Onderzoek Sigrid Stroobants

Abstract

Flanders Bioimaging (FBI) is een interuniversitair consortium van geavanceerde lichtmicroscopiekernfaciliteiten voor biomedische beeldvorming, ontworpen om de ultramoderne beeldvormingsinfrastructuur en expertise in Vlaanderen te integreren, optimaliseren en coördineren. Het primaire doel is om Europees onderzoekstoegang te bieden tot geavanceerde speerpuntbeeldvormingstoepassingen op elke locatie via lidmaatschap van EuroBioImaging, een toonaangevend Europees onderzoeksinfrastructuurconsortium. Vertrouwend op een staat van dienst op het gebied van wetenschappelijke samenwerking en publiek-private partnerschappen, zal de FBI end-to-end-oplossingen bieden, onderzoekers ondersteunen met onderzoeksontwerp, nieuwe toegangsmethoden (bijv. verzending van monsters, virtuele microscopie...), ontwikkeling van nieuwe beeldvormingstechnieken, geavanceerde beeldanalyse en training in alle aspecten, van gegevensverzameling tot analyse en interpretatie. Workflows die binnen de FBI zijn ontwikkeld, voldoen aan de principes van FAIR-gegevensbeheer en interne kwaliteitscontrole zorgt voor gestandaardiseerde en betrouwbare service.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activatie proteïne (FAP) is een celoppervlakte marker van Cancer- Associated Fibroblasts (CAFs) in de meeste sarcomen en in > 90% van de carcinomen. Samen met zijn verwaarloosbare expressie in de meeste andere weefsels maakt dit FAP tot een bijna universele biomarker van tumoren. De afgelopen jaren heeft de diagnostische en therapeutische aanpak van FAP met zogenaamde "FAPIs" veel aandacht gekregen van specialisten in nucleaire geneeskunde/oncologie. Opmerkelijk is dat alle FAPIs hun opmerkelijke tumorhomogeniteit te danken hebben aan een krachtige en selectieve FAP-bindende subeenheid: UAMC1110, ontworpen door de indieners van deze aanvraag. Omdat voor FAPIs een verdere optimalisering van de retentietijd in de tumor nodig is, streven wij ernaar meerdere FAPIs of FAPI-subeenheden te koppelen aan gouden nanodeeltjes (AuNP's). Op deze manier hopen we FAP-targeting AuNPs te verkrijgen met een ongeziene FAP-affiniteit en tumorretentie, als gevolg van het 'multivalentie effect'. De nanodeeltjes zullen worden onderzocht als kankertherapeutica in een muismodel van colorectale kanker en als diagnostica in een laterale flowtest.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De afgelopen decennia werden verschillende traditionele medische beeldvormingstechnieken ontwikkeld voor routinegebruik. Deze beeldvormingsmodaliteiten, zoals computertomografie (CT), magnetische resonantie beeldvorming (MRI), echografie en nucleaire beeldvorming (PET/SPECT) zijn breed toepasbaar voor de beeldvorming, diagnose en behandeling van zowel patiënten als kleine proefdieren. Een uniek kenmerk van moleculaire beeldvorming is het gebruik van moleculaire beeldvormingsmiddelen (endogene moleculen of exogene speurstoffen) om bepaalde doelwitten of reactiepaden in beeld te brengen en biologische processen in vivo te visualiseren, karakteriseren en kwantificeren. Hoge resolutie beeldvormingssystemen voor kleine proefdieren, zoals microPET/CT scanners, zijn belangrijke hulpmiddelen geworden in preklinisch onderzoek. Een substantieel voordeel van deze techniek is het niet- invasieve karakter van deze beeldvormingsexperimenten, waardoor longitudinale studies mogelijk zijn, elk proefdier als zijn eigen controle fungeert, en het aantal proefdieren kan gereduceerd worden. Deze benadering met geminiaturiseerde klinische scanners maakt zo de brug naar de ziekenhuispraktijk, wat uiteindelijk resulteert in verbeterde patiëntenzorg of -behandeling. Met deze aanvraag beogen wij onze bestaande microPET/CT-scanners uit 2011 na tien jaar dienst te vervangen door een digitaal up-to-date systeem, ter verderzetting van onze preklinische moleculaire beeldvormingsstudies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Bertoglio Daniele
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Verhaeghe Jeroen

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Teneinde de grenzen van de gepersonaliseerde geneeskunde te verleggen, maakt IMARK maximaal gebruik van de stevige aan de Universiteit Antwerpen verankerde expertise op het gebied van biomedische beeldvorming. Door moleculaire en structurele patronen in ruimte en tijd in kaart te brengen, wil IMARK sneller nieuwe biomerkers identificeren en ontwikkelen. Daartoe hebben zich in het consortium een aantal onderzoeksgroepen verenigd met complementaire kennis en apparatuur die alle aspecten van op beeldvorming gebaseerd fundamenteel onderzoek, preklinische validering en klinische evaluatie bestrijken. IMARK beschikt over moderne infrastructuur voor elektronen- en lichtmicroscopie, massaspectrometrie beeldvorming, MRI, CT, PET en SPECT. Daarnaast ontwikkelen de IMARK-partners correlatieve beeldvormende methoden ter dataverrijking en werken ze aan op maat gemaakte beeldanalyse-protocollen/oplossingen waarmee krachtige, kwalitatieve uitlezingen verkregen worden. Dankzij deze unieke bundeling van technologie en expertise is IMARK de ideale, bevoorrechte partner voor samenwerking tussen de particuliere en publieke sector en beschikt het over een strategisch voordeel om zijn reeds substantiële IP-portfolio nog verder uit te breiden. De belangrijkste toepassingsgebieden van het consortium zijn neurowetenschappen en oncologie. Vermits de IMARK-partners samenwerken of geaffilieerd zijn met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en het Universitair Psychiatrisch Centrum Duffel, is er rechtstreeks toegang tot patiëntengegevens/-stalen en zijn er volop mogelijkheden voor translationeel onderzoek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Baets Jonathan
• Co-promotor: Baggerman Geert
• Co-promotor: Bogers John-Paul
• Co-promotor: Keliris Georgios A.
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Mertens Inge
• Co-promotor: Morrens Manuel
• Co-promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Verhaeghe Jeroen
• Co-promotor: Verhoye Marleen
• Mandaathouder: Lanens Dirk
• Mandaathouder: Prasad Aparna

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Autofagie is een algemeen fysiologisch proces dat onnodige of disfunctionele cellulaire componenten uit het cytoplasma verwijdert. Defecte autofagie werd recent geïdentificeerd als een kenmerk van verschillende ziekten. In dit kader is er sterke interesse in farmacologische agentia die autofagie stimuleren (zogenaamde 'autofagie-inductoren'), als mogelijke behandeling voor deze ziekten. De ondubbelzinnige validering van autofagie-inductie als therapeutische strategie ontbreekt echter tot op heden. Veel obstakels blijven bestaan, waaronder de afwezigheid van krachtige, selectieve en 'druglike' autofagie-inductoren en gemakkelijk transleerbare preklinische resultaten die met dergelijke verbindingen worden verkregen. Bovendien zouden de beschikbaarheid van betrouwbare biomerkers voor autofagie en aanvullende fundamentele veiligheidsgegevens voor deze benadering, sterk bijdragen aan de genoemde validatie. Dit voorstel wil een antwoord bieden op de bestaande beperkingen in het domein. Recent voerden we een fenotypische High-Throughput Screen (HTS) uit op een bibliotheek van moleculen, gecureerd op vlak van druglikeness: verbindingen in deze bibliotheek werden voorgeselecteerd bij verschillende providers op basis van in silico biofarmaceutische scores. Eén familie die in de screening werd geïdentificeerd en reeds maximaal werd gevalideerd voorafgaand aan dit voorstel, zal chemisch verder worden geoptimaliseerd. Het biofarmaceutische profiel van de beste nieuwe vertegenwoordiger zal grondig in vivo worden gekarakteriseerd, zowel met PET-gebaseerde farmacokinetiek als met fenotypische farmacodynamiek. De verbinding zal vervolgens worden onderzocht in twee muismodellen van ziekten die worden gekenmerkt door autofagiedefecten: atherosclerose en Charcot-Marie-Tooth perifere neuropathieën. Daarnaast willen we onderzoeken of autofagie-inductie intrinsiek voldoende veilig is als therapeutische strategie. Bestaande hypothesen dat autofagie-inductie tumorigenese en/of tumorgroei zou kunnen versnellen, zullen in vivo worden onderzocht. In hetzelfde kader zal met behulp van metabolomics worden gekeken of eventuele cellulaire stress 'fingerprints' kunnen geïdentificeerd worden bij chronische of langdurige autofagie-stimulatie. Ten slotte zal metabolomics ook gebruikt worden om cellulaire biomarkers van autofagie-inductie te identificeren. Deze laatste zullen worden gevalideerd in plasmamonsters van dieren die systemisch werden behandeld met autofagie-inductoren. Alles samen verwachten we dat de kennis en moleculaire 'tools' die door dit voorstel worden gegenereerd, een grote impact zullen hebben op het autofagiedomein en op lopend onderzoek om autofagie-inductie als therapeutische strategie te valideren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Martinet Wim
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: van Nuijs Alexander

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuropathologie is een interdisciplinair onderzoeksveld waarbij beeldvorming en beeldgestuurde interventies onmisbaar geworden zijn. De snelle groei van diepgravende onderzoekstechnologieën en de verschillende schalen waarop deze werken, hebben echter geleid tot een knelpunt op het niveau van integratie, enerzijds van de verschillende beeld datasets onderling, en anderzijds van de multimodale beeldinformatie met omics-afgeleide en klinische gegevensbanken. Om te voldoen aan de groeiende nood voor holistische interpretatie van multischaal- (molecule, cel, organ(oid), organisme) en meerlagige (beeldvorming, omica, chemo-fysisch) informatie over de (dys)functie van het centraal en perifeer zenuwstelsel, stellen we μNEURO voor, een consortium dat bestaat uit 8 gevestigde teams met complementaire expertise in neurologie, biomedische en microscopische beeldvorming, elektrofysiologie, functionele genetica and geavanceerde data analyse. Het doel van μNEURO is om neuropathologisch onderzoek te stimuleren en nieuwe pathogene mechanismen te identificeren die betrokken zijn bij neuro-ontwikkelings- and -degeneratieve aandoeningen (bvb., Alzheimer's ziekte, epilepsie, Charcot-Marie-Tooth) en dit op een cel-tot-organisme brede schaal. Het verwerken van grote spatiotemporele beeld data en de cross-correlatie van multimodale beelden met gerichte verstoringen staat centraal. Bovendien zal de inclusie van (pre) klinische teams de vertaling naar een klinische setting versnellen en toelaten klinische gevallen te doorgronden met behulp van dier- en cellulaire modellen. Als kenniscentrum voor neuro-georiënteerde beeldomica bevordert μNEURO vooruitgang voor de universiteit en de gemeenschap, waaronder i) nieuwe inzichten in moleculaire pathways van aandoeningen van het zenuwstelsel; ii) nieuwe hulpmiddelen en modellen die uitgebreide experimenten en integrale analyse mogelijk maken; iii) verbeterde translationele pipeline voor ontwikkelen en validatie van nieuwe diagnostische biomarkers en therapeutische chemische samenstellingen; iv) verbeterde zichtbaarheid, samenwerking en internationaal gewicht en concurrentievoordeel voor grote multi-partner onderzoeksprojecten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sijbers Jan
• Co-promotor: Baets Jonathan
• Co-promotor: Cras Patrick
• Co-promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Giugliano Michele
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Verhoye Marleen
• Co-promotor: Weckhuysen Sarah

Onderzoeksgroep(en)

• Visielab

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt bij > 90% van alle epitheliale kankertypes, terwijl het nauwelijks aanwezig is in normale weefseltypes. Daarnaast komt FAP transiënt en zeer gelokaliseerd tot expressie gedurende wondheling, inflammatie en fibrose, en dan hoofdzakelijk op geactiveerde fibroblasten. Deze zeer focale expressie maakt van FAP een veelbelovende diagnostische merker en een aantrekkelijk therapeutisch doelwit: niet alleen bij kanker maar ook bij fibrotische en cardiovasculaire ziekte. UAntwerpen heeft een toegekend patent voor de enige zeer krachtige, selectieve en oraal bio-beschikbare kleine molecule remmers van FAP die tot op heden gerapporteerd werd (US9346814 en EP2804859). Eén van deze moleculen (UAMC1110) heeft toepassing gevonden als de basisstructuur voor Positron Emmissie Tommografie (PET) probes die binden aan FAP en ook voor structureel gerelateerde radiotherapeutische probes die gebruikt kunnen worden voor radionuclide therapie. De farmaceutische industrie heeft momenteel grote interesse in beide moleculetypes. Ook aan UAntwerpen gebeurt onderzoek naar dergelijke moleculen. In een vorig IOF-POC project, werkten de aanvragers van dit project samen aan 18F-gelabelde PET probes die kunnen gebruikt worden in oncologie, fibrose en verwante domeinen. De moleculen die we ontwikkelden, bleken een veelbelovende stabiliteit, farmacokinetiek en affiniteit voor tumoren te hebben in vivo, meer bepaald in xenogaften van humaan glioblastoom en colorectale kanker. Over deze moleculen werd recent een patentaanvraag ingediend. Niettemin is een verdere optimalisatie van deze moleculen mogelijk, voornamelijk op vlak van gastro-intestinale excretie. Dit laatste aspect is onder meer zeer relevant in het kader van radionuclide therapie. Via structurele optimalisatie (verhogen van de probe-polariteit), wil dit POC project maximaal geoptimaliseerde FAP probes bekomen. De geoptimaliseerde moleculen en de geassocieerde biologische data (in vitro en in vivo), zullen opgenomen worden in een patentaanvraag die begin juni 2022 werd ingediend. Dit zou deze nieuwe patentaanvraag zo robuust mogelijk moeten maken en op korte termijn industriële in-licentiëring ervan moeten faciliteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Caspases spelen een centrale rol in apoptose. Recent onderzoek suggereert echter dat deze enzymes ook een belangrijke functie hebben bij de activering en proliferatie van T-cellen. Effectieve antitumor immuunrespons is gebaseerd op het vermogen van Tcellen om kankercellen te herkennen en te vernietigen, en hiervoor is activering van caspase-3 (c-3) cruciaal. Het aantonen van activering van c-3 na immunotherapie lijkt daarom een veelbelovende strategie om therapierespons vroegtijdig te voorspellen. De huidige c-3- gerichte PET -radiotracers zijn onvoldoende sensitief om de c-3- activatie tijdens immunotherapie te visualiseren. Daarnaast, is het bij behandeling van kankerpatiënten met CAR-T cellen nog steeds niet mogelijk om de migratie van de T-cellen naar de tumorplaats en de lokale activatie op te volgen. Het doel van dit onderzoek is daarom om nieuwe PET-radiotracers te ontwikkelen voor in-vivo beeldvorming van geactiveerd c-3 en om hun waarde voor voorspelling en evaluatie van reacties op immunotherapie te onderzoeken. Hiervoor gaan we nieuwe c-3 specifieke, celmembraan permeabele en activiteit-gebaseerde probes ontwikkelen om tumorceldood na immunotherapie te visualiseren. Voor het opvolgen van CAR-T cellen gaan we nieuwe c-3 splitsbare metabole probes ontwikkelen voor bioorthogonale monitoring. Probes zullen in vitro worden geëvalueerd om de c-3 affiniteit en selectiviteit te beoordelen, en in vivo in een kankermuismodellen om de respons op immunotherapie te beoordelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Elvas Filipe

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt op stromale cellen van ruim 90% van alle epitheliale tumoren. Daarnaast komt het voor in pathologische lesies waarin weefselremodellering optreedt. FAP is zo goed als afwezig in normale, gezonde weefsels. FAP wordt als therapeutisch target bestudeerd en, recenter, ook als biomerker: niet enkel in de oncologie, maar ook in bijvoorbeeld verschillende types fibrose en in cardiovasculaire aandoeningen. UAntwerpen heeft een toegekend patent voor de enige tot op heden bekende oraal biobeschikbare, zeer selectieve remmers van FAP (US9346814 and EP2804859). Eén van de verbindingen in dit patent (UAMC1110) krijgt uitgebreid aandacht als een potentieel therapeuticum, en ook als structurele basis voor diagnostische probes. Ook aan de UAntwerpen loopt onderzoek naar UAMC1110 derivaten die hun voornaamste toepassing in de diagnostiek hebben. Een VLAIO-O&O project met HistoGeneX werd recent geïnitieerd, waarbij fluorescente en colorigene UAMC1110 derivaten gebruikt worden om onco-biopten te karakteriseren. De aanvragers van dit project willen de aanwezige expertise in dit domein verder gebruiken voor de aanmaak van FAP-targetende PET probes die gebruikt kunnen worden in de diagnostiek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Digitale pathologie laat toe om volledige weefselcoupes aan hoge snelheid en hoge resolutie te fotograferen, om ze nadien direct te bekijken net zoals bij standaard microscopie. Niet enkel creëert deze toepassing een permanent archief van histologische coupes welke gemakkelijk met medewerkers gedeeld kunnen worden, een ander belangrijk aspect is de mogelijkheid tot snelle analyse, kwantificatie en pathologische interpretatie van volledige coupes, wat onmisbaar is in hedendaags preklinisch en klinisch onderzoek. Gezien deze toepassingen willen we binnen de UA een hoge-resolutie slidescanner aanschaffen, die tot op heden jammer genoeg nog niet aanwezig is aan de universiteit. Het kunnen beschikken over een dergelijk toestel zal niet alleen het onderzoek wezenlijk versnellen en bevorderen in de respectievelijke onderzoeksgroepen van de promotoren, maar in praktisch elke onderzoekgroep aan de UA die betrokken is met pre-klinisch of klinisch histopathologisch onderzoek. We zijn overtuigd dat de aanschaf van een hoge-resolutie digitale scanner voor histologische coupes onderzoeksgroepen verbonden aan UA zal helpen om bij te blijven in het competitief biomedisch onderzoeksveld, samenwerkingen tussen labo's, zowel intern als met externe academische partners, zal aanmoedigen en faciliteren, en extra inkomsten zal genereren door dienstverlening aan industriële partners.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Vervaet Benjamin

