Onderzoek Magdalini Thanopoulou

Abstract

Granzymes zijn een familie van 5 serine proteasen die worden gesecreteerd door cytotoxische granules van T cellen en Natural Killer cellen. Granzyme B (Grnz B) induceert apoptose (geprogrammeerde celdood) in cellen die door immuuncellen. Het is daarom een belangrijke effector voor het doden van kankercellen door T cellen en het kan ook een nuttige indicator zijn van therapierespons bij CAR T cell behandelingen. Binnen dit project synthetiseren we nieuwe Granzyme B inhibitoren en afgeleide probes met de bedoeling om Structuur-Activiteitsrelatie data te bekomen en met de bedoeling om remmers te bekomen met een betere farmacokinetiek. Die laatste doelstelling wordt nagestreefd door het peptide-karakter van de remmers te verkleinen. Wat betreft selectiviteit van de inhibitoren, zijn caspases en caspase-3 in het bijzonder potentiële off-targets. Tot op heden werden verschillende nieuwe remmerfamilies ontworpen, gesynthetiseerd en gekarakteriseerd. Daarnaast werd recombinant humaan Granzyme B tot expressie gebracht, waarna de verbindingen tegen het protease werden getest. Binnen het kader van het OncoProTools MSCA-doctoraatsnetwerk werden sommige van de remmers bovendien getest tegen Cathepsines L, S en B, proteasen die sterk tot expressie komen in de tumormicro-omgeving en structurele gelijkenissen vertonen met Granzyme B. Tijdens het door SEP-fondsen ondersteunde onderzoeksjaar zal de nadruk liggen op de evaluatie van PET- en histologische probes gebaseerd op de meest potente remmersequentie. Op dit moment wordt een ¹⁸F-labelingsprotocol ontwikkeld, wat evaluatie van de probes in een model van pancreaskanker zal toelaten in immuun-competente muizen. Daarnaast willen we de probes testen op humane kankerbiopten om de expressie van Granzyme B in weefsels te schatten. Tenslotte is het de bedoeling om tijdens 2026 twee eerste auteurspublicaties af te leveren, samen met een doctoraatsthesis.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Thanopoulou Magdalini

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Financiering

• BOF

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Europa heeft een hoge incidentie aan kankers: in 2020 werd bij 2,7 miljoen EU-burgers de ziekte vastgesteld en verloren 1,3 miljoen burgers hun leven eraan. eraan. Deze tol zal naar verwachting verder stijgen, vooral omdat de Europese bevolking vergrijst: in 2035 zal kanker de belangrijkste doodsoorzaak in de EU zijn. In 2021 publiceerde de EC haar "Europe's Beating Cancer Plan" (EBCP), waarin wordt opgeroepen tot een grote impuls voor kankeronderzoek. Kankerdiagnostiek en -therapieën moeten snel effectiever en selectiever, patiëntvriendelijker en gepersonaliseerd worden. Al deze doelstellingen worden rechtstreeks aangepakt door de ontwikkeling van betere strategieën om tumoren aan te pakken. Kenmerkend is dat diagnostica en therapeutica worden uitgerust met een vectorunit. De vector bindt aan een eiwit dat op kankercellen of in de tumormicro-omgeving (TME) tot overexpressie komt, waardoor de diagnostische of therapeutische lading in de tumor accumuleert. De laatste decennia is veel energie gestoken in benaderingen waarbij antilichamen als vectoren worden gebruikt, maar het rendement van de investeringen was over het algemeen vrij laag. Interessante recente innovaties zijn gebaseerd op vectoren met kleine moleculen die gericht zijn op TME-proteasen. Proteasen zijn ideale kandidaten voor tumor targeting: ze zijn vaak sterk overgeëxpresseerd in de TME en bezitten een actief centrum dat hoge affiniteitsverankering van vectoren mogelijk maakt. Leden van dit consortium hebben een leidende rol gespeeld in deze ontwikkelingen. OncoProTools wil doorbraken in kankerdiagnose en -therapie forceren door: 1) Het verkennen van innovatieve locaties voor protease targeting in CAR T-celtherapie. 2) Het ontdekken van nieuwe vectoren die binden aan andere TME proteasen: cathepsins S, B, L en granzyme B 3) Het personaliseren van toepassingen van protease targeting: het leveren van innovatieve diagnostiek door een beter begrip van de TME biologie. Tegelijkertijd zal OncoProTools aan 10 doctoraatskandidaten een opleidingsprogramma aanbieden dat de MSCA-waarden weerspiegelt. Zij zullen via hzet OncoProTools netwerk alle kansen krijgen om de toekomstige leiders te worden van Onderzoek & Innovatie in Europa.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Mandaathouder: Shikut Nikita
• Mandaathouder: Thanopoulou Magdalini

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Financiering

• EU-KADER

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject