imaging in de hersenen. DPP9 heeft een meer verspreide expressie in het menselijk lichaam dan PREP en is ook aanwezig in het menselijk brein. DPP9 is sterk gekoppeld aan ontstekingsprocessen, ook in de context van neuro-inflammatie. Het laatste is aanwezig in bijna alle neurodegeneratieve ziekten, inclusief in synucleinopathieën en de ziekte van Alzheimer. Het is ook een vroege marker van de ziekte die aanwezig is voordat de symptomen verschijnen. Van belang is dat er momenteel geen selectieve DPP9-remmers beschikbaar zijn. Beschikbaarheid van de laatste is essentieel voor het verkrijgen van preklinische validatie van DPP9-remmers als nieuwe middelen die gericht zijn op neurodegeneratie. Daarnaast beoogt het project de oplevering van een DPP9-selectieve imagingprobe voor gebruik bij neurodegeneratieve beeldvorming van ziekten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Installatie van een center of excellence in Centraal-Oost Cuba om de productie en het onderzoek naar bioactieve planten te bevorderen. 01/01/2017 - 31/12/2021

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VLIR. UA levert aan VLIR de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Het doel van het project is om een center of excellence te installeren in Centraal-Oost Cuba voor onderzoek naar traditioneel gebruikte bioactieve planten en hun metabolieten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Validatie van het oxadiazolon isosteer als een carboxylaatvervangende groep in caspase inhibitoren: benaderingen gebaseerd op optimalisatie van Strecker-afgeleide methodologieën en "on-target" strategieën. 01/10/2018 - 30/09/2021

Abstract

Caspases are intracellular, aspartate selective cysteine proteases. Given their central role in cell death and inflammation, caspases have been studied intensively as drug targets to date. Most attention so far has gone to caspases 1 and 3: these are generally considered to be the prime end-effectors of cellular inflammation and apoptosis pathways, respectively.2 In spite of impressive preclinical results and significant investment in clinical evaluation, no caspase inhibitors have so far been approved as drugs by FDA or EMA. Two important reasons therefore are commonly cited: (1) The large structural homology of caspases that complicates the identification of selective compounds. (2) The limited biopharmaceutical quality of most compounds. Many contain an irreversible covalent warhead function that can potentially induce off-target effects. Most inhibitor families also contain a free carboxylate. Both the ionic character of this group and its potential for toxic metabolite formation, most probably discount critically on the permeability and ADME-Tox properties of inhibitors. Preliminary experiments at UAMC have identified the oxadiazolone moiety as a useful isosteric replacement for the carboxylate group in caspase inhibitors (unpublished data). Research in this proposal will investigate this finding by introducing an oxadiazolone group in several relevant classes of caspase inhibitors. In addition, synthetic methodology based on the Strecker reaction will be elaborated. The latter will allow efficient access to caspase inhibitors with less reactive warhead types. Finally, drug discovery methodology will be developed that should allow "on-target" synthesis of the inhibitor classes that are studied in this proposal.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Het Biomoleculaire Interactie Platform (BIP) aan de UAntwerpen. 01/05/2018 - 30/04/2021

Abstract

Fysische en functionele interacties tussen biomoleculen spelen een doorslaggevende rol in alle aspecten van de humane fysio- en pathologie. Een beter inzicht in deze biomoleculaire interacties zou ons begrip van ziekten zoals kanker, metabole en neurodegeneratieve aandoeningen verbreden. Aan de UAntwerpen, hebben 7 onderzoeksgroepen de handen in mekaar geslagen om een Biomoleculair Interactie Platform (BIP) te bekomen, cruciaal voor het meten van deze interacties. Met een BIP kunnen bindingsaffiniteiten nauwkeurig worden bepaald tussen elk type molecule, van ionen en kleine moleculen tot hoogmoleculair gewicht en multi-eiwit complexen. Met een BIP kunnen ook off-targets worden gedetecteerd, tegenwoordig onmisbaar in het geneesmiddelenonderzoek. Toegang tot een BIP zou de lopende onderzoeksprojecten een belangrijke ondersteuning bieden en de impact van de bevindingen vergroten. Aangezien het meten van biomoleculaire interacties sterk afhangt van de methodologie, is het aangeraden om steeds te meten met verschillende technieken en vervolgens te optimaliseren met de meeste geschikte techniek. Daarom vraagt het consortium een BIP aan, bestaande uit verschillende complementaire toestellen die elk biomoleculaire interacties meten op basis van verschillende fysische principes. Het reeds aanwezige Isothermale Titratie Calorimetrie toestel zal worden uitgebreid met 2 complementaire state-of-the-art technieken: MicroScale Thermophoresis en Grating-Coupled waveguide Interferometrie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Computationeel onderzoek naar het katalytisch mechanisme van Staphylococcus aureus transglycosylase: design en chemische synthese van nieuwe inhibitoren. 01/10/2017 - 30/09/2021

Abstract

Geneesmiddelen-resistentie van bacteriën ten opzichte van de huidige antibiotica is een toenemend probleem dat ernstige gevolgen kan hebben indien er geen nieuwe oplossingen naar voor worden geschoven. De meeste penicilline antibiotica werken in op de celwand van de pathogenen via inhibitie van het transpeptidase eiwit dat mede instaat voor de synthese van de essentiële glycaan ketens in de celwand. Een alternatief eiwit dat eveneens essentieel is bij de synthese van dit glycaan is het transglycosylase enzyme. Dit eiwit is verantwoordelijk voor de polymerisatie van de suikerketens die het skelet van de glycaanstruktuur uitmaken. Op dit moment zijn er nog geen geneesmiddelen beschikbaar die een werkingsmechanisme hebben dat gebaseerd is op inhibitie van dit eiwit, maar inhibitie van het enzyme leidt tot inhibitie van de bacteriële groei. Het voorgestelde project gaat aan de hand van uitgebreide computersimulaties het werkingsmechanisme van dit transglycosylase eiwit bestuderen. Op basis van de resultaten van deze moleculaire dynamica studies zullen chemische voorstellen geformuleerd worden voor de synthese van nieuwe inhibitoren van het eiwit. De synthese zal plaatsvinden in een collaboratie met de Katholieke Universiteit van Leuven. De gesynthetiseerde stoffen zullen op hun antibacteriële eigenschappen getest worden in een collaboratie met de Universiteit van Luik.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Prolyl oligopeptidase(PREP)-inhibitoren als nieuwe kandidaten tegen synucleinopathie: inzicht in structurele, thermodynamische en kinetische parameters die instaan voor hun potentieel om PREP-gepromote alfa-Synucleineaggregatie te inhiberen 01/10/2017 - 30/09/2020

Abstract

Ontoereikende perfusie, zuurstof beperking en celmetabolische veranderingen zijn belangrijke factoren die bijdragen aan de vorming van een zure micro-omgeving in tumoren. Twee cruciale aanpassingen van tumorcellen, gerelateerd aan het handhaven van de intracellulaire pH en homeostase in een zure omgeving, hebben onlangs veel aandacht gekregen: (1) de aanwezigheid van chronische autofagie en (2) de overexpressie van koolzuuranhydrasen (CA's), voornamelijk CA IX en CA XII. Om deze essentiële overlevingsprocessen van tumoren te remmen, richt het voorstel zich op het ontdekken en grondig evalueren van nieuwe autofagie-remmers en en dubbele [autofagie-CA] -remmers. In de loop van het project worden de volgende drie werkpakketten uitgewerkt: 1) Biofarmaceutische optimalisatie van de host Atg4B-remmerset. 2) Ontwerp en synthese van dubbele [Atg4B-CA] remmers. 3) Biologische karakterisering van Atg4B- en hybride [Atg4B-CA] remmers in zure kankercelkweken en in een diermodel van colorectale kanker.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

De combinatie van state-of-the-art moleculaire dynamica simulaties en klikchemie synthese met als doel het ontwerpen van nieuwe therapeutische verbindingen uitgaande van kleine synthese blokken. 01/04/2017 - 31/03/2018

Abstract

Binnen de moleculaire modeling groep van het UAMC worden een aantal technieken bestudeerd en ontwikkeld met als doel de verschillende mogelijkheden te bestuderen om op een de novo wijze nieuwe moleculen te ontwikkelen met farmacologische eigenschappen. Eén van deze technieken is atomaire resolutie moleculaire dynamica met inbegrip van expliciet solvent. De potentiële binding van kleine moleculaire fragmenten aan therapeutisch relevante eiwitten kan met deze methode bestudeerd worden door middel van simulaties op lange tijdsschaal. Het hier gepresenteerd project exploreert de mogelijkheid om experimentele technieken zoals klikchemie te combineren met virtuele technieken zoals geavanceerde moleculaire dynamica simulaties van de beweging en interacties van kleine moleculaire fragmenten in de nabijheid van een interessant therapeutisch eiwit. Het extensief gebruik van chemische synthese, biochemische testen en de combinatie van geavanceerde moleculaire dynamica berekeningen met moleculaire stereographics zullen de hoofdingrediënten zijn voor een succesvol eindresultaat van dit project.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

"On-target" assemblage van geneesmiddel-achtige kleine moleculen als protease-inhibitoren: een bottom-up benadering met urokinase plasminogeen activator (uPA) als modeldoelwit. 01/10/2016 - 30/09/2019

Abstract

Alle hedendaagse strategieën voor het ontdekken van geneesmiddelen gebruiken iteratieve cycli van ontwerp, synthese en potentie-evaluatie. Dit is over het algemeen een zeer tijd- en kostenintensief proces dat aanzienlijk kan worden verkort door het implementeren van zogenaamde 'on-target'-strategieën. De laatste steunen op directe hulp van het biomoleculair geneesmiddeldoelwit, dat dient als een fysieke matrijs die geneesmiddelfragmenten selecteert en deze samenvoegt tot gefinaliseerde liganden. Op deze manier worden synthese en potentiebepaling, samen met aspecten van moleculair ontwerp, samengevoegd tot een enkele, tijd-efficiënte experimentele stap. Dit project heeft tot doel (1) het beperkte bereik van chemietypen uit te breiden waarvan bekend is dat ze vatbaar zijn voor on-target benaderingen, (2) gericht op reacties die "medicijnachtige" moleculen afgeven. (3) Daarnaast zullen computationele modellen worden ontwikkeld die op moleculair niveau inzicht bieden in on-target reacties die zullen worden ontwikkeld om de experimentele benaderingen te rationaliseren en te verfijnen. Aangezien het modeldoel voor dit project gekozen is urokinase plasminogeen activator (uPA), een angstaanjagend maar veelbelovend medicijndoel. Het potentieel om nieuwe, medicamenteuze, lage nanomolaire remmers van uPA te leveren, zal worden gebruikt om de waarde van de benaderingen op doelwit te beoordelen. Gezien de status van uPA als een gevalideerd medicijndoel, hebben nieuwe remmers van dit enzym een ​​significante waarde voor het ontdekken van geneesmiddelen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Validatie van het oxadiazolon isosteer als een carboxylaatvervangende groep in caspase inhibitoren: benaderingen gebaseerd op optimalisatie van Strecker-afgeleide methodologieën en "ontarget" strategieën. 01/10/2016 - 30/09/2018

Abstract

Caspases are intracellular, aspartate selective cysteine proteases. Given their central role in cell death and inflammation, caspases have been studied intensively as drug targets to date. Most attention so far has gone to caspases 1 and 3: these are generally considered to be the prime end-effectors of cellular inflammation and apoptosis pathways, respectively.2 In spite of impressive preclinical results and significant investment in clinical evaluation, no caspase inhibitors have so far been approved as drugs by FDA or EMA. Two important reasons therefore are commonly cited: (1) The large structural homology of caspases that complicates the identification of selective compounds. (2) The limited biopharmaceutical quality of most compounds. Many contain an irreversible covalent warhead function that can potentially induce off-target effects. Most inhibitor families also contain a free carboxylate. Both the ionic character of this group and its potential for toxic metabolite formation, most probably discount critically on the permeability and ADME-Tox properties of inhibitors. Preliminary experiments at UAMC have identified the oxadiazolone moiety as a useful isosteric replacement for the carboxylate group in caspase inhibitors (unpublished data). Research in this proposal will investigate this finding by introducing an oxadiazolone group in several relevant classes of caspase inhibitors. In addition, synthetic methodology based on the Strecker reaction will be elaborated. The latter will allow efficient access to caspase inhibitors with less reactive warhead types. Finally, drug discovery methodology will be developed that should allow "on-target" synthesis of the inhibitor classes that are studied in this proposal.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Onderzoek naar necroptose en ferroptose inhibitoren met potentiële toepassingen in ziektes geassocieerd met gereguleerde necrose. 01/10/2016 - 30/09/2018

Abstract

Het hoofddoel van dit onderzoek is de synthese van nieuwe chemische tool compounds om verder onderzoek te kunnen voeren naar het fenotype van necroptose en ferroptose op een moleculair niveau. Het gebruik van dergelijke tool compounds zal aanleiding geven tot het beter begrijpen van de verschillende pathways van gereguleerde necrose en zal ook aantonen waar therapeutische interventies mogelijk zijn. Uiteindelijk leidt dit tot de identificatie van een target en de validatie van nieuwe en innovatieve behandelingsmogelijkheden in ziektebeelden die beïnvloed worden door ontsteking en necrotische celdood.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

"On-target" assemblage van "druglike" kleine molecules: een bottomup benadering met urokinase plasminogeen activator en caspase 1 als modeldoelwitten. 01/01/2016 - 31/12/2019

Abstract

"On target" -strategieën steunen op directe hulp van het medicijndoelwit, dat dient als een fysieke matrijs die bruikbare geneesmiddelfragmenten selecteert en samenvoegt tot gefinaliseerde liganden. Op deze manier worden synthese en potentiebepaling, samen met aspecten van moleculair ontwerp, samengevoegd tot een enkele, tijd-efficiënte experimentele stap. Beperkt maar overtuigend bewijs voor het "on-target" concept van het geneesmiddelontwerp is aanwezig in de literatuur en is gebaseerd op "klikchemie", reductieve aminering, hydrazonvorming en disulfide-uitwisseling. Om de praktische waarde van on-target-benaderingen voor het ontdekken van geneesmiddelen te vergroten, zijn drie factoren vereist: (1) uitbreiding van het bereik van (bio-orthogonale) chemietypen die vatbaar zijn voor on-target benaderingen en, in verband met de eerste, ( 2) verbetering van de "drugsachtigheid" van de soorten verbindingen die kunnen worden geproduceerd. (3) Bovendien zijn modellen die inzicht bieden in de fundamentele kinetische en thermodynamische factoren van "on-target" -reacties, naast een voorbeeld, vrijwel afwezig in de wetenschappelijke literatuur. 2) Huidige status in geneesmiddelontdekking voor urokinase plasminogeenactivator (uPA) en caspase 1. uPA en caspase 1 zijn geselecteerd als de modeldoelen voor dit werk. Langdurige expertise in het opsporen van remmers en biochemische screening bestaat voor deze doelen bij UAMC. Bovendien worden beide over het algemeen beschouwd als "ontmoedigende doelen" waarvoor het ontdekken van geneesmiddelen een uitdaging is gebleken. uPA is een trypsine-achtige serineprotease die tot overexpressie wordt gebracht bij het metastaseren van vaste tumoren. Het enzym is een waardevol oncologisch doelwit, maar de klinische ontwikkeling van zijn remmers was problematisch. Dit is hoogstwaarschijnlijk gerelateerd aan de twijfelachtige biofarmaceutische kwaliteit van ontwikkelde verbindingen en hun onvoldoende selectiviteit ten opzichte van andere, fylogenetisch gerelateerde trypsine-achtige proteases. Evenzo zijn selectiviteitsproblemen ook een constante zorg met caspase 1-remmers geweest. Caspase 1, ook bekend als interleukine 1 converting enzyme (ICE), is een cysteïneprotease en een zogenaamde "inflammatoire caspase". Gezien de betrokkenheid bij inflammasoomvorming, pyroptose en necrose is ICE een gevalideerd medicijndoelwit voor een reeks stoornissen die worden gekenmerkt door ontsteking en hermodellering van het weefsel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Rationeel ontwerp en synthese van antagonisten van het TSLP complex op basis van chemo- en bio-informatica. 01/01/2016 - 04/11/2018

Abstract

TSLP (thymic stromal lymphopoietin) is een pro-inflammatoir cytokine geproduceerd door epitheel cellen. Het bindt aan zijn receptor die TSLPR wordt genoemd. Dit project tracht een aantal nieuwe inhibitoren te ontwikkelen die de complex vorming van het TSLP met zijn receptor kunnen inhaleren., en waarbij gebruik zal gemaakt worden van bio- en chemo-informatica tools.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Medicinale chemie - drug discovery (ADDN). 01/01/2015 - 31/12/2020

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Ontwerp en synthese van antagonisten van het TSLP complex op basis van chemo- en bio-informatica. 01/01/2015 - 31/12/2015

Abstract

Atopische aandoeningen zijn een belangrijk probleem in de hedendaagse geneeskunde. Het pro-inflammatoire cytokine TSLP speelt een sleutelrol in deze pathologieën. Het doel van dit project is de ontwikkeling van kleine moleculen die in staat zijn TSLP signalisatie te verstoren, vertrekkende uit chemo- en bio-informatica. Dergelijke kleine moleculen zouden de rol van TSLP in verschillende ziektes kunnen ophelderen en zouden een vertrekpunt kunnen zijn voor verdere ontwikkeling van geneesmiddelen die ingrijpen op deze pathway.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Onderzoek naar necroptose en ferroptose inhibitoren met potentiële toepassingen in ziektes geassocieerd met gereguleerde necrose. 01/10/2014 - 30/09/2016

Abstract

Het hoofddoel van dit onderzoek is de synthese van nieuwe chemische tool compounds om verder onderzoek te kunnen voeren naar het fenotype van necroptose en ferroptose op een moleculair niveau. Het gebruik van dergelijke tool compounds zal aanleiding geven tot het beter begrijpen van de verschillende pathways van gereguleerde necrose en zal ook aantonen waar therapeutische interventies mogelijk zijn. Uiteindelijk leidt dit tot de identificatie van een target en de validatie van nieuwe en innovatieve behandelingsmogelijkheden in ziektebeelden die beïnvloed worden door ontsteking en necrotische celdood.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Een in-silico-gebaseerde virtuele screening van de compounds. 16/08/2014 - 16/09/2014

Abstract

Dit project kadert in een dienstverleningsopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VIB. UA levert aan VIB de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)