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Beeldvorming van radio-isotoop gemerkt monoklonale antilichamen met positronemissietomografie is een krachtige in vivo onderzoekstechniek met verschillende medische toepassingen. De interactie tussen een antigeen en antilichaam zorgt voor een hoge specificiteit en affiniteit. Echter zijn het hoge molecuulgewicht en de lange circulatietijden van antilichamen geassocieerd met lagere beeldkwaliteit. Hierdoor kunnen er enkel radio-isotopen met een lang biologisch half leven worden gebruikt wat leidt tot hoge stralingsbelasting voor de patiënt. Een oplossing hiervoor is het gebruik van de pre-targeting strategie waarbij het antilichaam in vivo wordt gelabeled met een kortlevende radiotracer (bv 18-F) die via een bioorthogonale reactie zal reageren met het antilichaam ter hoogte van het target. Dit zorgt voor een superieur beeldcontrast en verminderde stralingsdosis voor de patiënt. Een bijkomende uitdaging is dat antilichamen zich internaliseren na hun binding aan hun doelwit op het celoppervlak. Om dit probleem te verhelpen, trachten we voor het eerst een intracellulaire pretargeted PET-beeldvormingsstrategie te ontwikkelen. We zullen nieuwe trans-cyclo-octeen analogen (TCO's) ontwikkelen en hun potentieel voor pretargeted intracellulaire beeldvorming onderzoeken met behulp van een innovatieve benadering van "turn-on" FluoroBOT-gelabelde mAbs. Tot slot, na optimalisatie van de radiochemie, zullen de 18F-TCO gebruikt worden voor in vivo beeldvorming.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Mandaathouder: Adhikari Karuna

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Colorectale kanker (CRC) is de 2de belangrijkste oorzaak van kankersterfte in de VS. Hoewel de beschikbaarheid van nieuwe therapieën de prognose van patiënten met CRC heeft verbeterd, hebben patiënten met gemetastaseerde ziekte nog steeds maar een 5 jaarsoverleving van slechts 13%. De behandeling bestaat steeds uit een combinatie van cytotoxische chemotherapie al of niet gecombineerd met meer doelgerichte therapieën. De keuze van de juiste therapiecombinatie is dus essentieel. Indien men al na enkele dagen zou kunnen oordelen of een therapie werkt of niet, kan men veel sneller de behandeling bijsturen en zo onnodige toxiciteit en kosten van een niet-effectieve behandeling vermijden.. In de huidige klinische praktijk gebeurt de responsevaluatie obv volumemetingen op anatomische beeldvorming (MRI, CT, X-ray of echografie). Helaas kan het weken tot maanden duren vooraleer die volumeveranderingen zichtbaar zijn. Bijgevolg is er een groeiende vraag naar niet-invasieve meer moleculaire beeldvormingstechnieken die vroegtijdige monitoring van de effectiviteit van de behandeling mogelijk maken. Phosphatidylethanolamine (PE), een eiwit dat tot expressie gebracht op de celmembraan van apoptotische en dode cellen, biedt een aantrekkelijke moleculaire biomarker voor de detectie van celdood. Duramycin, een natuurlijk voorkomend peptide-antibioticum dat specifiek aan PE bindt, is reeds met succes gebruikt als een SPECT tracer voor imaging van celdood in diermodellen. Het belangrijkste doel van dit project is om deze nieuwe tracer nu ook in mensen te evalueren. In een faze 0 studie zal de biodistributie en stralingsbelasting van deze tracer bij gezonde vrijwilligers worden geëvalueerd. Indien gunstig zal een faze II studie bij patiënten met CRC worden uitgevoerd en zal nagegaan worden of deze SPECT tracer reeds na 1 toediening van de behandeling kan voorspellen of de tumor in volume zal afnemen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Elvas Filipe

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Flanders BioImaging (FBI) is een interuniversitair consortium gericht op biomedische beeldvorming en geavanceerde lichtmicroscopie, dat zich inzet voor een integratie, optimalisatie en coördinatie van het gebruik van beeldvormingsinfrastructuur in Vlaanderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: De Vos Winnok

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Apoptose of geprogrammeerde celdood speelt een belangrijke rol niet enkel in de pathogenese, maar ook in de behandeling van kanker. De voorbije jaren hebben een aantal nieuwe celdood inducerende moleculaire kankertherapieën ingang gevonden in de kliniek. Ondanks het feit dat veel van die therapieën hun potentieel als effectieve behandelingsopties in verschillende kankertypes aangetoond hebben, zijn de kosten voor de patiënt en de sociale zekerheid enorm. Bovendien zijn ze, zoals de meeste anti-kanker behandelingen, gelinkt met toxiciteit voor gezond weefsel. Vroege objectieve en accurate evaluatie van tumor respons op therapie is daarom uitermate belangrijk. Tumor respons evaluatie die gebaseerd is op de moleculaire effecten van een therapie, zoals de inductie van celdood, is een veelbelovende strategie voor vroege respons predictie. De beschikbaarheid van een radiotracer voor positron emissie tomografie (PET) beeldvorming van celdood zou artsen een tool kunnen aanbieden om vroeg na de start van een behandeling individuele responsen in patiënten te voorspellen en zou kunnen helpen in gepersonaliseerde en kost-reducerende patiëntenzorg. Activatie van caspase-3 en blootstelling van fosfatidylethanolamine (PE) zijn belangrijke biomerkers voor apoptose. Er zijn momenteel geen caspase-3 selectieve noch PE bindende PET radiotracers beschikbaar. Het doel van dit project is dus de ontwikkeling van nieuwe caspase-3 selectieve en PE gerichte radiotracers voor PET beeldvorming van celdood. Beide celdood beeldvormingsstrategieën zullen vergeleken worden voor in vivo evaluatie van respons op therapie (immunotherapie en multi-kinase inhibitor behandeling in pre-klinische modellen van colorectale kanker).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Promotor: Wyffels Leonie
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Beroske Lucas

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Drie onderzoeksgroepen van de Universiteit Antwerpen (Medicinale Chemie, Fysiofarmacologie en MIPRO) hebben recent hun inspanningen gebundeld omtrent het onderzoek naar autofagie modulatoren en hun rol in de oncotherapie. Tot dusver heeft deze samenwerking geresulteerd in een gezamenlijke patentaanvraag en een reeks manuscripten die reeds gepubliceerd werden of nog in voorbereiding zijn. De focus van dit onderzoek lag voornamelijk op UAMC-2526, een Atg4B-gerichte autofagie inhibitor die door het project-team werd ontdekt. De verbinding werden reeds gekarakteriseerd als een krachtige in vivo autofagie-inhibitor die een significante antitumorale werking bleek te hebben in een in vivo xenograft model van colorectale kanker toegekend. Om economische valorisatie van deze verbinding alsook de klasse van UA-gepatenteerde verbindingen waartoe UAMC-2526 behoort te verzekeren, is meer fundamenteel onderzoek vereist. Het uitgebalanceerde pakket van medicinale chemie, in vitro farmacologie en in vivo oncologisch onderzoek dat in dit project wordt voorgesteld, zal nieuwe verhelderende inzichten verlenen omtrent het potentieel van UAMC-2526 en zijn analogen als mogelijk therapeuticum. Daarenboven zal biofarmaceutische optimalisatie voorzien worden om follow-up kandidaten te bekomen van UAMC-2526. De resultaten van dit onderzoek zullen leiden tot een grotere interesse voor deze verbindingen vanwege externe economische valorisatiepartners. Tenslotte zal dit project 'kritische massa' genereren voor een preklinisch onderzoeksplatform omtrent autofagie aan de UAntwerpen. Dit onderzoeksplatform zal unieke chemische en biologische expertises in het autofagie-onderzoek samenbrengen die zeer toepasbaar zijn zowel ter ondersteuning van onderzoeksprogramma's als voor samenwerkingen met private partners.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Martinet Wim
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Celdood is een fundamenteel biologisch proces. Omdat verschillende therapieën kunnen leiden tot activering of remming van celdood, bestaat er behoefte aan beeldvormingstechnieken die tijdens de behandeling van de patiënt celdood kunnen identificeren. De ontwikkeling van moleculaire probes gericht op biomarkers voor celdood zijn cruciaal. Caspase-3 activering en blootstelling van fosfatidylethanolamine (PE) in het celmembraan zijn belangrijke biomarkers voor celdood. Selectieve in vivo positronemissietomografie (PET) beeldvorming van caspase-3 en PE zou daarom kunnen helpen bij de beoordeling van vroege respons op kankertherapie, waardoor blootstelling van patiënten aan onnodige toxiciteit wordt voorkomen. Onlangs werd beschreven dat het gebruik van niet-natuurlijke aminozuren in de caspase-3 herkenningssequentie en de modificatie van primaire probegebieden efficiënte strategieën zijn om caspase-3-selectieve probes te ontwerpen. Duramycine is een klein peptide dat zich bindt aan PE met hoge affiniteit en selectiviteit. Het doel van het huidige werk is de ontwikkeling van 18F-duramycine en 18F-gelabelde caspase-3 selectieve probes voor niet-invasieve PET-beeldvorming van celdood. Na optimalisatie van de radiochemie zullen de probes worden gekarakteriseerd om de binding van celdood en doelselectiviteit, stabiliteit en farmacokinetisch gedrag te beoordelen. Klinische toepasbaarheid van de verschillende sondes zal worden geëvalueerd in goed gekarakteriseerde kanker-xenograft-modellen die zijn behandeld met doelgerichte therapie of immunotherapie en zijn vergeleken met de klinische gouden standaard 18F-FDG voor evaluatie van therapie-respons.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Elvas Filipe

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Huntington (HD) is een dominant erfelijke aandoening gekenmerkt door progressieve neurodegeneratie van het striatum, dat ook andere gebieden treft zoals de hersenschors. Patiënten vertonen progressief motorische, cognitieve en psychiatrische stoornissen. De symptomen beginnen gewoonlijk op middelbare leeftijd. De mutatie die verantwoordelijk is voor deze fatale ziekte is een abnormaal aantal en onstabiele CAG herhalingen in de coderende regio van het huntingtine-gen. De pathogene mechanismen waarbij het mutant huntingtine-eiwit neuronale disfunctie en celdood veroorzaakt, zijn nog niet volledig begrepen (Menalled, 2005). In een HD-muismodel werd vastgesteld dat inhibitie van fosfodiësterase-10 (PDE10) de cognitie verbetert en PDE10 dus een mogelijk geschikte therapeutisch target kan zijn (Giralt et al., 2013). Een pilootstudie met [18F]-MNI-659 PET toonde reeds een aanzienlijk verminderde binding in HD-patiënten ten opzichte van gezonde vrijwilligers (Jennings et al., 2013). Verder werd aangetoond dat één van de pathofysiologische kenmerken onderliggend aan het mechanisme van HD-gerelateerde onderdrukking van inhibitie de tonische activiteit van de metabotrope glutamaat receptor type 5 (mGluR5) is (Dvorzhak, Semtner, Faber, & Grantyn, 2013). Inhibitie van glutamaterge neurotransmissie via specifieke interactie met mGluRs kan interessant zijn voor zowel inhibitie van de ziekteprogressie als voor vroege symptomatische behandeling (Scheifer et al., 2004). Om de rol van fosfodiësterase en glutamaterge pathways verder te onderzoeken door middel van PET-beeldvorming bij kleine proefdieren, heeft deze studie als doel [18F]-MNI-659 (2-(2-(3-(4-(2-[18F]fluoroethoxy)phenyl)-7-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazo-lin-2-yl)ethyl)-4-isopropoxyisoindoline-1,3-dione), een PET-radiotracer met hoge affiniteit voor PDE10, en [11C]-ABP-688 (3-(6-methyl-pyridin-2-ylethynyl)-cyclohex-2-enone-O-(11)C-methyl-oxime), een niet-competitieve en zeer selectieve mGluR5 antagonist, te gebruiken als tracers in een knock-in muismodel van de ziekte van Huntington.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Patiënten die lijden aan obsessive-compulsive disorder (OCD) vertonen symptomen zoals ongewilde, ongecontroleerde gedachten en/of repetitieve gedragingen. Deze symptomen kunnen hetdagdagelijkse leven van de patiënten ernstig belemmeren en kan leiden tot een lage levenskwaliteit. De inname van serotonine inhibitoren is de meest efficiënte strategie voor het behandelen van OCD, maar 40 tot 60% van de patiënten reageren niet op deze medicatie. Er is dus een hoge nood aan nieuwe therapieën. Phosphodiesterase (PDE) 7 and 10A inhibitoren zijn recent gesuggereerd als potentiële behandeling voor OCD, alhoewel geen enkele studie deze hypothese reeds heeft bevestigd. In vivo beeldvorming gebruik makend van Positron Emission Tomography (PET) is een krachtige methode om verschillende stadia van een ziekte te monitoren,om de humane biology te onderzoeken, en om in vivo de eigenschappen van nieuwe drugs te onderzoeken. Radiotracers worden onderzocht om in vivo biologische doelen (receptoren, enzymen, tumoren) in beeld te brengen. Het doel van deze studie is om via PET beeldvorming te onderzoeken welke rol PDE7 en PDE10A inhibitoren spelen bij OCD en eveneens om te bepalen of PDE7 en PDE10A inhibitoren gebruikt kunnen worden in de behandeling van deze ziekte.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Staelens Steven
• Mandaathouder: Thomae David

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Vlaamse overheid. UA levert aan de Vlaamse overheid de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Engelborghs Sebastiaan
• Co-promotor: Parizel Paul
• Co-promotor: Sijbers Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Wyffels Leonie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Wyffels Leonie

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het project focust op de klinische ontwikkeling van een beta-secretase (BASE)-inhibitor voor ziektemodificatie bij de ziekte van Alzheimer (AD) en het verkennen van de ontwikkeling van een vroege prodromale AD populatie, waar nog geen specifieke therapieën of diagnoses voor bestaan. Er worden tevens nieuwe methodes en instrumenten ontwikkeld voor klinische proeven.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Engelborghs Sebastiaan
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Proteasen zijn belangrijke doelwitten voor geneesmiddelen en worden ook gebruikt als biomerkers. Niet-invasieve beeldvorming van hun activiteit in vivo heeft dan ook fantastisch potentieel. We zullen activiteitsgebaseerde beeldvormingsprobes ontwikkelen die proteasen als doelwit hebben relevant in oncologie en inflammatie. Deze probes zullen gebruikt worden in een twee-stapsproces waarbij na reactie met het doelwit een bioorthogonale koppeling volgt met een PET label.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De behandeling met Trastuzumab in humaan epidermale groeifactor receptor 2 (HER-2) over-exprimerende borstkanker heeft meestel slechts een tijdelijk effect. Resistentie is vaak gelinkt aan een aberrante activatie van de PI3K/Akt/mTOR signaaltransductieweg. Momenteel zijn er verschillende geneesmiddelen beschikbaar gericht tegen belangrijke doeleiwitten die deze signaaltransductieweg aansturen zoals oa mTORC1 inhibitoren (everolimus) en PI3K inhibitoren (PIK-90). Activatie van alternatieve transductiewegen en/of downregulatie van negatieve feedbackloops tonen duidelijk aan dat blokkade van één doelwit niet de ultieme oplossing is. Het simultaan ontwikkelen van predictieve markers is daarom uitermate belangrijk om de optimale geneesmiddelencombinatie te selecteren voor de individuele patiënt. Het gebruik van moleculaire beeldvormingstechnieken in deze context is veelbelovend gezien deze toelaten het tumormetabolisme op een niet-invasie manier in beeld te brengen. In dit project, willen we het gebruik van specifieke PET en SPECT tracers evalueren als vroege respons biomarker voor geneesmiddelen die inwerken op de PI3K transductieweg. Dit onderzoek zal uitgevoerd worden in-vitro (3 borstkanker cellijnen) en in-vivo (seriele PET/SPECT scans in een orthotoop muis-model voor en na behandeling). Doelstellingen: 1. Evaluatie van de PET tracers 18F-FDG (suikerverbruik) en 18F-FLT (celproliferatie) als vroege respons marker voor doelgerichte geneesmiddelen die inwerken op de PI3K transductieweg in diermodellen met HER-2 overexprimerend borstkanker. Therapie geïnduceerde verandering van FDG en FLT opname zullen gecorreleerd worden met immunohistochemische merkers van celproliferatie en celdood, alsook met de fosforylatiestatus van de verschillende doeleiwitten van de PI3K transductieweg. 2. Gezien sommige van deze geneesmiddelen ook effect hebben op de nieuwvorming van bloedvaten, zal ook het gebruik van een nieuwe SPECT tracer T99m-HYNIC-RGD worden geëvalueerd. Deze tracer bindt aan de de ανβ3,integrin receptor, welke vooral aanwezig is op nieuw gevormde bloedvaten. 3. Voor FLT-PET zal tevens het belang van dynamische beeldvorming met kinetische modellering worden geëvalueerd voor kwantificatie van celproliferatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Mandaathouder: Rapic Sara

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Staelens Steven
• Mandaathouder: Thomae David

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Vlaamse overheid. UA levert aan de Vlaamse overheid de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Sijbers Jan
• Co-promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Transcraniële Magnetische Stimulatie (TMS) is een behandeling voor verscheidene neurologische aandoeningen. Wij ontwikkelden een apparaat en methodes voor de toediening van TMS bij wakkere, vrijbewegende proefdieren. Het project bestaat uit noodzakelijke evaluatietesten en het ontwikkelen van een demonstrator, ter ondersteuning van de octrooi-indiening.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Wyckhuys Tine

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Wyffels Leonie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project worden uPA probes welke hun werking reeds hebben aangetoond in in vitro studies verder ontwikkeld via cellulaire en in vivo studies. De innovatieve probes zijn recent aangemeld bij de interface dienst om de octrooiprocedure te starten. Een eerste stap in het valorisatieproces is het aantonen van proof of concept in een in vivo model. Het resultaat dat hieruit volgt zal toelaten om verdere financiering aan te vragen via grotere kanalen zoals Fournier-Majoie,IWT en investeerders (VC). Het uiteindelijk valorisatiedoel is de oprichti ng van een spin-off bij voorkeur binnen de termijn van 3 jaar.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Bogers John-Paul
• Co-promotor: De Visscher Geofrey
• Co-promotor: Joossens Jurgen
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject