Onderzoeksgroep

Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Expertise

De focus van onze research is communicatie tussen endotheelcellen en hartspiercellen. Deze communicatie is belangrijk voor normale werking van het hart, maar ook voor het begrijpen en behandelen van hartziekten, zoals hartfalen. We zijn specifiek geïnteresseerd in eiwitten gesecreteerd door endotheelcellen, zoals bijvoorbeeld neureguline-1, die de samentrekking en functie van het hart beïnvloeden. We bestuderen het neureguline-1/ ErbB4 systeem ook in andere orgaansystemen. Het uiteindelijke doel is het ontwikkelen van nieuwe therapieën voor veel voorkomende en dodelijke hartziekten.

Het begrijpen van atriale myopathie bij veroudering en ziekte. 01/01/2021 - 31/12/2024

Abstract

Voorkamerfibrillatie (VKF) is de meest voorkomende ritmestoornis en een belangrijke oorzaak van beroertes, hartfalen, en overlijden. VKF wordt voorafgegaan door atriale myopathie: structurele veranderingen in de voorkamers die leiden tot VKF. De huidige therapie beperkt zich tot antiaritmische medicatie en ablaties, maar die genezen niet omdat ze geen effect hebben op de atriale myopathie. Omdat atriale myopathie onvoldoende gekarakteriseerd is, willen we in het DIAMOND consortium single-cel/nucleus RNA-seq en hoge-resolutie microscopie uitvoeren op atriale weefsels van varkens en mensen. Met deze data kunnen we atriale myopathie beter in kaart brengen en een meerlagig wiskundig model opstellen dat het optreden van VKF kan voorspellen en dat kan gebruikt worden als nieuw platform voor ontwikkeling van medicijnen. Gecombineerd zullen deze data en modellen de basis vormen voor ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor atriale myopathie en VKF.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Ontwikkeling van ErbB4 agonisten voor de behandeling van hartfalen. 01/01/2020 - 31/12/2023

Abstract

Neureguline-1 (NRG-1) is een natuurlijk eiwit dat de ErbB4 receptor activeert. Het NRG-1/ErbB4 systeem beschermt tegen chronisch hartfalen, een dodelijke ziekte. NRG-1 wordt momenteel getest bij mensen met chronisch hartfalen, maar het moet via een infuus worden toegediend in het ziekenhuis, hierdoor is de toepassing in chronische aandoeningen beperkt. Een kleine molecule die ErbB4 kan activeren zou een alternatief kunnen zijn en kan wel oraal toegediend worden. Op dit moment zijn er geen gekende kleine moleculen die ErbB4 activeren. We hebben recent 10.000 moleculen getest op hun vermogen om ErbB4 te activeren in een groot experiment, hieruit hebben we een substructuur kunnen bepalen die als skelet zou kunnen dienen voor identificatie van nog meer ErbB4 activerende moleculen. We gaan deze substructuur gebruiken, in combinatie met 3D vorm-gebaseerde vergelijkingen en Machine Learning, om andere ErbB4 activerende moleculen te zoeken in een bibliotheek van meer dan 3 miljoen commercieel beschikbare moleculen. De moleculen zullen verder getest worden op kracht van hun effect, concentratieafhankelijkheid, oplosbaarheid, receptor specificiteit, farmacokinetiek, en toxiciteit. De beste moleculen uit deze stappen zullen getest worden in knaagdiermodellen van hartfalen. Als dit project een succes wordt, zou het kunnen leiden tot de ontdekking van nieuwe behandelingen voor hartfalen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Innovatie in veiligheidsfarmacologie voor geïntegreerde cardiovasculaire veiligheidsevaluatie in geneesmiddelontwikkeling om zo ongewenste effecten te voorkomen. 01/01/2020 - 31/12/2023

Abstract

Nieuwe kandidaat-geneesmiddelen hebben vaak off-target-effecten die leiden tot bijwerkingen, en vormen dus een belangrijke beperking voor O&O van geneesmiddelen. Veiligheidsfarmacologie of Safety Pharmacology (SP) is bedoeld om ongewenste farmacodynamische effecten vroegtijdig op te sporen, te begrijpen en te verminderen. Vooral cardiovasculaire (CV) toxiciteit is problematisch, omdat het de meest voorkomende reden is voor falen tijdens preklinische ontwikkeling. Bovendien blijft CV-toxiciteit een belangrijke reden voor falen van geneesmiddelen tijdens de klinische ontwikkeling en daarna. Dit geeft aan dat de huidige SP-testen een aantal (late) functionele of structurele CV-toxiciteiten niet kunnen detecteren. Bovendien gebruikt SP een aanzienlijk aantal proefdieren, waardoor er opportuniteiten zijn voor een betere implementatie van de 3R's (vermindering van proefdiergebruik). De visie van INSPIRE is om SP vooruit te helpen en te "inspireren" door nieuwe technologische mogelijkheden (WP1) te verkennen, door nieuwe CV-problemen gerelateerd aan geneesmiddelen te bestuderen (WP2) en door nieuwe gevalideerde oplossingen voor CV-veiligheidsonderzoek (WP3) te ontwikkelen. Daartoe verenigt INSPIRE de expertise van academische teams, technologieleveranciers en farmaceutische bedrijven, toezichthouders en ziekenhuizen om een ​​Europees trainingsplatform te creëren voor 15 Early Stage Researchers (ESR's). Belangrijke innovatieve aspecten van INSPIRE zijn onder meer: ​​i) in vitro gehumaniseerde cardiomyocyten-testen, ii) ongeëvenaarde in vivo hardware / software-technologie, iii) in silico-voorspellingsmodellen van cardiovasculaire hemodynamica, iv) massaspectroscopie beeldvorming van blootstelling aan geneesmiddelen, v) studie van mechanismen van laattijdige CV-toxiciteit, zoals waargenomen in cardio-oncologie, en (vi) vroege integratie van de feedback van de farmaceutische industrie en toezichthouders. INSPIRE vormt zo een multidisciplinair en intersectoraal trainingsprogramma (WP4) met een evenwichtige combinatie van hands-on onderzoekstraining, intersectorale uitwisselingen, lokale cursussen en netwerkbrede evenementen. Op deze manier zal INSPIRE de toekomstige generatie van veiligheidsfarmacologen en wetenschappers voorzien van een breed scala aan wetenschappelijke kennis en het vermogen om zich aan te passen aan een dynamische, steeds veranderende industrie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Activatie van het neureguline-1/ErbB4 systeem ter behandeling van hartfalen. 01/10/2018 - 30/09/2023

Abstract

Neureguline-1 (NRG-1) is de natuurlijke agonist van ErbB4 receptoren waarvan is aangetoond dat het een beschermend en herstellend effect heeft in meerdere organen. In modellen van chronisch hartfalen, chronische diabetische nierschade en longfibrose zien wij en andere onderzoekers dat toediening van NRG-1 het ziekteproces kan afremmen. Een bijzonder belangrijke bevinding daar deze drie chronische ziekten dodelijk zijn en jaarlijks miljoenen patiënten treffen. Recombinant NRG-1 wordt op dit moment getest in fase 3 klinische studies als 6-8h durende intraveneuze toediening ter behandeling van hartfalen gedurende 10 dagen. Dit recombinante eiwit kan niet oraal worden toegediend daar het in het maagdarmstelsel wordt afgebroken. Het is dan ook in deze vorm niet ideaal voor de behandeling van chronische ziekten zoals chronisch hartfalen waarbij een frequente toediening is vereist. Een chemische agonist van ErbB4 met identiek effect van NRG-1 zou deze minpunten van recombinant NRG-1 kunnen overkomen en zou zelfs effectiever kunnen zijn bij chronische ziekten omdat het vaker en langduriger kan toegediend worden. Momenteel zijn er geen chemische agonisten van ErbB4 receptoren gekend. In dit project stellen we de eerste stappen voor in de ontwikkeling van een agonist van ErbB4 receptoren door een screening experiment uit te voeren met een bibliotheek van chemische stoffen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

The neuregulin-1 pathway in cardiovasculaire aandoeningen: identificatie van kleine molecule ErbB4 agonisten en stratificatie van patiëntenpopulatie. 01/09/2018 - 31/08/2022

Abstract

Neureguline (NRG) is de natuurlijke ligand van de ErbB4 receptor. NRG is geactiveerd in chronisch hartfalen, waar het regeneratieve en ziekte-remmende effecten heeft. Recombinant NRG wordt huidig getest in klinische trials voor de behandeling voor chronisch hartfalen. Er is ook evidentie uit proefdieronderzoek dat NRG ziekteremmende effecten heeft in diabetische nefropathie, pulmonale hypertensie, atherosclerose en fibrotische aandoeningen. Het nadeel van recombinant NRG is dat het enkel intraveneus kan worden toegediend. Een oraal toedienbare kleine moleculaire agonsit van de NRG-receptor (ErbB4) is niet voorhanden. In dit project stellen we een multi-disciplinair onderzoek voor, waarin we via een high throughput experiment, vertrekkende van een chemische bibiliotheek, ErbB4 agonisten proberen te identificeren (DOEL 1), en de agonisten met de hoogte specificiteit en kracht valideren voor zijn effecten in hartfalen bij knaagdieren (DOEL 2). Tevens willen we in specifieke patienten populaties beter definieren welke cardiovasculaire subpopulaties de de hoogste NRG serum spiegels vertonen (DOEL 3).

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie van chemische ErbB4 agonisten voor de behandeling van hartfalen, diabetisch nierlijden en fibrotische ziekten. 01/01/2018 - 31/12/2021

Abstract

Neureguline-1 (NRG-1) is de natuurlijke agonist van ErbB4 receptoren waarvan is aangetoond dat het een beschermend en herstellend effect heeft in meerdere organen. In modellen van chronisch hartfalen, chronische diabetische nierschade en longfibrose zien wij en andere onderzoekers dat toediening van NRG-1 het ziekteproces kan afremmen. Een bijzonder belangrijke bevinding daar deze drie chronische ziekten dodelijk zijn en jaarlijks miljoenen patiënten treffen. Recombinant NRG-1 wordt op dit moment getest in fase 3 klinische studies als 6-8h durende intraveneuze toediening ter behandeling van hartfalen gedurende 10 dagen. Dit recombinante eiwit kan niet oraal worden toegediend daar het in het maagdarmstelsel wordt afgebroken. Het is dan ook in deze vorm niet ideaal voor de behandeling van chronische ziekten zoals chronisch hartfalen waarbij een frequente toediening is vereist. Een chemische agonist van ErbB4 met identiek effect van NRG-1 zou deze minpunten van recombinant NRG-1 kunnen overkomen en zou zelfs effectiever kunnen zijn bij chronische ziekten omdat het vaker en langduriger kan toegediend worden. Momenteel zijn er geen chemische agonisten van ErbB4 receptoren gekend. In dit project stellen we de eerste stappen voor in de ontwikkeling van een agonist van ErbB4 receptoren door een screening experiment uit te voeren met een bibliotheek van chemische stoffen. Een tweede werkpakket bestaat uit het uitvoeren van een screeningsexperiment met een gevalideerde chemische bibliotheek bestaande uit 20.000 moleculen. Positieve "hits" van dit screeningexperiment worden verder geëvalueerd naar oplosbaarheid en specificiteit voor ErbB1, ErbB2, ErbB3 en ErbB4 receptoren. Dit zal gebeuren door gebruik te maken van western blotting en ELISA testen. De molecule met de hoogste activiteit en receptorspecificiteit zal getest worden in modellen van chronisch hartfalen en fibrose die reeds gevalideerd en geoptimaliseerd zijn in ons laboratorium. In deze modellen toonden we eerder reeds de protectieve effecten van recombinant NRG-1 aan. We zullen ook letten op eventuele tekenen van toxiciteit, ter voorbereiding van een later uit te voeren toxicologie experiment. Samengevat is tot op heden het beschermende en regeneratieve effect van NRG-1 alom aanvaard/bekend doch is de toepasbaarheid in de kliniek door de wijze van toediening beperkt. Het doel van dit project is om een chemische agonist van de ErbB4 receptor te vinden, die hetzelfde effect van NRG-1 bereikt maar juist door zijn orale toediening ook een plaats zou kunnen krijgen in de behandeling van ernstige chronische ziekten waaronder hartfalen, longfibrose en diabetische nefropathie en het ziekteproces in deze afremmen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie van chemische ErbB4 agonisten voor de behandeling van hartfalen. 01/01/2018 - 31/12/2020

Abstract

Neureguline-1 is de natuurlijke activator van ErbB4 en wordt momenteel getest in klinische trials voor behandeling van hartfalen. Neureguline moet echter intraveneus worden toegediend, wat de toepasbaarheid voor chronische ziekten limiteert. Daarom zou een chemische agonist van de ErbB4 receptor een belangrijke stap voorwaarts kunnen zijn in de behandeling van verschillende chronische aandoeningen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Preklinische studies naar de preventieve effecten van neureguline-1 op acuut nierfalen. 01/10/2016 - 30/09/2020

Abstract

Acuut nierfalen (Acute Kidney Injury, AKI) is een frequente en dodelijke verwikkeling van tal van ziektebeelden. Hierbij worden de interacties tussen renale endotheelcellen, tubulaire epitheelcellen en inflammatoire cellen verstoord, waardoor onomkeerbare nierschade kan optreden. Hoewel mortaliteitscijfers bij AKI oplopen tot 60%, is er nog geen geneesmiddel op de markt. De potentieel beschermende effecten van neureguline-1 (NRG-1) in de nier vormen een nieuwe onderzoekpiste voor de behandeling van AKI. Het Laboratorium Fysiofarmacologie is reeds 10 jaar expert in translationeel onderzoek op NRG-1, een epidermale groeifactor, die voornamelijk gekend is voor zijn rol in de ontwikkeling van het hart en zenuwstelsel. Begin 2015 werd in het laboratorium waargenomen dat activatie van het renaal NRG-1/ErbB systeem met recombinant NRG-1 in muizen een beschermend effect heeft op AKI geïnduceerd door jodiumhoudende contrastvloeistof. In dit project zullen we de waarnemingen omtrent AKI verder uitwerken, en de onderliggende mechanismen ontrafelen. De belangrijkste doelstelling van dit project is het aantonen en verklaren van de beschermende effecten van het NRG-1/ErbB systeem in AKI. Deze doelstelling zal in afzonderlijke experimenten getest worden via de techniek van "gain and loss of function": dierenmodellen met specifieke genetische deletie van ErbB4 ter hoogte van endotheelcellen, tubulaire epitheelcellen en inflammatoire cellen (myeloïde cellen) zullen worden ontwikkeld ("loss of function"). Deze muizen (samen met hun wild type controles) zullen worden blootgesteld aan diverse vormen van acuut nierfalen, namelijk jodiumhoudende radiocontrast-geïnduceerd en ischemie/reperfusie-geïnduceerd acuut nierfalen, in afwezigheid of aanwezigheid van NRG-1 ("gain of function"). De kwantificatie van acuut nierfalen zal gebeuren aan de hand van (i) de evaluatie van de glomerulaire filtratiesnelheid d.m.v. FITC-sinistrine klaring en creatinine metingen; (ii) histomorfologische en (immuno)histochemische analyse; en (iii) analyse van mRNA-expressie van inflammatoire mediatoren. Dit onderzoek moet aantonen of NRG-1, naast een potentiële therapie voor hartfalen, eveneens ontwikkeld kan worden als een nieuwe therapie voor acuut nierfalen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Neureguline-1 voor de preventie van longfibrose. 01/05/2016 - 30/04/2017

Abstract

Ziekte-gerelateerde schade aan diverse organen zet een complexe cascade van cellulaire responsen in gang, die leiden tot afzetting van extracellulaire matrix, parenchymale fibrose en orgaanfalen. Ondanks het feit dat vele aspecten van dit complex proces gekend zijn, bestaan er op dit moment geen effectieve behandelingsvormen die het proces van orgaanfibrose op een specifieke manier remmen. We hebben recent een octrooi aangevraagd met de claim dat Neureguline-1 werkt tegen fibrotische aandoeningen. In deze IOF-POC aanvraag focussen we op longfibrose en stellen we preklinisch onderzoek voor naar het effect van Neureguline-1 op de mortaliteit van longfibrose. Tevens willen we een vergelijking maken tussen het preventief en therapeutisch gebruik van Neureguline-1, en de effecten van Neureguline-1 vergelijken met Nintedanib, een medicijn van Boehringer-Ingelheim dat in 2014 werd goedgekeurd in de Verenigde Staten en Europa voor de behandeling van idiopathische longfibrose. Een behandeling met Nintedanib heeft veel neveneffecten en er zijn twijfels over het kosten-/baten profiel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Preklinische studies naar de antifibrotische effecten van Neureguline-1 01/04/2016 - 31/03/2017

Abstract

Fibrose speelt een rol bij vele chronische aandoeningen en in bepaalde ziekten is het de voornaamste pathologische bevinding: bijvoorbeeld bij sclerodermie, longfibrose en levercirrhose. Tot op heden is er geen afdoende therapie die fibrose tegengaat. Recente preliminaire data in ons laboratorium tonen aan dat Neureguline-1 (NRG-1) de vorming van huidfibrose tegengaat in een muismodel van bleomycine geïnduceerde fibrose. NRG-1 is een eiwit dat een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van het zenuwstelsel en cardiovasculair stelsel, maar met een onbekende rol in de vorming van fibrose. Het doel van dit project is de preliminaire data te bevestigen en uit te diepen door expressie van extracellulaire eiwitten en inflammatoire cytokines te bepalen in vivo. Verder zal er in vitro ook gekeken worden of NRG-1 een direct effect heeft op fibroblasten. Tot slot zullen we ook een micro-array experiment uitvoeren op fibroblasten met en zonder NRG-1 behandeling om de onderliggende "signalling pathways" te bestuderen. De experimenten beschreven in dit project zullen ons toelaten om preliminaire bevindingen te bevestigen en verder onderzoek op te bouwen rond de onderliggende antifibrotische pathways.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Onderzoek naar een specifiek eiwit in het kader van de behandeling van chronische en acute nierinsufficiëntie. 01/12/2014 - 30/11/2015

Abstract

Nierfalen is een frequente oorzaak van verminderde levenskwaliteit en -duur. Op dit moment bestaat er geen afdoende medicamenteuze behandeling en leidt nierfalen dikwijls tot nierdialyse en transplantatie. We hebben recent een octrooi aangevraagd met de claim dat dit specifieke eiwit preventief werkt tegen type 1 diabetische nefropathie. Deze claim willen we ook hardmaken in andere vormen van acute of chronische nefropathie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

De rol van neuregulin-1 bij fibrotische ziekten. 01/12/2014 - 31/05/2015

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds Erasmus Mundus. UA levert aan Erasmus Mundus de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Rol van cardidaal endotheel in de regeneratie van Myocard. 01/10/2005 - 30/09/2007

Abstract

1) Transmigratie van mesenchymale stamcellen door cardiaal endotheel. In de eerste fase van het project wordt adhesie van mesenchymale stamcellen (MSC) aan cardiaal microvasculair endotheel (CMVE) in detail bestudeerd. Een tweede stap in homing van stamcellen omvat de transmigratie van MSC doorheen CMVE. Er zal gezocht worden naar factoren die MSC aanzetten tot migratie doorheen deze cardiale endotheelcellen. Dit zullen enerzijds factoren zijn met een gekende chemotactische werking op cellen zoals Stromal Cell Derived Factor-1. Anderzijds zullen gekende endotheel activatoren gescreend worden op hun potentie om migratie van MSC doorheen dit endotheel te faciliteren. Ook de anti-VCAM-1 en anti- ICAM-1 antilichamen gebruikt in de adhesiestudies zullen in dit verband van nut zijn om cel-cel interacties te blokkeren. 2) De invloed van cardiaal endotheel op differentiatie van mesenchymale stamcellen zal worden bestudeerd. Onze hypothese is dat cardiaal endotheel hierin een rol kan spelen: hetzij door direct cel-cel contact, hetzij door vrijstelling van paracriene stoffen. Expressie van volgende genen zal bepaald worden: transcriptiefactoren GATA-4, Nkx2.5, CRP-3, Tbx5 en merkers voor cardiomyocyten desmin, MHC-alfa, troponine-l. 3) Onderzoek naar expressie van cardiospecifieke proteïnen in endotheel. Studie van de expressie van genen die coderen voor transcriptiefactoren en contractiele proteïnen specifiek voor cardiomyocyten op mRNA- en eiwitniveau in endotheelcellen van cardiale (endocardiaal en microvasculair) en niet cardiale oorsprong (aorta endotheel). Eerdere resultaten doen vermoeden dat er een nauwe band bestaat tussen cardiaal endotheel en cardiomyocyten en doen de hypothese ontstaan dat endotheelcellen zelf een belangrijke rol spelen bij cardiale regeneratie. Verwachte resulaten: Indien onze hypotheses juist zijn zullen tijdens deze experimenten zeldzame cardiale endotheelcellen transdifferentiëren tot hartspiercellen of geleidingsweefsel, maar mogelijks enkel in co-cultuur met hartspiercellen of na priming met farmaca.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

    Rol van cardidaal endotheel in de regeneratie van Myocard. 01/10/2003 - 30/09/2005

    Abstract

    1) Transmigratie van mesenchymale stamcellen door cardiaal endotheel. In de eerste fase van het project wordt adhesie van mesenchymale stamcellen (MSC) aan cardiaal microvasculair endotheel (CMVE) in detail bestudeerd. Een tweede stap in homing van stamcellen omvat de transmigratie van MSC doorheen CMVE. Er zal gezocht worden naar factoren die MSC aanzetten tot migratie doorheen deze cardiale endotheelcellen. Dit zullen enerzijds factoren zijn met een gekende chemotactische werking op cellen zoals Stromal Cell Derived Factor-1. Anderzijds zullen gekende endotheel activatoren gescreend worden op hun potentie om migratie van MSC doorheen dit endotheel te faciliteren. Ook de anti-VCAM-1 en anti- ICAM-1 antilichamen gebruikt in de adhesiestudies zullen in dit verband van nut zijn om cel-cel interacties te blokkeren. 2) De invloed van cardiaal endotheel op differentiatie van mesenchymale stamcellen zal worden bestudeerd. Onze hypothese is dat cardiaal endotheel hierin een rol kan spelen: hetzij door direct cel-cel contact, hetzij door vrijstelling van paracriene stoffen. Expressie van volgende genen zal bepaald worden: transcriptiefactoren GATA-4, Nkx2.5, CRP-3, Tbx5 en merkers voor cardiomyocyten desmin, MHC-alfa, troponine-l. 3) Onderzoek naar expressie van cardiospecifieke proteïnen in endotheel. Studie van de expressie van genen die coderen voor transcriptiefactoren en contractiele proteïnen specifiek voor cardiomyocyten op mRNA- en eiwitniveau in endotheelcellen van cardiale (endocardiaal en microvasculair) en niet cardiale oorsprong (aorta endotheel). Eerdere resultaten doen vermoeden dat er een nauwe band bestaat tussen cardiaal endotheel en cardiomyocyten en doen de hypothese ontstaan dat endotheelcellen zelf een belangrijke rol spelen bij cardiale regeneratie. Verwachte resulaten: Indien onze hypotheses juist zijn zullen tijdens deze experimenten zeldzame cardiale endotheelcellen transdifferentiëren tot hartspiercellen of geleidingsweefsel, maar mogelijks enkel in co-cultuur met hartspiercellen of na priming met farmaca.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)