Onderzoek Jonas Van Audenaerde

Abstract

Pediatrische hooggradige gliomen (pHGG) vertegenwoordigen de belangrijkste kanker gerelateerde doodsoorzaak bij kinderen. Met de huidige eerstelijnstherapie, is de prognose somber met een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Er is een urgente nood aan nieuwe behandelingsopties om de overlevingskans te vergroten. Immuuntherapie wordt op heden beschouwd als een van de belangrijkste pijlers in de strijd tegen kanker en adoptieve celtherapie heeft grote successen geboekt bij pediatrische hematologische maligniteiten. De therapeutische effectiviteit, zoals bewezen bij hematologische maligniteiten, is echter voorlopig beperkt in solide tumoren vanwege een aantal specifieke uitdagingen. pHGG zijn gekend voor hun immunologisch 'koude' tumor micro-omgeving met een beperkt aantal tumor infiltrerende lymfocyten, een hoge heterogeniteit aan antigeenexpressie en zijn moeilijk bereikbaar door de bloed-hersen-barrière. Om deze obstakels te overwinnen, streven we naar de ontwikkeling van een innovatieve therapie die de locoregionale toediening van onze ontworpen celtherapie combineert met een immuunactiverende strategie. Onze hypothese is dat deze combinatietherapie de therapeutische effectiviteit van de eerstelijnstherapie tegen pHGG kan vergroten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pediatrische hooggradige gliomen (pHGG) vertegenwoordigen de belangrijkste kanker gerelateerde doodsoorzaak bij kinderen. Met de huidige eerstelijnstherapie, is de prognose somber met een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Er is een urgente nood aan nieuwe behandelingsopties om de overlevingskans te vergroten. Immuuntherapie wordt op heden beschouwd als een van de belangrijkste pijlers in de strijd tegen kanker en adoptieve celtherapie heeft grote successen geboekt bij pediatrische hematologische maligniteiten. De therapeutische effectiviteit, zoals bewezen bij hematologische maligniteiten, is echter voorlopig beperkt in solide tumoren vanwege een aantal specifieke uitdagingen. pHGG zijn gekend voor hun immunologisch 'koude' tumor micro-omgeving met een beperkt aantal tumor infiltrerende lymfocyten, een hoge heterogeniteit aan antigeenexpressie en zijn moeilijk bereikbaar door de bloed-hersen-barrière. Om deze obstakels te overwinnen, streven we naar de ontwikkeling van een innovatieve therapie die de locoregionale toediening van onze ontworpen celtherapie combineert met een immuunactiverende strategie. Onze hypothese is dat deze combinatietherapie de therapeutische effectiviteit van de eerstelijnstherapie tegen pHGG kan vergroten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Van Audenaerde Jonas
• Mandaathouder: Vanheeswijck Liesbeth

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Op RNA-gebaseerde geneesmiddelen hebben de voorbije vijf jaar een ware revolutie doorgemaakt. Zo zijn er bijvoorbeeld enkele RNA-medicaties goedgekeurd met ongeziene resultaten voor de behandeling van verschillende genetische aandoeningen zoals spinale spieratrofie. Een andere grote doorbraak werd uiteraard gezien tijdens de wereldwijde COVID-19 pandemie waarbij op RNA-gebaseerde therapieën, namelijk de mRNA vaccins, het leven hebben gered van miljoenen mensen. Helaas zijn deze RNA-therapieën nog niet doorgebroken in het domein van de oncologie, vandaar dat dit project focust op het ontwikkelen van RNA-therapieën voor de behandeling van kanker. Naast de revolutie op het gebied van op RNA-gebaseerde medicatie, hebben de immuuncheckpoint inhibitoren het veld van de kanker geneeskunde prachtig vooruit gestuwd, al is het belangrijk om hier op te merken dat slechts een beperkt deel van de patiënten hiermee kan geholpen worden. Meer specifiek ziet men dat er voor ongeveer 60% van de acht miljoen nieuwe kankerpatiënten – en deze groep omvat nagenoeg elk kind met een solide tumor – die jaarlijks gediagnosticeerd worden in Europa geen EMA- of FDA-goedgekeurde immuuntherapie voor handen is waardoor deze patiënten vaak in de kou blijven staan. Als antwoord op deze hoge medische nood zal het CanceRNA project op deze twee voorgaande doorbraken voortbouwen en RNA-therapieën gebruiken om de belangrijkste struikelblokken die in de weg staan van succesvolle immuuntherapie voor deze patiënten te omzeilen. Twee hoofddoelstellingen zijn vooropgesteld om dit te bereiken: enerzijds willen we gebruik maken van de modulatie van RNA-processing in de tumor en zijn micro-omgeving om deze toegankelijker en vatbaarder te maken immuuntherapie. Anderzijds willen we de immuunrespons versterken door de immuuncellen opnieuw op de tumor te richten te moduleren en door op die manier ook gepersonaliseerde mRNA vaccins te ontwikkelen. Dit project focust zich op twee kankertypes, i.e. acute myeloïde leukemie en uveaal melanoom. De gezamenlijke kennis van ons consortium dat bestaat uit RNA-wetenschappers, clinici en biotech-farma experten in RNA-processing, RNA-therapie ontwikkeling en aflevering, bio-informatica en immuno-oncologie zorgen samen voor een unieke kans om de nieuwe RNA-technologieën succesvol aan te wenden voor kankerbehandelingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Siozopoulou Vasiliki
• Co-promotor: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het voorbije decennium zijn de vooruitzichten voor vele kankerpatiënten enorm verbeterd dankzij immuuntherapie. Een belangrijke kanttekening hierbij is echter dat er nog steeds vele uitdagingen te overwinnen zijn. Zo reageert het merendeel van de patiënten met nood aan een verbeterde behandeling niet op de anti-PD-1/PD-L1-therapie, werken de CAR-T-cellen slechts beperkt in solide tumoren en brengt deze celtherapie op de koop toe ook een reeks ernstige nevenwerkingen met zich mee. Daarnaast produceren vele tumoren grote hoeveelheden immunosuppressieve cytokines, wat ertoe leidt dat immuuntherapie niet altijd het beoogde resultaat bereikt. Als antwoord op deze uitdagingen heeft ons labo de voorbije vijf jaar een CAR-NK-celtherapie ontwikkeld die zich richt tegen het CD70-eiwit. CAR-NK-cellen hebben als voornaamste voordeel dat ze – in tegenstelling tot CAR-T-cellen – geen ernstige nevenwerkingen veroorzaken. Daarnaast kunnen we CAR-NK-cellen produceren als kant-en-klaar product, daar waar CAR-T-cellen meestal patiënt per patiënt gemaakt worden. Bovendien is het CD70 eiwit een ideaal doelwit voor immuuntherapie, aangezien het zowel in verschillende solide tumoren als in bloedkankers tot hoge expressie komt. Met dit project beogen we het bereiken van twee doelen. Eerst willen we het productieproces van de NK-cellen verder optimaliseren zodat deze klaar zijn voor gebruik binnen een GMP-kader, wat nodig is voor gebruik binnen een klinische studie. Daarnaast willen we de nodige preklinische data vergaren om de werkzaamheid van onze CAR-NK-cellen aan te tonen in acute myeloïde leukemie. Zo willen we enerzijds toewerken naar een zo geautomatiseerd mogelijk proces voor productie van de CAR-NK cellen en anderzijds alle nodige data verzamelen die nodig is voor de opstart van een klinische studie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit translationeel onderzoeksproject is de ontwikkeling van een nieuwe combinatie immuuntherapie voor de behandeling van pancreaskanker. Hierbij zullen we zowel het immuunsysteem activeren als de aanwezige immuunsuppressie opheffen. Belangrijk hierbij is dat we niet enkel de tumorcellen zullen aanvallen, maar ook de pancreasstellaatcellen die het afwerende schild rondom vormen. Door deze speciale focus heeft deze innovatieve therapeutische aanpak een grotere kans op slagen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC) is de op drie na duidelijkste vorm van kanker in de westerse wereld en de incidentie gaat nog steeds in stijgende lijn. Meer dan 80% van de patiënten wordt echter gediagnosticeerd in een ver gevorderd stadium of wanneer reeds metastasen aanwezig zijn. Dit is voornamelijk het gevolg van het zeer agressieve karakter van deze kanker alsook van het gebrek aan symptomen in het beginstadium. Dit alles resulteert in een zeer slechte prognose met een 5-jaar overlevingskans van minder dan 5%. De huidige behandelingsopties zijn beperkt aangezien slechts 10 – 15% van de patiënten in aanmerking komt voor een chirurgische ingreep waarbij de tumor kan worden verwijderd. De overige 85% van de patiënten wordt behandeld met chemotherapie die helaas maar zorgt voor een matige verlenging van de levensduur. De tumor micro-omgeving (TME) speelt hoogstwaarschijnlijk een belangrijke rol in het falen van chemotherapie bij PDAC. Typisch voor deze kanker is ook de sterke desmoplastische reactie die resulteert in een dens stroma dat de pancreas kankercellen omringt. Hierdoor wordt een schild gevormd rond de tumor dat een belangrijke rol speelt in zowel de ontwikkeling, de progressie als de invasie van PDAC. Bovendien onderdrukt het ook het immuunsysteem. In dit strategisch basisonderzoeksproject zullen we nieuwe combinatie immuuntherapieën onderzoeken voor PDAC patiënten. Hierbij zullen we ons baseren op een combinatie van stimulatie van het immuunsysteem met inhibitie van immuunsuppressie, dit met een speciale focus op het TME.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC) is een veel voorkomende gastro-intestinale maligniteit gekenmerkt door snelle progressie, resulterend in een slechte uitkomst met een 5-jaarsoverleving van minder dan 5%. Er zijn geen effectieve therapieën voor PDAC, met uitzondering van chirurgische resectie, wat een geringe invloed op de overleving heeft. Nieuwe therapeutische strategieën zijn nodig om de klinische resultaten te verbeteren. PDAC wordt gekenmerkt door een dense desmoplastische reactie, voornamelijk als gevolg van de activatie van de pancreatische stellaatcellen (PSC). PSC worden geactiveerd in reactie op groeifactoren, oxidatieve stress en veranderingen in weefselplasticiteit. Geactiveerde PSC in het PDAC stroma beïnvloeden de migratie van immuuncellen naar kwaadaardige letsels, spelen een belangrijke rol in de modulatie van de crosstalk tussen neoplastische, stromale en immuuncellen. In PDAC wordt het vermogen van het immuunsysteem om neoplastische cellen te identificeren en te elimineren aangetast, suggestief voor een immuunsuppressieve omgeving. Immuuntherapie kan mogelijk een krachtige nieuwe component van PDAC behandeling zijn. Om immuun-gemedieerde eliminatie van PDAC verkrijgen moet immuunstimulatie waarschijnlijk worden gecombineerd met een strategie die de immuunsuppressieve omgeving overwint. Verdere studie van de mechanismen waarmee immunosuppressie geïnitieerd wordt in PDAC en manieren om dit te overwinnen, zal bijdragen aan de ontwikkeling van deze behandelingsoptie. Hier zullen we ons richten op het ontrafelen van de interacties tussen de PSC, innate immuuncellen en tumorcellen om nieuwe therapeutische targets te identificeren. Experimenten zullen uitgevoerd worden in vitro en in vivo.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject