Onderzoeksgroep

Expertise

Het Laboratorium Fysiofarmacologie heeft een gevestigde expertise op het gebied van hart- en vaatziekten. Ons onderzoek betreft de morfologische en hemodynamische veranderingen die optreden tijdens atherogenese, met een belangrijke focus op celdood pathways, arteriële stijfheid en neovascularisatie. Er zijn verschillende experimentele modellen ontwikkeld in genetisch gemodificeerde muizen, waaronder verschillende celtype-specifieke autofagie-deficiënte modellen en een atherosclerotisch muismodel dat intraplaque angiogenese en spontane plaqueruptuur vertoont. Met behulp van immunohistochemische en moleculair biologische technieken wordt de rol van apoptose, necrose, autofagie en neoangiogenese in de stabiliteit van atherosclerotische plaques bestudeerd. Functionele veranderingen in macrofagen, endotheelcellen en gladde spiercellen in atherosclerotische bloedvaten worden onderzocht in geïsoleerde cellen. Vasculaire ringsegmenten worden gebruikt om de vasculaire reactiviteit te bepalen in een isometrische orgaanbad-opstelling. Arteriële stijfheid wordt beoordeeld door de pulse wave velocity (PWV) te meten met behulp van high-frequency ultrasound (in vivo) en door gebruik te maken van de Rodent Oscillatory Tension Set-up to study Arterial Compliance (ROTSAC). Deze techniek werd ontwikkeld en gevalideerd in ons lab voor de ex vivo analyse van aortastijfheid. Farmacologische manipulatie van de hierboven gemeten parameters, inclusief het bestuderen van potentiële plaque-stabiliserende therapieën, wordt ook uitgevoerd. Over het algemeen kunnen deze onderzoekslijnen resulteren in een beter begrip van de etiopathogenese en klinische complicaties van atherosclerose en kan dit leiden tot nieuwe therapeutische strategieën.

Identificatie van endotrofine als een nieuwe belangrijke speler in vasculaire veroudering. 01/10/2023 - 30/09/2027

Abstract

Ouderdomsziekten, zoals cardiovasculaire (CV) ziekten, hebben een grote impact op onze levenskwaliteit. Het verouderende vaatstelsel wordt gekenmerkt door arteriële stijfheid, wat een onafhankelijke voorspeller is van CV complicaties. Er is steeds meer bewijs dat een afname in autofagie, een cellulair homeostatisch proces, vasculaire veroudering bevordert. Recente literatuur beschrijft dat serum endotrofine (ETP, een splitsingsproduct van COL6A3) geassocieerd is met arteriële stijfheid en CV events. Verder hebben we waargenomen dat autofagie deficiëntie in vasculaire gladde spiercellen (VGSC) resulteert in een hogere expressie van ETP. Een diepgaande analyse van de link tussen ETP en autofagie en hoe dit veroudering van de bloedvaten beïnvloedt, ontbreekt echter. Daarom willen we onderzoeken of ETP vasculaire veroudering versnelt en bijdraagt aan de nadelige effecten van autofagie deficiëntie in VGSC. Dit zal drie onderzoeksvragen beantwoorden: (1) Wat zijn de biologische effecten van ETP op vasculaire cel functie en verklaren ze de effecten van autofagie deficiëntie in VGSC? (2) Kan ETP bijdragen aan versnelde vasculaire veroudering in muizen? (3) Oefent VGSC autofagie deficiëntie zijn belangrijkste effecten op de vaatwand uit door verhoogde expressie van ETP? Dit project zal ons een beter inzicht geven in hoe een leeftijdsgerelateerde afname van autofagie kan leiden tot CV ziekten. Bovendien kan het resulteren in de identificatie van ETP als een nieuw therapeutisch doelwit.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De rol van elastine-afgeleide peptiden in de progressie van arteriële stijfheid en cardiovasculaire aandoeningen met een focus op autofagie inhibitie als onderliggend mechanisme. 01/01/2023 - 31/12/2026

Abstract

Elastine is verantwoordelijk voor de elasticiteit van de vaatwand, maar door herhaalde uitrekking en relaxatie naarmate we ouder worden, zal het fragmenteren, wat leidt tot arteriële stijfheid en het vrijkomen van elastine-afgeleide peptiden (EDPs). Sommige van deze EDPs zijn biologisch actief door interactie met het elastine receptor complex (ERC) en kunnen een rol spelen bij het ontstaan van hart- en vaatziekten (HVZ). Bestaande literatuur wijst op een afname van autofagie door EDPs. Autofagie is een protectief mechanisme dat beschadigde celproducten recycleert om de cellulaire gezondheid te behouden. Lagere autofagie-niveaus kunnen bijdragen aan HVZ. Als EDPs autofagie kunnen verminderen, kan dit een mechanisme zijn waarmee ze hun schadelijke effecten uitoefenen. Daarom willen we onderzoeken of EDPs autofagie kunnen verminderen en hoe dit arteriële stijfheid en HVZ beïnvloedt. Hiermee worden drie onderzoeksvragen beantwoord: (1) Kunnen EDPs cellulaire functie en autofagie beïnvloeden in vasculaire cellen? (2) Wat is de rol van ERC signaaltransductie in de progressie van arteriële stijfheid en is autofagie-deficiëntie hierbij betrokken? (3) Kan ERC signaaltransductie leiden tot versnelde atherogenese en is autofagie-deficiëntie hierbij betrokken? Dit onderzoek heeft als doel de rol van EDPs in ouderdoms-gerelateerde afname van autofagie, vasculaire veroudering en arteriële stijfheid beter te begrijpen, om zo dit proces te vertragen en de levenskwaliteit te verbeteren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Pathofysiologie van vasculaire veroudering. 01/11/2022 - 31/10/2024

Abstract

In de afgelopen eeuw hebben de enorme verbeteringen in de levensverwachting geleid tot een wereldbevolking die aanzienlijk ouder is. Het aantal 65-plussers zal naar verwachting groeien van 524 miljoen in 2010 tot bijna 1,5 miljard in 2050 (bron WHO). Daarom hebben leeftijdsgebonden ziekten zoals hart- en vaatziekten (HVZ), diabetes, nierziekten en neurologische aandoeningen een substantiële impact op onze kwaliteit van leven, inclusief een enorme maatschappelijke en economische last. Vasculaire veroudering wordt gekenmerkt door structurele en functionele veranderingen in de wand van grote slagaders, wat leidt tot arteriële stijfheid. Dit is een belangrijke risicofactor voor het optreden van cardiovasculaire complicaties. Bovendien toont meer en meer bewijs aan dat het een belangrijke drijvende kracht is voor verschillende leeftijdsgerelateerde hart-, nier- en hersenpathologieën. Deze uitdaging heeft als doel de pathofysiologische mechanismen die vasculaire veroudering en arteriële stijfheid veroorzaken beter te begrijpen, om zo dit proces te voorkomen of te vertragen en de levenskwaliteit te verbeteren. Een belangrijk aspect van dit onderzoek is de rol van autofagie bij vasculaire veroudering. Autofagie is een homeostatisch proces dat celoverleving in stressvolle omstandigheden ondersteunt, maar het neemt af naarmate we ouder worden, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van ouderdomsziekten. Waarom autofagie precies afneemt en hoe het therapeutisch gemoduleerd kan worden, zijn vragen die tot op heden nog steeds onbeantwoord zijn.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De rol van elastine-afgeleide peptiden in de progressie van arteriële stijfheid met een focus op autofagie inhibitie als onderliggend mechanisme. 01/11/2022 - 31/10/2024

Abstract

Elastine is verantwoordelijk voor de elasticiteit van de vaatwand, maar door herhaalde uitrekking en relaxatie naarmate we ouder worden, zal het fragmenteren, wat leidt tot arteriële stijfheid en het vrijkomen van elastine-afgeleide peptiden (EDPs). Sommige van deze EDPs zijn biologisch actief en kunnen een rol spelen bij het ontstaan van hart- en vaatziekten (HVZ). Bestaande literatuur wijst op een afname van autofagie door EDPs. Autofagie is een beschermend mechanisme dat beschadigde celproducten recycleert om de cellulaire gezondheid te behouden. Lagere autofagie-niveaus kunnen bijdragen aan HVZ. Als EDPs autofagie kunnen verminderen, kan dit een belangrijk mechanisme zijn waarmee ze hun schadelijke effecten uitoefenen, maar dit is nooit bewezen. Daarom willen we onderzoeken of EDPs autofagie kunnen verminderen en hoe dit arteriële stijfheid beïnvloedt. Hiermee worden drie onderzoeksvragen beantwoord: (1) Kunnen EDPs cellulaire functie en autofagie beïnvloeden in vasculaire cellen? (2) Wat is de rol van EDPs in de progressie van arteriële stijfheid en (3) is autofagie-deficiëntie hierbij betrokken? In het algemeen beoogt dit onderzoeksplan een beter begrip van de rol van EDPs in ouderdoms-gerelateerde afname van autofagie, vasculaire veroudering en arteriële stijfheid, met als doel dit proces te voorkomen of te vertragen en om de levenskwaliteit te verbeteren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Farmacologie van cardiovasculaire veroudering. 01/10/2021 - 30/09/2026

Abstract

Het aantal mensen ouder dan 65 jaar zal naar verwachting groeien van 524 miljoen in 2010 tot bijna 1,5 miljard in 2050, wat betekent dat ouderdomsziekten een substantiële impact zullen hebben op onze kwaliteit van leven. Naarmate we ouder worden, treden er veranderingen op in de wand van onze grote slagaders, waardoor ze stijver worden. Dit fenomeen wordt arteriële stijfheid genoemd en is een belangrijke drijvende kracht achter hart- en vaatziekten (HVZ) en andere leeftijdsgebonden ziekten. Als we de mechanismen kunnen begrijpen die leiden tot arteriële stijfheid, kunnen we die informatie gebruiken om nieuwe behandelingen te ontwikkelen. In het huidige onderzoeksvoorstel zal de rol van elastine-afgeleide peptiden (EDPs) en autofagie bij het optreden van arteriële stijfheid en HVZ worden onderzocht. Elastine is verantwoordelijk voor de elasticiteit van de vaatwand, maar door herhaaldelijk uitrekken en relaxeren zal het breken, wat leidt tot arteriële stijfheid en het vrijkomen van EDPs. Sommige van deze EDPs zijn biologisch actief en kunnen een rol spelen bij de ontwikkeling van HVZ. Bestaande literatuur wijst op een afname van autofagie door EDPs. Autofagie is een beschermend mechanisme dat beschadigde celproducten recycleert tot bouwstenen die kunnen worden gebruikt om de cellulaire gezondheid te behouden, vooral in stressvolle omstandigheden. Lagere autofagie niveaus kunnen bijdragen aan HVZ. Als EDPs autofagie kunnen verminderen, kan dit een belangrijk mechanisme zijn waarmee ze hun nadelige effecten uitoefenen. Dit is echter nooit bewezen. Daarom willen we onderzoeken of EDPs autofagie kunnen verminderen en hoe dit arteriële stijfheid en HVZ beïnvloedt. Dit zal twee belangrijke onderzoeksvragen beantwoorden: 1) Wat is de rol van EDPs in de progressie van arteriële stijfheid en HVZ? en 2) Kunnen EDPs leiden tot lagere autofagie niveaus en in welke mate draagt dit bij aan de fysiologische effecten van EDPs? Een derde vraag die we willen beantwoorden is: welke moleculaire mechanismen sturen de effecten van verminderde autofagie op veroudering en HVZ? Dit kan helpen om interessante therapeutische doelwitten te bepalen. De focus zal liggen op vasculaire gladde spiercellen (VGSC), een belangrijk celtype in de ontwikkeling van arteriële stijfheid. De afwezigheid van autofagie in VGSC leidt tot veranderingen in de celfunctie die HVZ kunnen versterken. We hebben een verband gevonden tussen het ontbreken van autofagie in VGSC en endotrofine, een afgeleide van type VI-collageen. Er is beschreven dat hogere serum endotrofine spiegels voorspellend zijn voor cardiovasculaire complicaties en geassocieerd zijn met arteriële stijfheid, wat het een interessant doelwit maakt. Daarom zullen we de endotrofine niveaus bepalen die worden geproduceerd door autofagie-deficiënte VGSC en de rol ervan bepalen in de functionele veranderingen die in deze cellen optreden. De laatste onderzoeksvraag is: kunnen we verbindingen identificeren met als doelwit EDPs en/of autofagie, om arteriële stijfheid en HVZ te voorkomen of te behandelen? De nadruk zal vooral liggen op de modulering van autofagie door olijfpolyfenolen. Deze polyfenolen vertonen gezondheidsbevorderende eigenschappen, die verband kunnen houden met hogere autofagie niveaus. Daarom zullen we de effecten van polyfenolen op de vasculaire functie, arteriële stijfheid en progressie van HVZ evalueren, inclusief de rol van autofagie. Over het algemeen is dit onderzoeksplan bedoeld om de mechanismen die vasculaire veroudering en arteriële stijfheid veroorzaken beter te begrijpen, om zo dit proces te vertragen en de kwaliteit van leven te verbeteren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De rol van elastine-afgeleide peptiden in de progressie van arteriële stijfheid en cardiovasculaire aandoeningen met een focus op autofagie inhibitie als onderliggend mechanisme. 01/10/2021 - 30/09/2025

Abstract

Elastine is verantwoordelijk voor de elasticiteit van de vaatwand, maar door herhaalde uitrekking en relaxatie naarmate we ouder worden, zal het fragmenteren, wat leidt tot arteriële stijfheid en het vrijkomen van elastine-afgeleide peptiden (EDPs). Sommige van deze EDPs zijn biologisch actief en kunnen een rol spelen bij het ontstaan van hart- en vaatziekten (HVZ). Bestaande literatuur wijst op een afname van autofagie door EDPs. Autofagie is een beschermend mechanisme dat beschadigde celproducten recycleert om de cellulaire gezondheid te behouden. Lagere autofagie-niveaus kunnen bijdragen aan HVZ. Als EDPs autofagie kunnen verminderen, kan dit een belangrijk mechanisme zijn waarmee ze hun schadelijke effecten uitoefenen, maar dit is nooit bewezen. Daarom willen we onderzoeken of EDPs autofagie kunnen verminderen en hoe dit arteriële stijfheid en HVZ beïnvloedt. Hiermee worden drie onderzoeksvragen beantwoord: (1) Kunnen EDPs cellulaire functie en autofagie beïnvloeden in vasculaire cellen en monocyten? (2) Wat is de rol van EDPs in de progressie van arteriële stijfheid en is autofagie-deficiëntie hierbij betrokken? (3) Kunnen EDPs leiden tot versnelde atherogenese en is autofagie-deficiëntie hierbij betrokken? In het algemeen beoogt dit onderzoeksplan een beter begrip van de rol van EDPs in ouderdoms-gerelateerde afname van autofagie, vasculaire veroudering en arteriële stijfheid, met als doel dit proces te voorkomen of te vertragen en om de levenskwaliteit te verbeteren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Beschermende effecten van nutritionele polyfenolen en hun metabolieten op mechanismen die bijdragen tot arteriële stijfheid. 01/10/2020 - 30/09/2024

Abstract

Arteriële stijfheid, een belangrijk gezondheidsprobleem, treedt op bij veroudering. Polyfenolen uit voeding hebben gunstige effecten, o.m. door vasculaire and ontstekingsremmende mechanismen, die waarschijnlijk via de metabolieten verlopen. Voor olijf- en bosbes polyfenolen werden beschermende effecten tegen arteriële stijfheid gerapporteerd, hoewel het nog niet duidelijk is welke metabolieten met welke onderliggende mechanismen interageren. In dit project zullen polyfenolmetabolieten gevormd worden door gastrointestinale- en leversimulatie, die dan vervolgens geïdentificeerd worden. Vermits microbiële samenstelling gerelateerd is aan arteriële stijfheid, beïnvloed wordt door polyfenolen en gewijzigd is bij ouderen, zullen een ouder en jong biotransformatiesysteem vergeleken worden. Metabolieten zullen getest worden, apart en in mengsels analoog aan de in vivo situatie, op hun vasculaire, antioxidatieve, ontstekingsremmende en andere effecten gerelateerd aan arteriële stijfheid. Bovendien zal hun effect op de intestinale microbiële samenstelling bepaald worden. Deze combinatie van analyses is innovatief en origineel. Resultaten zullen een unieke kijk geven op het polyfenolmetabolisme en het effect van leeftijd daarop, alsook op prebiotische effecten van polyfenolen. Bovendien zullen ze het begrip verhogen rond effecten van polyfenolmetabolieten op fundamentele processen onderliggend aan arteriële stijfheid alsook aan andere aandoeningen, en zo verder onderzoek stimuleren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Bepaling van de biobeschikbaarheid van natuurstoffen met behulp van het MIVO® systeem. 01/04/2022 - 31/03/2023

Abstract

Om biologische activiteit te kunnen vertonen dienen natuurstoffen na orale inname opgenomen te worden vanuit de darmen in de bloedsomloop. In ons laboratorium worden reeds simulaties uitgevoerd met een gastrointestinaal dialyse model met colon fase (GIDM-colon) om de gastrointestinale biotransformatie en passieve absorptie na te gaan. Echter, actieve absorptie en efflux mechanismen, die een flow van metabolieten van enterocyten naar het lumen van de darm tot gevolg hebben, worden hierbij niet in acht genomen. Met de huidige werkingsmiddelen voor Kleine Projecten hebben wij tot doel om ons GIDM-colon model uit te breiden met het MIVO® systeem (Multi In Vitro Organ Device). In dit systeem kunnen humane intestinale weefsels gekweekt worden, om zo de intestinale barriere na te bootsen, en de humane intestinale absorptie te simuleren. Aangezien het een continu dubbel flow systeem betreft, is het niet onderhevig aan enkele van de nadelen van klassieke Caco-2 celexperimenten. Chlorogeenzuur en rutine, twee fenolische natuurstoffen die veel in voeding voorkomen, werden geselecteerd als modelcomponenten, om de performantie van dit nieuwe systeem na te gaan. Experimenten zullen uitgevoerd worden met deze twee producten als dusdanig en na toevoeging aan faeces stalen. De resultaten zullen vergeleken worden met eerder verkregen resultaten van ons GIDM-colon systeem en met in vitro en in vivo resultaten uit de literatuur.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Identificatie van endotrofine als de link tussen autofagie deficiëntie en wijzigingen in vasculaire gladde spiercel functie. 01/04/2020 - 31/03/2021

Abstract

Het ruptureren van atherosclerotische plaques is verantwoordelijk voor 3,9 miljoen sterfgevallen in Europa elk jaar. Onderzoek naar de moleculaire mechanismen die aan de basis liggen van deze aandoening is dus noodzakelijk om nieuwe therapieën te ontwikkelen. Het is reeds gekend dat een daling in autofagie, een cellulair homeostatisch proces, een belangrijke impact heeft op de progressie en destabilisatie van atherosclerotische plaques. Het induceren van autofagie lijkt dus een plausibele behandelingsstrategie en wij willen ons focussen op de cellulaire pathways die beïnvloed worden door autofagie. Dit laat ons toe om de schadelijke effecten van autofagie deficiëntie te moduleren zonder in te grijpen in het autofagie proces zelf. In een recente studie hebben we aangetoond dat Col6a3 opgereguleerd is in autofagie deficiënte vasculaire gladde spiercellen (VGSC). Dit leidt, volgens recente literatuur, tot een verhoogd endotrofine gehalte, wat afgesplitst wordt tijdens COL6A3 productie. Hoge serum endotrofine concentraties zijn gelinkt aan cardiovasculaire complicaties en arteriële stijfheid, wat dit eiwit een interessant therapeutisch doelwit maakt. De doelstelling van dit project is endotrofine te identificeren als de voornaamste veroorzaker van de schadelijke effecten van autofagie deficiëntie op VGSC functie. Om dit doel te bereiken, willen we enerzijds de endotrofine concentratie meten die geproduceerd wordt als gevolg van autofagie deficiëntie in VGSC en anderzijds de rol bepalen dat dit eiwit speelt in de functionele veranderingen die reeds werden aangetoond in deze cellen (proliferatie, migratie, collageen productie, senescentie). Dit project is van groot belang om een beter inzicht te krijgen in hoe een afname in autofagie kan leiden tot cardiovasculaire aandoeningen. Bovendien kan het resulteren in de identificatie van endotrofine als nieuw therapeutisch doelwit.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De rol van autofagie in de preventie van oxidatieve stress en cardiovasculaire aandoeningen door olijfpolyfenolen. 01/11/2019 - 31/10/2021

Abstract

Het ruptureren van atherosclerotische plaques is verantwoordelijk voor 3,9 miljoen sterfgevallen in Europa elk jaar. Het ontwikkelen van preventie strategieën is essentieel om zowel de sociale en economische last van cardiovasculaire aandoeningen (CVD) te verminderen. Het mediterrane dieet vermindert het risico op CVD en 'virgin' olijfolie is een belangrijk element van dit dieet. Veel van de gezondheidsbevorderende eigenschappen worden toegeschreven aan olijfpolyfenolen (OPs), gekend als antioxidanten en recent geïdentificeerd als autofagie inductoren. Autofagie is een cellulair homeostatisch mechanisme waarvan de deficiëntie bijdraagt aan de ontwikkeling van CVD. Het induceren van autofagie lijkt dus een plausibele preventie strategie. Daarom zullen we het meest potente autofagie-inducerende OP bepalen in endotheelcellen en vasculaire gladde spiercellen en de onderliggende moleculaire mechanismen die gelinkt zijn aan autofagie verder onderzoeken. Het meest potente OP zal vervolgens geselecteerd worden voor een uitgebreide in vivo analyse, waarbij we het effect op de functionaliteit van gezonde bloedvaten, preventie van CVD en oxidatieve stress zullen opvolgen. Dit project zal in grote mate bijdragen aan de kennis van het werkingsmechanisme van OPs en is een belangrijke stap in de implementatie van 'nutraceuticals' gebaseerd op OPs als preventieve aanpak bij CVD.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Inductie van autofagie als mechanisme van de preventieve werking van olijf polyfenolen bij cardiovasculaire aandoeningen. 01/01/2019 - 31/12/2021

    Abstract

    Het ruptureren van atherosclerotische plaques is de belangrijkste oorzaak van cardiovasculaire complicaties en is verantwoordelijk voor 3,9 miljoen sterfgevallen in Europa elk jaar. Het ontwikkelen van preventie strategieën is van groot belang om de sociale en economische last van cardiovasculaire aandoeningen (CVD) te verminderen. Het mediterrane dieet vermindert het risico op CVD en 'Virgin' olijfolie is een belangrijk element van dit dieet. Veel van de gezondheidsbevorderende eigenschappen worden toegeschreven aan de olijfpolyfenolen (OPs), welke bekend staan om hun antioxidatieve effecten. Recent werd er echter een link met de inductie van autofagie beschreven. Autofagie is een cellulair homeostatisch mechanisme en autofagie deficiëntie draagt bij aan de ontwikkeling van CVD. Het induceren van autofagie lijkt dus een plausibele preventie strategie. Het doel van dit project is de rol van endotheelcel autofagie in de atheroprotectieve effecten van OPs te bepalen. Dit onderzoek is daarom onderverdeeld in 2 werkpakketten: (1) Selectie van het meest potente autofagie-inducerende OP en bepalen van de meest effectieve dosis, (2) onderzoek naar de atheroprotectieve eigenschappen van een OP en de rol van endotheelcel autofagie. Dit project zal bijdragen aan de kennis van het werkingsmechanisme van OPs en is een belangrijke stap in de implementatie van 'nutraceuticals' gebaseerd op OPs als preventieve aanpak bij CVD.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    De rol van autofagie in de preventie van oxidatieve stress en cardiovasculaire aandoeningen door olijfpolyfenolen. 01/10/2018 - 30/09/2022

    Abstract

    Ruptuur van atherosclerotische plaques blijft de voornaamste oorzaak van acute cardiovasculaire complicaties en is verantwoordelijk voor 3,9 miljoen sterfgevallen in Europa elk jaar. Het ontwikkelen van nieuwe preventieve strategieën is van groot belang om zowel de sociale en economische last van cardiovasculaire aandoeningen te verminderen. Onderzoek heeft aangetoond dat het mediterrane dieet het risico op cardiovasculaire complicaties vermindert. Olijven en 'Virgin' olijfolie zijn een belangrijk element van dit dieet en veel van de gezondheidsbevorderende eigenschappen worden toegeschreven aan de olijfpolyfenolen. Verschillende studies hebben aangetoond dat olijfpolyfenolen oxidatieve stress en inflammatie verminderen en de vasculaire functie verbeteren. Recent werd er een link tussen deze effecten en de inductie van autofagie beschreven. Autofagie is een cellulair homeostatisch mechanisme en autofagie deficiëntie draagt bij aan de ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen. Het induceren van autofagie lijkt dus een plausibele preventie strategie. Olijfpolyfenolen werden recent geïdentificeerd als autofagie inductoren, maar verder onderzoek is nodig om de bijdrage van dit mechanisme aan de antioxidatieve en atheroprotectieve eigenschappen van deze polyfenolen te definiëren. Daarom zullen we het meest potente autofagie-inducerende olijfpolyfenol bepalen in endotheelcellen (EC) en vasculaire gladde spiercellen (VGSC) en tevens de onderliggende moleculaire mechanismen die gelinkt zijn aan autofagie verder onderzoeken. Het meest potente polyfenol zal vervolgens geselecteerd worden voor een uitgebreide in vivo analyse, waarbij we het effect op de functionaliteit van gezonde bloedvaten, preventie van cardiovasculaire aandoeningen en oxidatieve stress zullen opvolgen met een focus op de rol van EC en VGSC autofagie. Dit project zal in grote mate bijdragen aan de kennis van het werkingsmechanisme van olijfpolyfenolen en is een belangrijke eerste stap in de implementatie van 'nutraceuticals' gebaseerd op olijfpolyfenolen als preventieve aanpak bij cardiovasculaire aandoeningen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

      Project type(s)

      • Onderzoeksproject

      Inductie van autofagie als mechanisme van de preventieve werking van olijf polyfenolen bij cardiovasculaire aandoeningen. 01/10/2018 - 30/09/2019

      Abstract

      Atherosclerotische plaqueruptuur is de belangrijkste oorzaak van acute cardiovasculaire syndromen en is elk jaar verantwoordelijk voor 3,9 miljoen sterfgevallen in Europa. Preventieve strategieën zijn hard nodig om de ziektelast van hart- en vaatziekten te verminderen. Een mediterraan dieet leidt tot een lager risico van hart- en vaatziekten, waarbij olijfolie van eerste persing de belangrijkste rol speelt. Veel van de gezondheidsbevorderende effecten worden toegeschreven aan de olijfpolyfenolen en recentelijk werd een verband met autofagie-inductie aangetoond. Autofagie is een cellulair huishoudingsmechanisme en autofagiedeficiëntie is ongunstig voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Het induceren van autofagie is dus waarschijnlijk een effectieve preventieve strategie. Olijfpolyfenolen werden geïdentificeerd als natuurlijke autofagie-induceerders, maar verder onderzoek is nodig om de bijdrage van dit mechanisme aan hun atheroprotectieve effecten te bepalen. Daarom willen we de rol van autofagie in endotheelcellen en gladde spiercellen in de atheroprotectieve effecten van olijfpolyfenolen ophelderen. De onderzoeksdoelstellingen zijn ingedeeld in 3 werkpakketten: (1) Selectie van de meest potente autofagie-inducerende olijfpolyfenolen en van de meest therapeutisch effectieve dosis, (2) Onderzoek naar de vasomotorische effecten van olijfpolyfenolen en de rol van autofagie hierin en (3) Onderzoek van de atheroprotectieve effecten van olijfpolyfenolen en de rol van autofagie hierin. Dit project geeft inzicht in het werkingsmechanisme van olijfpolyfenolen en is een belangrijke stap in de richting van de implementatie van olijfpolyfenolen als nutraceuticals voor de preventie van hart- en vaatziekten.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Project type(s)

      • Onderzoeksproject

      Identificatie van de moleculaire pathways en micro-RNA's betrokken bij autofagie deficiëntie in vasculaire gladde spiercellen. 01/04/2018 - 31/03/2019

      Abstract

      Het ruptureren van atherosclerotische plaques blijft de voornaamste oorzaak van acute cardiovasculaire complicaties en sterfte. Daarom is een bijkomende therapie die atherosclerose kan remmen of plaqueruptuur kan voorkomen absoluut noodzakelijk. Autofagie is een natuurlijk katabool proces dat onder bepaalde omstandigheden celdood kan induceren. Recent onderzoek heeft aangetoond dat autofagie deficiëntie een belangrijke impact heeft op de destabilisatie van geavanceerde atherosclerotische plaques. Het huidige project is gericht op de functie van autofagie in vasculaire gladde spiercellen (VGSC), aangezien deze cellen een belangrijke rol spelen bij het ontstaan en de progressie van atherosclerose. Bovendien heeft onze onderzoeksgroep aangetoond dat autofagie deficiëntie in VGSC leidt tot versnelde ontwikkeling van atherosclerotische plaques. Het induceren van autofagie lijkt dus een plausibele therapeutische strategie om cardiovasculaire aandoeningen te behandelen. Tot op heden zijn er echter geen geneesmiddelen, die specifiek ontwikkeld werden om autofagie te moduleren, goedgekeurd voor humaan gebruik. Deze geneesmiddelen hebben vaak een zeer lage specificiteit voor hun moleculair doelwit en een bepaald celtype en zullen bijgevolg autofagie in het ganse lichaam induceren. Aangezien de opregulatie van autofagie ook bepaalde pathologieën zoals kanker kan verergeren, zal het gebruik van deze niet-specifieke geneesmiddelen ook gezondheidsrisico's inhouden. De doelstelling van het huidige project is om deze risico's en specificiteitsproblemen te vermijden door het identificeren van de moleculaire pathways en micro-RNA's betrokken bij de schadelijke effecten van autofagie deficiënte in VGSC. Hiervoor zal het mRNA en micro-RNA profiel van autofagie deficiënte VGSC geanalyseerd worden door middel van 'next generation sequencing'. Als resultaat zouden we nieuwe 'drug targets' kunnen ontdekken met een verhoogde specificiteit voor de VGSC. Uiteindelijk zou het huidige onderzoeksvoorstel kunnen leiden tot nieuwe anti-atherosclerotische therapieën die gericht zijn op het moduleren van moleculaire pathways downstream van autofagie in VGSC, wat de selectiviteit verhoogt.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Project type(s)

      • Onderzoeksproject

      Optimalisatie en validatie van een muismodel voor ruptuur van atherosclerotische plaques. 01/10/2012 - 30/09/2014

      Abstract

      Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Project type(s)

      • Onderzoeksproject

      Optimalisatie en validatie van een muismodel voor ruptuur van atherosclerotische plaques. 01/10/2010 - 30/09/2012

      Abstract

      Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Project type(s)

      • Onderzoeksproject