Onderzoeksgroep

VIB CMN - Neurodegeneratieve Hersenziekten

Expertise

Julie van der Zee, PhD is an expert in the neurogenetics of frontotemporal dementia (FTD), together with Alzheimer’s disease a common cause of early-onset dementia. With a background in medical biology and molecular genetics she applies advanced genomic sequencing approaches on well-characterized patient collections and biomaterials to elucidate the molecular underpinnings of FTD and related disorders, and to identify targets for improved diagnosis and prognosis, and ultimately therapy development. In 2011, she co-founded and coordinates, together with Coordinator Christine Van Broeckhoven, the European Early-Onset Dementia Consortium, bringing together 41 expert research groups across Europe, joining efforts to collect well-documented patient cohorts of rare and understudied early-onset forms of dementia for neurogenetic and clinical research. In addition to her research activities, she gives regular educative lectures to patient and lay organizations to provide accessible information on progress made in dementia research, give visibility to the research programs and encourage volunteers to participate to research. Currently, her research focuses on exome and genome seqeuncing-based gene hunting in FTD and other early-onset dementia, in families and patient cohorts collected through the EU EOD Consortium. She applies advanced genomic and molecular pathway-based approaches for rare-variant prioritization in search of novel genetic factors and molecular targets for diagnostics and targeted therapy development.

Coördinatie van een Europees consortium voor jongdementie als platform voor translatie genetisch onderzoek. 01/01/2016 - 31/12/2018

Abstract

Dit financieringsprogramma ondersteunt de coördinatie van het Europese Consortium voor Jongdementie of "European Early-Onset Dementia (EU EOD) consortium". Het EU EOD Consortium werd door de woordvoerder in 2011 opgericht om het translatie, genetisch en klinisch, onderzoek naar EOD te stimuleren op het Europese niveau. De doelstellingen van het consortium zijn het kapitaliseren op de sterke genetische component aanwezig bij EOD patiënten en gebruikmakende van nieuwe –omics technologieën. Het consortium verenigt specialisten in dementieonderzoek die verschillende disciplines vertegenwoordigen zoals neurologie, neuropathologie, klinisch onderzoek (biomerkers, hersenbeeldvorming) en klinische trials, medische genetica en moleculaire genetica. Het budget financiert de coördinatie door en de activiteiten van het consortium zoals de organisatie van bijeenkomsten met de partners gedurende internationale congressen alsook van jaarlijkse EU EOD consortium vergaderingen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Nieuwe generatie genetisch onderzoek naar jongdementie om meer inzicht te krijgen in de moleculaire ziektemechanismen van de dementie. 01/10/2015 - 30/09/2019

Abstract

Doeltreffende preventieve behandelingen voor neurodegeneratieve dementie ontbreken, met als gevolg dat de dementies één van de belangrijkste klassen van wijdverspreide ziekten zijn met toenemende sterftecijfers in de ontwikkelde wereld. De klinische en biologische complexiteit van dementie werd lange tijd onderschat. Wetenschappelijk onderzoek toont aan dat groepen van patiënten met dezelfde klinische symptomen de ziekte hebben ontwikkelt via verschillende biologische processen. Dit impliceert dat interventies gericht moeten worden naar subgroepen van patiënten met hetzelfde biologische profiel. Erfelijke factoren dragen in belangrijke mate bij tot een verhoogd risico op dementie. Het voorgestelde project wil bijdragen tot de verdere opheldering van de genetische etiologie en moleculaire profielen van dementie door middel van de identificatie van nieuwe genen en genetische factoren die de expressie van de ziekte beïnvloeden. Een beter begrip van de moleculaire complexiteit zal een beter classificatie van patiënten toelaten op basis van hun moleculaire ziekteprofiel, in plaats van enkel op basis van klinische symptomen. Dit zal de ontwikkeling van meer doeltreffende diagnostische testen en therapieën mogelijk maken. We zullen geavanceerde genetische profileringsstrategiën toepassen zoals exoom sequentiebepaling en genpanels gericht op de subgroep van patiënten met jongdementie of 'early-onset' dementie (EOD). Omdat EOD patiënten lijden aan een ouderdomsziekte op relatief jonge leeftijd, vertonen zij een extreme vorm en als zodanig kan verwacht worden dat deze groep zwaarder genetische belast is. Het bestuderen van deze patiënten verhoogt bijgevolg de kans op identificatie van nieuwe genen en moleculaire ziekteprocessen. Het onderzoek kan steunen op, en maakt gebruik van, een indrukwekkende collectie van > 4000 EOD patiënten verzameld binnen het Europees consortium voor jongdementie. Met deze nieuwe-generatie genetische aanpak in geselecteerde patiënten met een zware genetische belasting beogen we de identificatie van nieuwe genen en eiwitten en bijgevolg een verhoogde kennis van de moleculaire profielen van neurodegeneratieve dementie. Kennis van deze profielen zal essentieel zijn voor de detectie van diagnostische biomerkers en drug targets, zal een betere stratificatie toelaten van patiëntencohorten voor translationeel onderzoek, en op deze manier uiteindelijk betere perspectieven bieden voor patiënten en familieleden getroffen door dementie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Biochemische en klinische karakterisatie van TDP-43 als diagnostische marker voor FTLD met TDP-43 pathologie. 01/10/2013 - 30/09/2017

Abstract

Frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) is de tweede meest voorkomende vorm van dementie met jonge aanvaangsleeftijd, na de ziekte van Alzheimer (AD). Aangezien FTLD vooral mensen van middelbare leeftijd treft, heeft deze invaliderende ziekte een dramatisch effect op het persoonlijke en professionele leven van patiënten. De differentiële diagnose van dementie is gebaseerd op de klinische diagnose die zelfs met behulp van bestaande AD biomarkers in cerebrospinaal vocht suboptimaal is. Er bestaan immers geen goed gekarakteriseerde en gevalideerde diagnostische markers voor FTLD. Door de ontdekking van het TAR DNA-binding proteïne van 43 kDa (TDP-43) als belangrijkste eiwit in de pathogenese van 50-60% van de FTLD patiënten, werd meteen ook een potentiële diagnostische marker voor FTLD-TDP geïdentificeerd. Het huidige project heeft als doelstellingen: (1) het genereren van nieuwe TDP-43 antilichamen en de karakterisatie van TDP-43; (2) het ontwikkelen van een immunoassay om TDP-43 te kwantificeren in biologische stalen; (3) het testen van het diagnostische potentieel van TDP-43 waarvoor stalen van bevestigde FTLD-TDP en AD patiënten gebruikt zullen worden. Indien dit project succesvol is, dan zal dit project leiden tot nieuwe diagnostische instrumenten (goed gekarakteriseerde TDP-43 antilichamen en een immunoassay) voor onderzoekers om de TDP-43 pathogenese verder te bestuderen wat tot nieuwe onderzoekshypothesen kan leiden en eventueel ook nieuwe farmacologische behandelopties. Door de TDP-43 immunoassay te gebruiken als diagnostisch instrument om FTLD-TDP patiënten te identificeren, hopen we de (differentiële) dementiediagnostiek te verbeteren en een bijdrage te leveren aan het domein van andere TDP pathologieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Het Europese consortium voor vroege dementie. 01/01/2013 - 31/12/2015

Abstract

Dit financieringsprogramma ondersteunt de coördinatie van het Europese Consortium voor Jongdementie of "European Early-Onset Dementia (EU EOD) consortium". Het EU EOD Consortium werd door de P.I. in 2011 opgericht om het translationeel genetisch en klinisch onderzoek naar EOD te stimuleren op het Europese niveau. De doelstellingen van het consortium zijn het kapitaliseren op de sterke genetische component aanwezig bij EOD patiënten en gebruikmakende van nieuwe –omics technologieën die vandaag beschikbaar zijn. Het consortium telt 29 partners van 14 EU landen. Deze centra hebben expertise in dementieonderzoek en vertegenwoordigen verschillende disciplines zoals neurologie, neuropathologie, klinisch onderzoek (biomerkers, hersenbeeldvorming) en klinische trials, medische genetica en moleculaire genetica. De participerende centra beschikken samen over biomaterialen en informatie van meer dan 5000 EOD patiënten, met een verwachte aangroei van jaarlijkse van +500 patiënten. Het budget financiert de coördinatie door en de activiteiten van het consortium zoals de organisatie van bijeenkomsten met de partners gedurende internationale congressen alsook van jaarlijkse EU EOD consortium vergaderingen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

VIB-High-profile translationeel genetisch onderzoek van dementie met vroege aanvangsleeftijd. 01/01/2013 - 31/12/2014

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds SAO. UA levert aan SAO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Dit onderzoeksproject stelt een geïntegreerde aanpak voor tot hoogstaand translationeel genetisch onderzoek naar jongdementie. Het steunt hierbij op twee onderzoeksstrategieën: genetische onderzoek naar jongedementie, en translationele biobanking. Met ons jongedementie onderzoek trachten we de nog ongekende genetische oorzaken van dementie in kaart te brengen door te focussen op patiënten met een extreme fenotype in termen van jonge aanvangsleeftijd of zware familiale belasting. Onderzoek van deze genetisch zwaar belaste patiënten gecombineerd met de nieuwste technologieën voor massieve parallelle sequentiebepaling (next-generation sequencing, NGS)) zal leiden tot de ontdekking van nieuwe genetische oorzaken van dementie. Met translationele biobanking, bouwen we op onze bestaande humane weefselbank (biobank) van de VIB-Neurodegeneratieve Hersenziekten Groep. We zullen verder investeren in het systematische verzamelen van biosamples van uitgebreid gekarakteriseerde jongdementie patiënten via nationale en internationale samenwerkingen. Dit zal toelaten om genetische ontdekkingen verder te onderzoeken in biomaterialen afkomstig van patiënten. Dit is een essentiële stap om te zorgen voor een snellere vertaling van doorbraken in het genetisch basis onderzoek naar een verbeterde diagnose, en behandeling van de patiënten, zowel voor jongedementie als voor ouderdomsdementie. Specifiek zullen we met het budget van deze Pilot Grant een diep-genetische screening uitvoeren van 250 jongdementie patiënten aan de hand van de NBD MASTR assay. We hebben hiervoor een nieuwe diagnostische screening tool ontwikkeld voor de snelle en kost-effectieve genetische screening van alle genen geassocieerd met neurodegeneratieve hersenziekten (neurodegenerative brain diseases, NBD) in één enkele assay. Deze NGS-gebaseerde resequencing assay, de NBD MASTR assay genaamd, zal gebruikt worden voor de diep-genetische screening van jongdementie patiënten die worden opgenomen in onze translationele biobank.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Een geïntegreerde aanpak van het inzicht in de pathogenese van neurdegeneration (NEUROBRAINNET). 01/04/2012 - 31/12/2017

Abstract

Het netwerk zal zich richten op neurodegeneratieve ziekten van het centraal zenuwstelsel, zoals de ziekte van Alzheimer, frontotemporale kwab degeneratie, Lewy body dementie, de ziekte van Parkinson en verwante aandoeningen inclusief amyotrofe lateraal sclerose. Het netwerk heeft tot doel een beter inzicht te verkrijgen in de neurodegeneratieve processen die tot deze ziekten leiden. Deze ernstige aandoeningen, die sterk toenemen in prevalentie door de veroudering van de samenleving, hebben een zeer grote invloed op de kwaliteit van leven van patiënten en hun naasten, en hebben uiteindelijk de dood tot gevolg, vaak na een lang en slopend ziekteverloop. De ziekten hebben wereldwijd zeer grote socio-economische gevolgen, maar een efficiënte behandeling is nog altijd niet voor handen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Moleculair genetisch en biomerker onderzoek naar frontotemporale kwab degeneratie ondersteund door robuuste biosampling en biobanking strategieën. 01/10/2011 - 30/09/2014

Abstract

De voorbije jaren werd enorme vooruitgang geboekt in het in kaart brengen van de etiologie van frontotemporale kwab degeneratie (frontotemporal lobar degeneration, FTLD), na de ziekte van Alzheimer één van de belangrijkste oorzaken van dementie. In scherp contrast hiermee staat echter het ontbreken van enige therapeutische strategie gebaseerd op deze nieuwe inzichten en het feit dat bij een aanzienlijk aandeel van de patiënten de oorzaak van de ziekte onverklaard blijft. Dit onderzoeksproject stelt een geïntegreerde aanpak voor om the genetische etiologie van FTLD verder te ontrafelen. Hiertoe zullen we gecentraliseerde biobank opbouwen van humane weefsels en lichaamsvloeistoffen afkomstig van medisch en moleculair sterk gekarakteriseerde FTLD patiënten alsook van gezonde personen. Deze krachtige biobank zal toelaten om state- of- the-art genetische studies van FTLD uit te voeren, waaronder het deelnemen aan internationale grootschalige genoom-wijde associatie studies (GWAS) op zoek naar genetische risico factoren voor FTLD. Bevindingen uit de GWAS zullen we verder onderzoeken in onze studiepopulatie van Vlaamse FTLD patiënten om populatie specifieke risicoprofielen te onderzoeken. Bovendien zal de biobank de translatie bevorderen van doorbraken in het fundamenteel basisonderzoek naar klinische toepassingen voor betere diagnose en behandeling van toekomstige patiënten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Onderzoek van TMEM106B als eerste risicofactor voor FTLD in een Vlaams-Belgische populatie van klinisch gediagnosticeerde patiënten. 01/01/2011 - 31/12/2013

Abstract

Frontotemporale kwab degeneratie (in het Engels: frontotemporal lobar degeneration of FTLD, ook wel FTD) is een dodelijke neurodegeneratieve aandoening en na de ziekte van Alzheimer één van de belangrijkste oorzaken van dementie die voornamelijk de jongere populatie treft. Wereldwijd zijn er meer dan 1 miljoen mensen getroffen door de ziekte, waarvan naar schatting 10.000 in België. De ziekte treft patiënten typisch in het midden van hun loopbaan van 45 tot 65 jaar, maar kan ook voorkomen op jongere en oudere leeftijd. Hoewel in de voorbije jaren veel vooruitgang werd geboekt in het identificeren van causale FTLD genen en de onderliggende hersenpathologie, is de oorzaak en het ziektemechanisme van FTLD nog weinig begrepen en is er geen effectieve therapie beschikbaar. FTLD heeft een sterke genetische component en 40 à 50% van de patiënten hebben een ander familielid met de ziekte. De genen die vandaag gekend zijn kunnen ongeveer 10 à 20% van alle patiënten verklaren. Er blijft dus een aanzienlijke fractie van patiënten over waarvan de oorzaak van de ziekte niet gekend is. Om hieraan tegemoet te komen richten de recente moleculair genetische studies zich nu op de identificatie van meer frequente genetische factoren die het risico op FTLD verhogen. In de huidige studie zullen we de rol van TMEM106B, de eerste potentiële risicofactor voor FTLD, verder onderzoeken in een krachtige, sterk-gedocumenteerde, homogene studiepopulatie uit Vlaanderen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

VIB-Follow-up van genoom-wijde associatiestudies in a krachtige studiepopulatie van Belgische FTLD patiënten. 01/01/2011 - 31/12/2012

Abstract

De voorbije jaren werd veel vooruitgang geboekt in het identificeren van causale genen en de onderliggende hersenpathologie voor Frontotemporale kwab degeneratie (in het Engels: frontotemporal lobar degeneration of FTLD), één van de belangrijkste oorzaken van dementie. Echter, de genen die vandaag gekend zijn veroorzaken allemaal relatief zeldzamere autosomaal dominante vormen van de ziekte en laten een aanzienlijke fractie van de patiënten onverklaard (ongeveer 80%).Om hieraan tegemoet te komen werden de eerste genoom-wijde associatie (GWA) studies opgestart op zoek naar meer frequente genetische variaties die het risico op FTLD kunnen beïnvloeden. Een essentieles stap in de identificatie van nieuwe genetische risicofactoren voor complexe aandoeningen is de replicatie en confirmatie van GWA associatie signalen in onafhankelijke studiepopulaties. De doelstelling van dit onderzoeksproject is een dergelijke waardevolle replicatie studie uit te voeren in een krachtige, uitgebreid-gedocumenteerde Vlaamse studiepopulatie. Recent namen we deel aan een GWA studie van FTLD met TDP43 pathologie, het meest voorkomende pathologische subtype van FTLD. De studie identificeerde frequente genetische variatie in het TMEM106B gen als potentiële risico factor voor FTLD-TDP. DNA stalen voor een tweede grootschalige internationale GWA studie van patiënten met een klinische diagnose van FTLD, waaraan wij 256 patiënten hebben bijgedragen, werden verzameld en de resultaten van deze studie worden verwacht voor eind 2010. Voor het huidige onderzoeksproject plannen we een uitgebreide follow-up studie van deze twee GWA studies. Hiertoe zullen we associatie testen van de GWA top SNPs (single nucleotide polymorphisms) in onze Vlaams-Belgische FTLD sample; kandidaatgenen sequencen in de geassocieerde regio's, de loci verzadigen met SNPs en de minimaal geassocieerde risico haplotype blokken bepalen aan de hand van allelische, genotypische, en hapoltype-gebaseerde associatie analyse; en uiteindelijk trachten de genetische varianten te isoleren die verantwoordelijk zijn voor het risico modificerende effect via genomische sequencing van de minimaal geassocieerde locus. Een betere kennis van de genen en eiwitten betrokken in de pathologische cascades die leiden tot FTLD is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van doelgerichte therapeutische strategieën om het leed van deze patiënten te verlichten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Moleculaire genetica en functionele genomica van frontotemporaal kwab degeneratie. 01/01/2011 - 31/12/2012

Abstract

Frontaalkwabdegeneratie (FTLD) vormt een groep van klinisch heterogene aandoeningen die veroorzaakt worden door een progressief neuronaal verlies in de frontale en temporale cortex. Motorneuron ziekte (MND) en parkinsonisme compliceren de ziekte in tot 15% van de patiënten en overlap met symptomen van Alzheimer dementie (AD), corticobasaal syndroom (CBS) en progressieve supranucleaire palsy (PSP) zijn niet ongewoon. In de leeftijdscategorie onder 65 jaar is FTLD de tweede meest voorkomende vorm van neurodegeneratieve dementie na AD. Er bestaan geen preventieve of curatieve behandelingen. Om afdoende therapieën te ontwikkelen moeten we de pathologische mechanismen die leiden tot de neurodegeneratieve processen in de hersenen van de patiënt beter begrijpen. Moleculair genetisch onderzoek is een efficiënte manier om deze mechanismen bloot te leggen voor verder celbiologisch onderzoek. FTLD heeft een sterke genetische component: bij tot 50% van de patiënten wordt familiale aggregatie waargenomen wat op hoogpenetrante genetische factoren wijst. Mutaties in vier genen werden aangetoond in autosomaal dominante vormen van FTLD en een frequente variant die de expressie van TMEM106B beïnvloedt werd aangetoond het genetische risico op FTLD te beïnvloeden. Verdere genetische heterogeniteit bestaat met een belangrijke ziektelocus op chromosoom 9p. We zullen onze kennis van de biochemische pathways die bijdragen tot de etiologie van FTLD uitbreiden met geavanceerde moleculair genetisch en genomische strategieën. Familiale FTLD patiënten die niet verklaard worden door mutaties in gekende genen zullen onderzocht worden om nieuwe FTLD genen op te sporen, inclusief het chromosoom 9p gen. Nieuwe risicogenen en genen die de ziekte beïnvloeden zullen opgespoord worden in een uitgebreide populatie van FTLD patiënten. Als direct resultaat van dit onderzoek kan verbeterde moleculair diagnostiek geboden worden aan de patiënten en hun familie om het traject tot een correcte diagnose en behandeling aanzienlijk in te korten. Verder zullen de resultaten die in dit project beoogd worden de basis vormen voor celbiologische opvolgingsstudies van de functie en dysfunctie van pathways die bijdragen tot neurodegeneratie in FTLD.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Bepalen van PGRN serum waarden in Belgische frontotemporale dementie patiënten. 01/02/2009 - 31/12/2010

Abstract

Recent toonden we aan dat mutaties in PGRN een significant aandeel van de genetische etiologie van frontotemporale dementie (FTLD) verklaren en verder onderzoek leidde tot de identificatie van serum PGRN als potentiële biomarker voor FTLD met onderliggende PGRN pathologie. In dit project willen we deze initiële bevindingen uitbreiden en versterken door PGRN serum waarden te bepalen via ELISA in een grote groep Belgische FTLD patiënten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

VIB-Biosampling en uitgebreide fenotypering van FTLD patienten. 01/11/2008 - 31/12/2010

Abstract

De doelstelling van dit onderzoeksproject is het verzamelen van een uitgebreide en goed gekarakteriseerde collectie van biologisch materiaal afkomstig van patiënten met frontotemporale dementie. Frontotemporale dementie vertegenwoordigd na de ziekte van Alzheimer één van de meest frequente vormen van dementie. In het kader van dit project willen we biologisch materiaal zoals DNA, serum, plasma en hersenmateriaal verzamelen van een grote groep Belgische frontotemporale dementie patiënten samen met uitgebreide klinische en pathologische informatie. Om genetische bevindingen van deze patiënten te kunnen vergelijken met de gezonde populatie, zullen we tevens neurologisch gezonde individuen verzamelen uit dezelfde geografische regio. Dit project zal toelaten om genetische veranderingen over het hele genoom te vergelijken tussen patiënten met frontotemporale dementie en neurologisch normale individuen. Op die manier kunnen we nagaan of bepaalde veranderingen meer frequent voorkomen bij patiënten dan bij gezonde mensen. Deze aanpak wordt een genoomwijde associatiestudie genoemd. De uitgebreide klinische, pathologische en biologische informatie die we zullen verzamelen, gecombineerd met genoomwijde informatie verkregen uit genoomwijde associatiestudies zal ons meer inzicht verschaffen in de ziekteprocessen die leiden tot frontotemporale dementie. Deze inzichten zijn essentieel om vooruitgang te kunnen boeken in een verbeterde en vroege diagnose, preventie en therapie van deze dodelijke ziekte.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Genetisch risico voor frontaalkwab dementie: Een genoomwijde aanpak. 01/10/2008 - 30/09/2011

Abstract

De algemene veroudering van de wereldbevolking heeft er toe geleidt dat ouderdomsziekten zoals dementie één van de belangrijkste oorzaken van ziekte en sterfte zijn geworden. Bovendien is er nog steeds geen therapie beschikbaar die dementie kan genezen of voorkomen. Voor dit onderzoeksproject leggen we de focus op frontaalkwab dementie (frontotemporal lobar degeneration, FTLD). FTLD vormt na de ziekte van Alzheimer één van de belangrijkste oorzaken van dementie en vertegenwoordigd 5 à 10% van alle dementiepatiënten en tot 20% van de patiënten jonger dan 65 jaar. Tot 40% van de FTLD patiënten hebben een positieve familiehistoriek van dementie. De voorbije jaren werd enorme vooruitgang geboekt in het in kaart brengen van de genetische etiologie van FTLD. Reeds vier genen werden geïdentificeerd voor autosomaal dominante FTLD ¿ MAPT, PGRN, CHMP2B, VCP ¿ die bijdragen tot de ziekte in 20% van de FTLD patiënten. Ondanks deze grote inspanningen kan de meerderheid van de FTLD patiënten nog steeds niet verklaard worden. Er wordt verwacht dat bij deze patiënten de ziekte complex in oorzaak is, i.e. het gevolg van interactie van genetische en omgevingsfactoren. De doelstelling van dit onderzoeksproject is dan ook de identificatie van dergelijke genetische factoren die bijdragen tot het risico om FTLD te ontwikkelen in een substantieel aandeel van de patiënten via een genoomwijde associatie aanpak. Hiertoe zullen we investeren in het uitbouwen van een uitgebreide, goed gekarakteriseerde collectie van biologische materialen ¿ DNA/RNA, plasma/serum, EBV cellijnen, fibroblasten, CSF, hersenmateriaal ¿ van FTLD patiënten, families en gezonde controle individuen om zodoende een krachtig instrument creëren om genoomwijde associatiestudies te ondernemen. Dit project zal toelaten uitgebreide klinische, pathologische en biologische informatie te koppelen aan genoomwijde informatie welke op zijn beurt de mogelijkheid zal bieden om meer inzicht te krijgen in the pathogenese van FTLD en aangrijpingspunten zal aangeven voor vroegtijdige diagnose, preventie en therapie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie en karakterisatie van de genetische oorzaken van tau-negatieve frontotemporale dementie. 01/01/2007 - 31/12/2008

Abstract

Frontotemporale dementie (FTD) is de tweede meest frequente vorm van neurodegeneratieve dementie in mensen jonger dan 65 jaar. Klinisch manifesteert FTD zich door ernstige gedrags-, persoonlijkheids- en taalstoornissen en kan geassocieerd zijn met parkinsonisme en motor neuron ziekte. Tot 50% van de FTD patiënten hebben een positieve familie historiek voor dementie en in de meerderheid van de families wordt de ziekte op autosomaal dominante wijze overgeërfd. FTD is genetisch heterogeen en mutaties werden geïdentificeerd in het microtubuli-geassocieerde protein tau (MAPT) gen op chromosoom 17q21, in het 'charged multivesiculair body proteïne 2B' gen (CHMP2B) gelegen in de pericentromerische regio van chromosoom 3, en in het valosine-bevattende proteïne (VCP) gen op chromosoom 9p13-p12. Bovendien wijzen steeds meer genetische en pathologische studies in de richting van een tweede causaal gen in de 17q21 regio geassocieerd met tau-negatieve FTD gekarakteriseerd door ubiquitine-immunoreactieve neuronale inclusies van ongekende aard (FTDU-17). Sinds het projectvoorstel van de eerste termijn zijn de doelstellingen van dit project uitgebreid tot het identificeren van de genetische oorzaken van tau-negatieve FTD zowel op chromosoom 17 als op chromosoom 3 en chromosoom 9.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie en karakterisatie van het gendefect voor ubiquitine-positieve, tau-negatieve frontotemporale dementie gekoppeld aan chromosoom 17q21 (FTDU-17). 01/01/2005 - 31/12/2006

Abstract

Frontotemporale dementie (FTD) is de tweede meest frequente vorm van neurodegeneratieve dementie in mensen jonger dan 65 jaar. Tot 50% van de FTD patiënten hebben een positieve familie historiek voor dementie en in de meerderheid van de families wordt de ziekte op autosomaal dominante wijze overgeërfd. Tot nu toe werd alleen mutaties in het microtubuli geassocieerde proteïne tau (MAPT) gen op chromosoom 17q21 geïdentificeerd als causaal voor FTD gekoppeld aan chromosoom 17, met een frequentie van 10 tot 43% in familiale FTD. In een aantal autosomaal dominante FTD families met 17q21 koppeling werden geen MAPT mutaties gedetecteerd (FTDU-17). Met het voorgestelde project willen we verder onderzoek doen naar het genetisch defect bij FTDU-17. We zullen de strategie volgen van positionele klonering in autosomaal dominante FTD families.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)