Onderzoeksgroep

Expertise

1. Tijdens mijn medische opleiding heb ik deelgenomen aan verschillende experimenten gericht op de karakterisering van neurotransmitters in de motoriek van de dunne darm van de muis. We vonden bewijs voor een rol van ATP bij inhiberende neurotransmissie en van alle drie de tachykinine receptorsubtypes bij exciterende neurotransmissie. 2. Tijdens mijn doctoraat voerde ik zowel functionele als elektrofysiologische experimenten uit rond de effecten van acute TNBS-colitis bij ratten op de gastro-intestinale motiliteit en sensitiviteit. De belangrijkste bijdrage van dit werk was het identificeren van TRPV1-receptoren als potentiële therapeutische doelen bij viscerale pijn. 3. Tijdens mijn fellowship op de afdeling motiliteit van het AMC Amsterdam, heb ik 2 technische onderzoeken uitgevoerd naar de rol van hoge resolutie slokdarmmanometrie bij het detecteren van slokdarmmotiliteitsstoornissen. 4. Als senior staflid in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen heb ik een gastro-intestinale motiliteitskliniek uitgebouwd met een performante multidisciplinaire bekkenbodem kliniek. Er zijn meerdere onderzoeksprojecten lopende rond anorectaal functieonderzoek bij defecatiestoornissen. 5. Als promotor van onderzoek uitgevoerd binnen LEMP zijn er momenteel 2 onderzoekslijnen lopende binnen het domein van prikkelbare darmsyndroom. In een eerste translationeel luik onderzoeken we de rol van mestcellen in de pathofysiologie van prikkelbare darmsyndroom (celcultuur en flowcytometrische technieken). In een meer klinisch luik richten we ons op het ontwikkelen van biomerker testen voor prikkelbare darmsyndroom (volatomics, metabolomics).

De rol van Mrgpr (Mas-related G protein-coupled receptor) bij de activatie van mestcellen in het prikkelbare darm syndroom. 01/10/2022 - 30/09/2026

Abstract

Prikkelbare darmsyndroom (PDS) is een zeer prevalente chronische darmaandoening die gekenmerkt wordt door abdominale pijn en een abnormaal stoelgangspatroon in afwezigheid van organische pathologie. Het exacte mechanisme dat verantwoordelijk is voor het ontstaan van buikpijn bij PDS is nog niet geheel gekend, maar mestcellen spelen hier vermoedelijk een belangrijke rol, voornamelijk in PDS-D (diarree-predominante PDS). Na activatie stellen deze cellen verschillende mediatoren vrij die afferente zenuwuiteinden kunnen sensitiseren, wat leidt tot viscerale hypersensitiviteit en uiteindelijk buikpijn. Mestcellen kunnen geactiveerd worden op een IgE-gemedieerde of IgE-onafhankelijke manier. Recent toonden wetenschappers een belangrijke rol voor de Mas-related G-protein coupled receptor MRGPRX2/Mrgprb2 bij de IgE-onafhankelijke mestcel activatie die betrokken is bij jeuk. Mrgprb2 werd teruggevonden op mestcellen van het colon van de muis, in de nabijheid van afferente zenuwuiteinden. Bovendien komt de humane variant MRGPRX2 tot expressie in mestcellen van het humane colon en werd een verhoogde MRGPRX2 gen expressie gevonden bij subgroepen van PDS patiënten. Deze preliminaire gegevens wijzen op een potentieel interessante rol voor MRGPRX2/Mrgprb2 bij PDS-D. Daarom is het algemene doel van dit project onze kennis te vergroten betreffende de expressie en de functie van MRGPRX2 in het colon van PDS-D patiënten, en het therapeutisch potentieel van deze receptoren te onderzoeken door te kijken naar hun rol bij mestcel activatie en viscerale pijn in een fundamenteel muizenmodel. In een eerste werkpakket zullen we de expressie en locatie van MRGPRX2 receptoren onderzoeken in biopten van het colon van gezonde mensen en PDS-D patiënten, met behulp van qPCR, immunohistochemische technieken en in situ hybridizatie. In een tweede werkpakket bestuderen we de functionele rol van MRGPRX2 bij het ontwikkelen en activeren van mestcellen met behulp van een humane mestcelcultuur en een nieuw colon organoid model. In een derde werkpakket onderzoeken we de functionele rol van Mrgprb2 bij het ontstaan van viscerale hypersensitiviteit in een fundamenteel muizenmodel. Sensitiviteit wordt onderzocht door in vitro metingen van de afferente zenuwactiviteit van colonsegmenten, en door het bestuderen van de visceromotor respons op colorectale distensie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Functionele karakterisatie van humane mastcellen en basofielen in de pathofysiologie van diarree predominante prikkelbare darm syndroom. 01/10/2020 - 30/09/2022

Abstract

Prikkelbare-darmsyndroom (PDS) is één van de meest prevalente gastro-intestinale aandoeningen, met ongeveer 11% van de bevolking die deze diagnose heeft. Klassiek beschouwen we drie subtypes in PDS, constipatie-predominant-, diarree-predominant- en het gemengde subtype. De onderliggende ethiologie van PDS is nog steeds grotendeels onbekend. Recente onderzoeken tonen aan dat er een belangrijke rol is weggelegd voor mastcellen (MC) en basofielen (BP). Deze immuuncellen worden sterk beïnvloedt door hun omgeving met vrijstelling van mediatoren die de sensitiviteit beïnvloeden. In dit onderzoeksproject willen we enerzijds de exacte rol van mastcellen en basofielen in het ontstaan van PDS onderzoeken. Dit door middel van nieuwe, maar gevalideerde immunologische technieken. Anderzijds willen we bestuderen welke mediatoren betrokken zijn bij MC en BP activatie in PDS, en dit voornamelijk bij het diarree-predominante subtype. We zullen deze patiënten verder onderverdelen op basis van de uitlokkende oorzaak, met focus op postinfectieuze start en centrale risicofactoren (depressie en angst). Eerst en vooral zullen we bestuderen of BP en geweekte MC van PDS patiënten immunologisch verschillend zijn van dezelfde cellen van gezonde controles. Vervolgens zullen we deze gekweekte MC bestuderen in aanwezigheid van colonbiopsie extracten van PDS patiënten en gezonde controles. Dit om te beoordelen of de lokale omgeving in de darmen een invloed heeft op MC reactiviteit. Uiteindelijk zullen we de rol van mas-related G protein-coupled receptors (MRGPR), een groep receptoren betroken bij MC activiteit en gastro-intestinale pijn, bestuderen als potentiële therapeutische targets in PDS.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Functionele karakterisatie van gastro-intestinale mestcellen bij het prikkelbare darmsyndroom. 01/04/2019 - 30/03/2020

Abstract

Het prikkelbare darmsyndroom (PDS) is een vaak voorkomende maar moeilijk behandelbare darmaandoening. De voornaamste klachten zijn abdominale pijn en een veranderd stoelgangspatroon. Mestcellen zijn weefselgebonden ontstekingscellen die betrokken zijn bij het ontstaan van PDS, hoewel de exacte mechanismen en mediatoren niet gekend zijn. Het doel van dit onderzoek is om de rol van deze mestcellen te bestuderen aan de hand van een innovatieve mestcelcultuur ontwikkeld door het Laboratorium Immunologie van de Universiteit Antwerpen. Deze humane mestcelcultuur zal geïncubeerd worden met mediatoren die van belang zijn bij de pathofysiologie van PDS. Activatie / inhibitie merkers en histaminevrijstelling zullen gemeten worden door middel van flowcytometrie om te bepalen of mestcellen in een PDS omgeving effectief overgevoelig zijn aan prikkels uit hun onmiddelijke nabijheid. Het doel van dit project is om de pathofysiologie van PDS verder te ontrafelen, en om biomerkers te ontwikkelen die toelaten PDS therapie verder te personalizeren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Functionele karakterisatie van humane mastcellen en basofielen in de pathofysiologie van diarree predominante prikkelbare darm syndroom. 01/10/2018 - 30/09/2020

Abstract

Prikkelbare-darmsyndroom (PDS) is één van de meest prevalente gastro-intestinale aandoeningen, met ongeveer 11% van de bevolking die deze diagnose heeft. Klassiek beschouwen we drie subtypes in PDS, constipatie-predominant-, diarree-predominant- en het gemengde subtype. De onderliggende ethiologie van PDS is nog steeds grotendeels onbekend. Recente onderzoeken tonen aan dat er een belangrijke rol is weggelegd voor mastcellen (MC) en basofielen (BP). Deze immuuncellen worden sterk beïnvloedt door hun omgeving met vrijstelling van mediatoren die de sensitiviteit beïnvloeden. In dit onderzoeksproject willen we enerzijds de exacte rol van mastcellen en basofielen in het ontstaan van PDS onderzoeken. Dit door middel van nieuwe, maar gevalideerde immunologische technieken. Anderzijds willen we bestuderen welke mediatoren betrokken zijn bij MC en BP activatie in PDS, en dit voornamelijk bij het diarree-predominante subtype. We zullen deze patiënten verder onderverdelen op basis van de uitlokkende oorzaak, met focus op postinfectieuze start en centrale risicofactoren (depressie en angst). Eerst en vooral zullen we bestuderen of BP en geweekte MC van PDS patiënten immunologisch verschillend zijn van dezelfde cellen van gezonde controles. Vervolgens zullen we deze gekweekte MC bestuderen in aanwezigheid van colonbiopsie extracten van PDS patiënten en gezonde controles. Dit om te beoordelen of de lokale omgeving in de darmen een invloed heeft op MC reactiviteit. Uiteindelijk zullen we de rol van mas-related G protein-coupled receptors (MRGPR), een groep receptoren betroken bij MC activiteit en gastro-intestinale pijn, bestuderen als potentiële therapeutische targets in PDS.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Effect van het moduleren van de integriteit van de darmbarrière in het prikkelbare darm syndroom: een translationele aanpak. 01/10/2018 - 31/10/2019

Abstract

Prikkelbare darm syndroom (IBS) is een ziekte zonder duidelijke oorzaak die wordt geassocieerd met buikpijn en veranderde stoelgang. Een verstoorde darm-permeabiliteit en een verhoogde gevoeligheid van inwendige organen zijn oorzakelijke ziektefactoren. Een belangrijke pathologische rol ligt in de 'darm-herseninteractie' waarbij signalen van de darm naar de hersenen worden overgebracht en omgekeerd. Deze interactie is essentieel voor een gezonde darmfunctie en omvat signaalmoleculen zoals histamine, proteasen, gal en vetzuren. Ook de microbiële inhoud (het 'microbioom') van de darm speelt een belangrijke rol in de darm-herseninteractie. In dit opzicht zijn we vooral geïnteresseerd in de darmbarrièrefunctie. De slijmvliezen in de darm zorgen voor een actieve barrière die de doorgang van voedingsstoffen mogelijk maakt en de doorgang van "niet-voedingsstoffen" en toxines belet. Het is goed gedocumenteerd dat bepaalde chronische ziekten worden geassocieerd met een verstoorde darmbarrière, ook wel 'leaky gut' genoemd. Mogelijk is een 'leaky gut' ook betrokken bij IBS en dat is wat we in dit project zullen onderzoeken. We zullen de rol van verschillende mediatoren zoals vasoactief intestinaal polypeptide (VIP), intestinaal alkalisch posphatase, serineproteaseremmers en mucoprotectanten bestuderen in een preklinisch rattenmodel en het belang van deze mediatoren vertalen voor de menselijke situatie waarbij we de activiteit van deze mediatoren zullen bepalen in humane colon biopten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoek naar het effect van neuro-immune modulatie op afferente zenuwactiviteit tijdens intestinale inflammatie bij de rat. 01/10/2006 - 30/09/2008

Abstract

Inleiding: Ontsteking van de gastro-intestinale tractus leidt tot een verstoring van de motiliteit en symptomen zoals nausea, dyspepsie en diarree. Na uitdoven van de inflammatie persisteren deze klachten bij 30 % der patiënten. Een rol voor de gastro-intestinale innervatie en meer bepaald afferente neuronen word gesuggereerd. Doelstelling: Onderzoeken van de rol van afferente neuronen in de pathogenese van gastro-intestinale motiliteitsafwijkingen bij TNBS-geïnduceerde colitis aan de hand van functionele en histologische studies bij de rat. Methoden: In vitro contractiliteitsstudies op geïsoleerde spierstrips enerzijds en peristaltiekmetingen op darmsegmenten anderzijds zullen worden gecombineerd met in vivo bepaling van maaglediging en intestinale transit. Een nieuwe techniek voor het rechtstreeks meten van afferente zenuwactiviteit zal op punt worden gesteld. Dit alles zal histologisch worden onderbouwd met routine en c-fos kleuringen). Werkplan: In een eerste deel zal de rol van synaptische neurotransmissie en extrinsieke afferente neuronen worden nagegaan in vivo en in vitro. Vervolgens zal het belang van ontstekingsmediatoren worden onderzocht. Een derde luik betreft de veranderde expressie van receptoren op afferente neuronen o.i.v. inflammatie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoek naar het effect van neuro-immune modulatie op afferente zenuwactiviteit tijdens intestinale inflammatie bij de rat. 01/10/2004 - 30/09/2006

Abstract

Inleiding: Ontsteking van de gastro-intestinale tractus leidt tot een verstoring van de motiliteit en symptomen zoals nausea, dyspepsie en diarree. Na uitdoven van de inflammatie persisteren deze klachten bij 30 % der patiënten. Een rol voor de gastro-intestinale innervatie en meer bepaald afferente neuronen word gesuggereerd. Doelstelling: Onderzoeken van de rol van afferente neuronen in de pathogenese van gastro-intestinale motiliteitsafwijkingen bij TNBS-geïnduceerde colitis aan de hand van functionele en histologische studies bij de rat. Methoden: In vitro contractiliteitsstudies op geïsoleerde spierstrips enerzijds en peristaltiekmetingen op darmsegmenten anderzijds zullen worden gecombineerd met in vivo bepaling van maaglediging en intestinale transit. Een nieuwe techniek voor het rechtstreeks meten van afferente zenuwactiviteit zal op punt worden gesteld. Dit alles zal histologisch worden onderbouwd met routine en c-fos kleuringen). Werkplan: In een eerste deel zal de rol van synaptische neurotransmissie en extrinsieke afferente neuronen worden nagegaan in vivo en in vitro. Vervolgens zal het belang van ontstekingsmediatoren worden onderzocht. Een derde luik betreft de veranderde expressie van receptoren op afferente neuronen o.i.v. inflammatie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject