Abstract
Frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) is een overkoepelende term die verschillende neurodegeneratieve ziekten groepeert die worden gekenmerkt door de vernietiging van de frontale en temporale lobben van de hersenen. In dit voorstel richten we onze inspanningen op een relatief zeldzame subgroep van FTLD-patiënten met een ongebruikelijk klinisch fenotype en een uniforme pathologie die wordt gekarakteriseerd door FTLD met neuronale ophopingen samengesteld uit het fused in sarcoma (FUS) eiwit (FTLD-FUS). Meer dan een decennium na de eerste beschrijving is er geen vooruitgang geboekt in het begrijpen van de etiologie van deze subgroep van patiënten, waardoor de inspanningen van translationeel onderzoek ernstig worden belemmerd. Om deze leemte op te vullen, hebben we het internationale consortium FTLD-FUS opgericht. Door de systematische verzameling van hersenweefselmonsters en bijbehorende klinisch-pathologische gegevens van de meeste van de gerapporteerde FTLD-FUS-patiënten zullen we voor het eerst in staat zijn om de moleculaire onderbouwing van deze ziekte te ontcijferen. Op basis van zijn unieke klinische en pathologische kenmerken, veronderstellen we dat FTLD-FUS wordt veroorzaakt door genomische of epigenomische mutaties in één of een beperkt aantal ziektegenen. Het algemene doel van dit voorstel is om deze genetische en/of epigenetische factoren te identificeren door de studie van ons unieke, sterk gekarakteriseerde cohort van FTLD-FUS-patiëntmonsters. Wij maken hierbij gebruik van de modernste methodologieën die in staat zijn om een breed scala aan mogelijke genomische en epigenomische veranderingen te detecteren. Dit omvat NanoNOMeseq om gefaseerde methylering en chromatine-toegankelijkheid te identificeren, evenals genetische veranderingen zoals structurele variaties, en dit alles in een gecombineerde assay. Diepe transcriptomische profilering op het niveau van een enkele cel en bulkanalyses van volledige gentranscripten met behulp van long-read sequentietechnologieën in hersenweefsel van FTLD-FUS-patiënten en controles zal verder worden uitgevoerd om expressieveranderingen te correleren met mogelijke ziekte-bijdragende varianten en om belangrijk inzicht te verschaffen in de met FTLD-FUS geassocieerde ziektemechanismen. De identificatie van ziekteverwekkende of ziektemodificerende factoren voor FTLD-FUS zal cruciaal zijn voor het ophelderen van de pathogenetische mechanismen die ten grondslag liggen aan deze subgroep van FTLD-patiënten en uiteindelijk voor de ontwikkeling van curatieve therapieën.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)