Onderzoek Vincent Segers

Abstract

Voorkamerfibrillatie (VKF) is zeer prevalent en VKF-patiënten hebben een verhoogd trombotisch risico t.o.v. gezonde personen, wat kan leiden tot een beroerte of systemisch trombo-embolisme. Orale anticoagulantia worden gebruikt om klinische trombo-embolische complicaties bij VKFpatiënten met een hoog trombotisch risico (berekend o.b.v. de CHA2DS2-VASc-score) te voorkomen. Het gebruik van orale anticoagulantia gaat gepaard met een verhoogd bloedingsrisico, vooral bij oudere patiënten en patiënten met comorbiditeiten. We hebben recent aangetoond dat een significante mitralisklepregurgitatie (MR) het trombotisch risico bij VKF-patiënten kan verminderen. Het huidige project is bedoeld om de causale relatie tussen MR en de preventie van trombotisch risico bij VKF te onderzoeken. We gaan een experimenteel varkensmodel ontwikkelen om het pathofysiologische effect van MR op dit trombotisch risico verder te bepalen. Vervolgens zullen we dit in een klinische studie extrapoleren om het mogelijk beschermende effect van MR op het trombotische risico te bepalen a.d.h.v. biomarkers in het bloed voor en na reductie van MR met de MitraClip. We zijn er sterk van overtuigd dat, als we het beschermende effect van MR kunnen bevestigen, onze bevindingen een belangrijke klinische implicatie zullen hebben aangezien we geloven dat dit beschermende effect belangrijk is om het anticoagulantiagebruik bij VKF-patiënten met een hoog bloedingsrisico te verminderen om ernstige complicaties te voorkomen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Claeys Marc
• Co-promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: Segers Vincent
• Mandaathouder: Van Laer Sven

Onderzoeksgroep(en)

• Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hartfalen (HF) en kanker zijn de twee meest voorkomende doodsoorzaken en komen vaak samen voor. Vroeger werd het voorkomen van beiden bij eenzelfde patiënt toegeschreven aan gedeelde risicofactoren, b.v. roken of obesitas. Recente studies in muismodellen van HF en kanker hebben aangetoond dat HF een direct effect heeft op de kankergroei. Een onbeantwoorde vraag is of het behandelen van HF de groei van kanker beïnvloedt. In dit project willen we het effect van de huidige HF-behandelingen testen in een muismodel van HF en kanker. De verwachting is dat de HF-medicatie de door HF geïnduceerde kankergroei zullen vertragen. Dezelfde HF-behandelingen zullen ook worden getest in een muismodel van HF en metastase (welke de belangrijkste oorzaak zijn van kanker mortaliteit). In dit project willen we ook op zoek naar de onderliggende mechanismes van HF en HF-behandelingen op kankergroei. Omdat de onderliggende mechanismen van HF-geïnduceerde kanker momenteel onbekend zijn, zal single-nuclei RNA-sequencing uitgevoerd worden op de tumoren en de hartspier. Ons uiteindelijke doel is om deze kennis te gebruiken voor de identificatie van nieuwe, meer specifieke therapieën voor mensen met zowel HF als kanker. Dit project is klinisch relevant omdat het zowel oncologen als cardiologen kan helpen bij het selecteren van meer gerichte behandelingen voor hun patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Van Laere Steven
• Mandaathouder: Civati Celine

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In de eerste 4,5 jaar van mijn FWO klinisch mandaat heb ik twee onderzoekslijnen uitgewerkt: De eerste was het screenen naar en ontwikkelen van small-molecule ERBB4 agonisten. Onderzoek van onszelf en van anderen heeft aangetoond dat ERBB4 opvallende cardioprotectieve en anti-fibrotische effecten heeft. Bij de start van dit project was de enige manier om ERBB4 te activeren de natuurlijke ligand. Daarom hebben small-molecule ERBB4 agonisten een groot therapeutisch potentieel. De tweede onderzoekslijn was het bestuderen van de rol van ERBB4 in atriale myopathie en voorkamerfibrillatie (VKF), wat onontgonnen terrein was. Recente data geven aan dat ERBB4 activatie in muis en varkensmodellen van atriale myopathie de induceerbaarheid van VKF verminderen. In de volgende 5 jaar stel ik voor deze onderzoekslijnen uit te breiden en te combineren. We hebben recent een tweede high-throughput screening uitgevoerd in samenwerking met de European Lead Factory welke leidde tot de ontdekking van nieuwe en krachtige ERBB4 agonisten. In de volgende jaren willen we de volgende hypotheses testen: small-molecule ERBB4 agonisten (i) hebben cardioprotectieve en anti-fibrotische effecten in vitro; (ii) kunnen hartfalen afremmen na een myocardinfarct in muizen; (iii) induceren geen tumorgroei in een muismodel dat hartfalen en kanker combineert; (iv) verminderen de induceerbaarheid van VKF in een varkensmodel van atriale myopathy.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Mandaathouder: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Toenemend bewijs suggereert het bestaan van gedeelde pathofysiologische mechanismen tussen hart- en vaatziekten (CVD) en kanker. Historisch gezien is de associatie tussen deze twee ziekte-entiteiten voorgeschreven aan gedeelde risicofactoren zoals roken, diabetes, obesitas, enz. Recente publicaties hebben echter voor het eerst bewijs geleverd van een oorzakelijk verband tussen HVZ, met name hartfalen (HF), en verhoogde kankergroei. Deze nieuwe waarnemingen hebben geleid tot de hypothese dat HVZ de groei van kanker kan veroorzaken of bevorderen. Op dit moment is het precieze mechanisme dat leidt tot verbeterde kankergroei in aanwezigheid van HF onbekend. Secretie van factoren door het falende hart is gesuggereerd als een potentieel mechanisme, waarbij het endotheel als centrale speler naar voren zou kunnen komen. Hoewel een specifieke factor die door het endotheel wordt uitgescheiden nog niet is geïdentificeerd, veronderstellen we dat neureguline-1 (NRG-1) een endotheelfactor zou kunnen zijn die HF en kanker verbindt. NRG-1, up-gereguleerd in verschillende CVD, waaronder HF, is betrokken bij de bevordering van hartregeneratie en -herstel. Daarnaast is NRG-1 een ligand voor de epidermale groeifactorreceptoren (ERBB) 3 en 4, die dimeren vormen met ERBB2. ERBB2 en 3 zijn bekende proto-oncogenen die betrokken zijn bij meerdere kankers, waaronder borst- en darmkanker. Momenteel zijn fase III klinische studies met NRG-1 als een potentiële behandeling voor HF aan de gang. Daarom is inductie van tumorgroei als gevolg van NRG-1-behandeling mogelijk een groot veiligheidsprobleem tijdens deze klinische onderzoeken. Ons doel is om de rol van endotheliaal uitgescheiden NRG-1 te ontrafelen als een potentieel verband tussen HF en kankerverbetering.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Mandaathouder: van Berlo Benji

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks de recente therapeutische vooruitgang blijft chronisch hartfalen (CHF) een frequente en fatale aandoening die leidt tot een sterk verminderde levenskwaliteit. Nieuwe behandelingen, gebaseerd op nieuwe doelwitten, zijn nodig. Neureguline-1 (NRG1) en zijn tyrosine kinase receptor ERBB4 zou zo een nieuw doelwit kunnen vertegenwoordigen omwille van zijn pleiotroop profiel en zijn cruciale rol in de cardiale (patho)fysiologie. Therapieën met recombinant NRG1 worden momenteel getest in klinische studies, waarbij NRG1 intraveneus wordt toegediend in het ziekenhuis. Dit project is gebaseerd op de veronderstelling dat een small-molecule ERBB4 agonist efficiënter zou kunnen zijn in chronische behandelingsschema's. Daarom startten we in 2018 een FWO-gefinancierd project met een high-throughput screening (HTS), wat leidde tot de identificatie van 8 eerste generatie ERBB4-agonisten die ERBB4 specifiek zijn en anti-fibrotische effecten induceren, maar hun werkzaamheid in vergelijking met NRG1 was relatief laag. Onlangs hebben we, in samenwerking met de European Lead Factory, een ultraHTS uitgevoerd dat resulteerde in 7 structureel ongerelateerde "tweede generatie" verbindingen die tot 1000-maal potenter zijn dan de eerste generatie verbindingen op receptorniveau. Ons doel is om het inzicht in het cardiale ERBB systeem te vergroten en nieuwe HF therapieën te ontwikkelen door de biologische effecten van deze ERBB4 agonisten te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Cools Julie

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recent werd aangetoond dat patiënten met hartfalen opvallend vaak kanker ontwikkelen, meer dan leeftijdsgenoten zonder hartfalen, wat doet vermoeden dat hartfalen kanker induceert. Dit vermoeden werd ondersteund in proefdierexperimenten, waarin muizen mét hartfalen agressievere vormen van darm- en borstkanker ontwikkelden dan muizen zonder hartfalen. De onderliggende verklaring is echter nog niet gekend. Verder onderzoek is klinisch en wetenschappelijk relevant, want het kan nieuwe inzichten geven in de pathofysiologie van beide ziektes. De centrale hypothese van dit project is dat een toename in de aanmaak van de groeifactor neureguline-1 (NRG1) tijdens hartfalen kanker induceert. Immers, NRG1 is een endotheliale factor die aangemaakt wordt in het hart tijdens hartfalen om zich te beschermen. De receptoren voor NRG1 (ERBB receptoren: ERBB2, ERBB3 en ERBB4), worden evenwel ook aangemaakt door diverse kankercellen en zijn gekend als oncogenen. Activatie van deze oncogenen door NRG1 uit het falend hart zou kankergroei kunnen bevorderen. We zullen deze hypothese testen in een muismodel van darmkanker en van borstkanker. Hartfalen zal geïnduceerd worden door een kransslagader af te binden en zo een infarct te induceren. De rol van NRG1 zullen onderzocht worden door genetische knock-out technieken. Tevens zullen pro-carcinogene effecten van extern toegediend NRG1 en nieuwe, specifieke ERBB4 agonisten in deze muizen onderzocht worden. Enkele van deze agonisten zijn immers in ontwikkeling als farmaca voor de behandeling van hartfalen. Dit project is wetenschappelijk en klinisch vernieuwend om verschillende redenen: het kadert de pathofysiologie van kanker in het concept van circulatoir falen. Het is bovendien belangrijk voor de ontwikkeling van ERBB agonisten als farmaca in de behandeling van hartfalen. Indien NRG1 en sommige ERBB agonisten carcinogeen zouden zijn, zal dit project uitwijzen of specifieke ERBB4 agonisten minder carcinogeen zijn, zonder hun cardiovasculaire protectie te verliezen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Mandaathouder: Civati Celine

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Volwassenen met een aangeboren hartafwijking (VAH) hebben een lagere inspanningscapaciteit, verminderde levenskwaliteit en een slechtere prognose in vergelijking met gezonde personen. VAH en patiënten met hartfalen (HF) secundair aan andere oorzaken hebben veel kenmerken gemeen, waaronder inspanningsintolerantie, rechter ventrikel (RV) disfunctie en een verhoogd aantal inflammatoire cytokines. Onder de pathofysiologische veranderingen in HF komt endotheeldisfunctie naar voor. De aanwezigheid van endotheeldisfunctie bij VAH is echter onbekend. De literatuur is beperkt en tegenstrijdig. Ik geloof dat coronaire microvasculaire disfunctie (CMD) belangrijk is in de pathofysiologie van VAH. Onze hypothese is dat meerdere factoren waaronder genen, onderliggende hartafwijkingen, hartchirurgie en RV overbelasting, verder verergerd door klassieke verworven risicofactoren de laminaire shear stress verstoren en een veralgemeende ontsteking met endotheliale oxidatieve stress veroorzaken resulterend in een verminderde biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide en endotheeldisfunctie. Bijgevolg veronderstel ik dat CMD onderdeel is van een systemische microvasculaire aandoening. Ik ben ervan overtuigd dat het opsporen van CMD belangrijk is om VAH met een ongunstige prognose te identificeren en dat dit op een eenvoudige manier kan doormiddel van doppler echocardiografie met adenosine. Tenslotte zal het potentiële therapeutische effect van een fysiek trainingsprogramma worden onderzocht.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Berendoncks An
• Co-promotor: Hens Wendy
• Co-promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: Van Craenenbroeck Emeline
• Mandaathouder: Vanreusel Inne

Onderzoeksgroep(en)

• Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Voorkamerfibrillatie (VKF) is de meest voorkomende ritmestoornis en een belangrijke oorzaak van beroertes, hartfalen, en overlijden. VKF wordt voorafgegaan door atriale myopathie: structurele veranderingen in de voorkamers die leiden tot VKF. De huidige therapie beperkt zich tot antiaritmische medicatie en ablaties, maar die genezen niet omdat ze geen effect hebben op de atriale myopathie. Omdat atriale myopathie onvoldoende gekarakteriseerd is, willen we in het DIAMOND consortium single-cel/nucleus RNA-seq en hoge-resolutie microscopie uitvoeren op atriale weefsels van varkens en mensen. Met deze data kunnen we atriale myopathie beter in kaart brengen en een meerlagig wiskundig model opstellen dat het optreden van VKF kan voorspellen en dat kan gebruikt worden als nieuw platform voor ontwikkeling van medicijnen. Gecombineerd zullen deze data en modellen de basis vormen voor ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor atriale myopathie en VKF.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Nieuwe kandidaat-geneesmiddelen hebben vaak off-target-effecten die leiden tot bijwerkingen, en vormen dus een belangrijke beperking voor O&O van geneesmiddelen. Veiligheidsfarmacologie of Safety Pharmacology (SP) is bedoeld om ongewenste farmacodynamische effecten vroegtijdig op te sporen, te begrijpen en te verminderen. Vooral cardiovasculaire (CV) toxiciteit is problematisch, omdat het de meest voorkomende reden is voor falen tijdens preklinische ontwikkeling. Bovendien blijft CV-toxiciteit een belangrijke reden voor falen van geneesmiddelen tijdens de klinische ontwikkeling en daarna. Dit geeft aan dat de huidige SP-testen een aantal (late) functionele of structurele CV-toxiciteiten niet kunnen detecteren. Bovendien gebruikt SP een aanzienlijk aantal proefdieren, waardoor er opportuniteiten zijn voor een betere implementatie van de 3R's (vermindering van proefdiergebruik). De visie van INSPIRE is om SP vooruit te helpen en te "inspireren" door nieuwe technologische mogelijkheden (WP1) te verkennen, door nieuwe CV-problemen gerelateerd aan geneesmiddelen te bestuderen (WP2) en door nieuwe gevalideerde oplossingen voor CV-veiligheidsonderzoek (WP3) te ontwikkelen. Daartoe verenigt INSPIRE de expertise van academische teams, technologieleveranciers en farmaceutische bedrijven, toezichthouders en ziekenhuizen om een ​​Europees trainingsplatform te creëren voor 15 Early Stage Researchers (ESR's). Belangrijke innovatieve aspecten van INSPIRE zijn onder meer: ​​i) in vitro gehumaniseerde cardiomyocyten-testen, ii) ongeëvenaarde in vivo hardware / software-technologie, iii) in silico-voorspellingsmodellen van cardiovasculaire hemodynamica, iv) massaspectroscopie beeldvorming van blootstelling aan geneesmiddelen, v) studie van mechanismen van laattijdige CV-toxiciteit, zoals waargenomen in cardio-oncologie, en (vi) vroege integratie van de feedback van de farmaceutische industrie en toezichthouders. INSPIRE vormt zo een multidisciplinair en intersectoraal trainingsprogramma (WP4) met een evenwichtige combinatie van hands-on onderzoekstraining, intersectorale uitwisselingen, lokale cursussen en netwerkbrede evenementen. Op deze manier zal INSPIRE de toekomstige generatie van veiligheidsfarmacologen en wetenschappers voorzien van een breed scala aan wetenschappelijke kennis en het vermogen om zich aan te passen aan een dynamische, steeds veranderende industrie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Guns Pieter-Jan
• Co-promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: Martinet Wim
• Co-promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: Van Craenenbroeck Emeline

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Voorkamerfibrillatie (VKF) is prevalent en VKF-patiënten hebben een verhoogd trombotisch risico t.o.v. gezonde personen, wat kan leiden tot een beroerte of systemisch trombo-embolisme. Orale anticoagulantia worden gebruikt om klinische trombo-embolische voorvallen bij VKF-patiënten met een hoog trombotisch risico (berekend o.b.v. de CHA2DS2-VASc-score) te voorkomen. Het gebruik van orale anticoagulantia gaat gepaard met een verhoogd bloedingsrisico, vooral bij oudere patiënten/patiënten met comorbiditeiten. We hebben recent aangetoond dat significante mitralisklepregurgitatie (MR) het trombotisch risico bij VKF-patiënten kan verminderen. Het huidige project is bedoeld om de causale relatie tussen MR en preventie van trombotisch risico bij VKF te onderzoeken. We willen een experimenteel varkensmodel ontwikkelen om het pathofysiologische effect van MR op dit trombotische risico verder te bepalen. Vervolgens zullen we dit in een klinische studie verder extrapoleren om het mogelijk beschermende effect van MR op het trombotische risico in VKF te bepalen a.d.h.v. biomarkers in het bloed voor en na reductie van MR met de MitraClip. We zijn er sterk van overtuigd dat als we het beschermende effect van MR kunnen bevestigen, onze bevindingen een belangrijke klinische implicatie zullen hebben, aangezien we geloven dat dit beschermende effect belangrijk is om het anticoagulantiagebruik bij VKF-patiënten met een hoog bloedingsrisico te verminderen om ernstige complicaties te voorkomen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Claeys Marc
• Co-promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: Segers Vincent
• Mandaathouder: Van Laer Sven

Onderzoeksgroep(en)

• Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neureguline-1 (NRG-1) is een natuurlijk eiwit dat de ErbB4 receptor activeert. Het NRG-1/ErbB4 systeem beschermt tegen chronisch hartfalen, een dodelijke ziekte. NRG-1 wordt momenteel getest bij mensen met chronisch hartfalen, maar het moet via een infuus worden toegediend in het ziekenhuis, hierdoor is de toepassing in chronische aandoeningen beperkt. Een kleine molecule die ErbB4 kan activeren zou een alternatief kunnen zijn en kan wel oraal toegediend worden. Op dit moment zijn er geen gekende kleine moleculen die ErbB4 activeren. We hebben recent 10.000 moleculen getest op hun vermogen om ErbB4 te activeren in een groot experiment, hieruit hebben we een substructuur kunnen bepalen die als skelet zou kunnen dienen voor identificatie van nog meer ErbB4 activerende moleculen. We gaan deze substructuur gebruiken, in combinatie met 3D vorm-gebaseerde vergelijkingen en Machine Learning, om andere ErbB4 activerende moleculen te zoeken in een bibliotheek van meer dan 3 miljoen commercieel beschikbare moleculen. De moleculen zullen verder getest worden op kracht van hun effect, concentratieafhankelijkheid, oplosbaarheid, receptor specificiteit, farmacokinetiek, en toxiciteit. De beste moleculen uit deze stappen zullen getest worden in knaagdiermodellen van hartfalen. Als dit project een succes wordt, zou het kunnen leiden tot de ontdekking van nieuwe behandelingen voor hartfalen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neureguline-1 (NRG-1) is de natuurlijke agonist van ErbB4 receptoren waarvan is aangetoond dat het een beschermend en herstellend effect heeft in meerdere organen. In modellen van chronisch hartfalen, chronische diabetische nierschade en longfibrose zien wij en andere onderzoekers dat toediening van NRG-1 het ziekteproces kan afremmen. Een bijzonder belangrijke bevinding daar deze drie chronische ziekten dodelijk zijn en jaarlijks miljoenen patiënten treffen. Recombinant NRG-1 wordt op dit moment getest in fase 3 klinische studies als 6-8h durende intraveneuze toediening ter behandeling van hartfalen gedurende 10 dagen. Dit recombinante eiwit kan niet oraal worden toegediend daar het in het maagdarmstelsel wordt afgebroken. Het is dan ook in deze vorm niet ideaal voor de behandeling van chronische ziekten zoals chronisch hartfalen waarbij een frequente toediening is vereist. Een chemische agonist van ErbB4 met identiek effect van NRG-1 zou deze minpunten van recombinant NRG-1 kunnen overkomen en zou zelfs effectiever kunnen zijn bij chronische ziekten omdat het vaker en langduriger kan toegediend worden. Momenteel zijn er geen chemische agonisten van ErbB4 receptoren gekend. In dit project stellen we de eerste stappen voor in de ontwikkeling van een agonist van ErbB4 receptoren door een screening experiment uit te voeren met een bibliotheek van chemische stoffen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Mandaathouder: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neureguline (NRG) is de natuurlijke ligand van de ErbB4 receptor. NRG is geactiveerd in chronisch hartfalen, waar het regeneratieve en ziekte-remmende effecten heeft. Recombinant NRG wordt huidig getest in klinische trials voor de behandeling voor chronisch hartfalen. Er is ook evidentie uit proefdieronderzoek dat NRG ziekteremmende effecten heeft in diabetische nefropathie, pulmonale hypertensie, atherosclerose en fibrotische aandoeningen. Het nadeel van recombinant NRG is dat het enkel intraveneus kan worden toegediend. Een oraal toedienbare kleine moleculaire agonsit van de NRG-receptor (ErbB4) is niet voorhanden. In dit project stellen we een multi-disciplinair onderzoek voor, waarin we via een high throughput experiment, vertrekkende van een chemische bibiliotheek, ErbB4 agonisten proberen te identificeren (DOEL 1), en de agonisten met de hoogte specificiteit en kracht valideren voor zijn effecten in hartfalen bij knaagdieren (DOEL 2). Tevens willen we in specifieke patienten populaties beter definieren welke cardiovasculaire subpopulaties de de hoogste NRG serum spiegels vertonen (DOEL 3).

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neureguline-1 (NRG-1) is de natuurlijke agonist van ErbB4 receptoren waarvan is aangetoond dat het een beschermend en herstellend effect heeft in meerdere organen. In modellen van chronisch hartfalen, chronische diabetische nierschade en longfibrose zien wij en andere onderzoekers dat toediening van NRG-1 het ziekteproces kan afremmen. Een bijzonder belangrijke bevinding daar deze drie chronische ziekten dodelijk zijn en jaarlijks miljoenen patiënten treffen. Recombinant NRG-1 wordt op dit moment getest in fase 3 klinische studies als 6-8h durende intraveneuze toediening ter behandeling van hartfalen gedurende 10 dagen. Dit recombinante eiwit kan niet oraal worden toegediend daar het in het maagdarmstelsel wordt afgebroken. Het is dan ook in deze vorm niet ideaal voor de behandeling van chronische ziekten zoals chronisch hartfalen waarbij een frequente toediening is vereist. Een chemische agonist van ErbB4 met identiek effect van NRG-1 zou deze minpunten van recombinant NRG-1 kunnen overkomen en zou zelfs effectiever kunnen zijn bij chronische ziekten omdat het vaker en langduriger kan toegediend worden. Momenteel zijn er geen chemische agonisten van ErbB4 receptoren gekend. In dit project stellen we de eerste stappen voor in de ontwikkeling van een agonist van ErbB4 receptoren door een screening experiment uit te voeren met een bibliotheek van chemische stoffen. Een tweede werkpakket bestaat uit het uitvoeren van een screeningsexperiment met een gevalideerde chemische bibliotheek bestaande uit 20.000 moleculen. Positieve "hits" van dit screeningexperiment worden verder geëvalueerd naar oplosbaarheid en specificiteit voor ErbB1, ErbB2, ErbB3 en ErbB4 receptoren. Dit zal gebeuren door gebruik te maken van western blotting en ELISA testen. De molecule met de hoogste activiteit en receptorspecificiteit zal getest worden in modellen van chronisch hartfalen en fibrose die reeds gevalideerd en geoptimaliseerd zijn in ons laboratorium. In deze modellen toonden we eerder reeds de protectieve effecten van recombinant NRG-1 aan. We zullen ook letten op eventuele tekenen van toxiciteit, ter voorbereiding van een later uit te voeren toxicologie experiment. Samengevat is tot op heden het beschermende en regeneratieve effect van NRG-1 alom aanvaard/bekend doch is de toepasbaarheid in de kliniek door de wijze van toediening beperkt. Het doel van dit project is om een chemische agonist van de ErbB4 receptor te vinden, die hetzelfde effect van NRG-1 bereikt maar juist door zijn orale toediening ook een plaats zou kunnen krijgen in de behandeling van ernstige chronische ziekten waaronder hartfalen, longfibrose en diabetische nefropathie en het ziekteproces in deze afremmen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neureguline-1 is de natuurlijke activator van ErbB4 en wordt momenteel getest in klinische trials voor behandeling van hartfalen. Neureguline moet echter intraveneus worden toegediend, wat de toepasbaarheid voor chronische ziekten limiteert. Daarom zou een chemische agonist van de ErbB4 receptor een belangrijke stap voorwaarts kunnen zijn in de behandeling van verschillende chronische aandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Acuut nierfalen (Acute Kidney Injury, AKI) is een frequente en dodelijke verwikkeling van tal van ziektebeelden. Hierbij worden de interacties tussen renale endotheelcellen, tubulaire epitheelcellen en inflammatoire cellen verstoord, waardoor onomkeerbare nierschade kan optreden. Hoewel mortaliteitscijfers bij AKI oplopen tot 60%, is er nog geen geneesmiddel op de markt. De potentieel beschermende effecten van neureguline-1 (NRG-1) in de nier vormen een nieuwe onderzoekpiste voor de behandeling van AKI. Het Laboratorium Fysiofarmacologie is reeds 10 jaar expert in translationeel onderzoek op NRG-1, een epidermale groeifactor, die voornamelijk gekend is voor zijn rol in de ontwikkeling van het hart en zenuwstelsel. Begin 2015 werd in het laboratorium waargenomen dat activatie van het renaal NRG-1/ErbB systeem met recombinant NRG-1 in muizen een beschermend effect heeft op AKI geïnduceerd door jodiumhoudende contrastvloeistof. In dit project zullen we de waarnemingen omtrent AKI verder uitwerken, en de onderliggende mechanismen ontrafelen. De belangrijkste doelstelling van dit project is het aantonen en verklaren van de beschermende effecten van het NRG-1/ErbB systeem in AKI. Deze doelstelling zal in afzonderlijke experimenten getest worden via de techniek van "gain and loss of function": dierenmodellen met specifieke genetische deletie van ErbB4 ter hoogte van endotheelcellen, tubulaire epitheelcellen en inflammatoire cellen (myeloïde cellen) zullen worden ontwikkeld ("loss of function"). Deze muizen (samen met hun wild type controles) zullen worden blootgesteld aan diverse vormen van acuut nierfalen, namelijk jodiumhoudende radiocontrast-geïnduceerd en ischemie/reperfusie-geïnduceerd acuut nierfalen, in afwezigheid of aanwezigheid van NRG-1 ("gain of function"). De kwantificatie van acuut nierfalen zal gebeuren aan de hand van (i) de evaluatie van de glomerulaire filtratiesnelheid d.m.v. FITC-sinistrine klaring en creatinine metingen; (ii) histomorfologische en (immuno)histochemische analyse; en (iii) analyse van mRNA-expressie van inflammatoire mediatoren. Dit onderzoek moet aantonen of NRG-1, naast een potentiële therapie voor hartfalen, eveneens ontwikkeld kan worden als een nieuwe therapie voor acuut nierfalen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Mandaathouder: Dugaucquier Lindsey

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ziekte-gerelateerde schade aan diverse organen zet een complexe cascade van cellulaire responsen in gang, die leiden tot afzetting van extracellulaire matrix, parenchymale fibrose en orgaanfalen. Ondanks het feit dat vele aspecten van dit complex proces gekend zijn, bestaan er op dit moment geen effectieve behandelingsvormen die het proces van orgaanfibrose op een specifieke manier remmen. We hebben recent een octrooi aangevraagd met de claim dat Neureguline-1 werkt tegen fibrotische aandoeningen. In deze IOF-POC aanvraag focussen we op longfibrose en stellen we preklinisch onderzoek voor naar het effect van Neureguline-1 op de mortaliteit van longfibrose. Tevens willen we een vergelijking maken tussen het preventief en therapeutisch gebruik van Neureguline-1, en de effecten van Neureguline-1 vergelijken met Nintedanib, een medicijn van Boehringer-Ingelheim dat in 2014 werd goedgekeurd in de Verenigde Staten en Europa voor de behandeling van idiopathische longfibrose. Een behandeling met Nintedanib heeft veel neveneffecten en er zijn twijfels over het kosten-/baten profiel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibrose speelt een rol bij vele chronische aandoeningen en in bepaalde ziekten is het de voornaamste pathologische bevinding: bijvoorbeeld bij sclerodermie, longfibrose en levercirrhose. Tot op heden is er geen afdoende therapie die fibrose tegengaat. Recente preliminaire data in ons laboratorium tonen aan dat Neureguline-1 (NRG-1) de vorming van huidfibrose tegengaat in een muismodel van bleomycine geïnduceerde fibrose. NRG-1 is een eiwit dat een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van het zenuwstelsel en cardiovasculair stelsel, maar met een onbekende rol in de vorming van fibrose. Het doel van dit project is de preliminaire data te bevestigen en uit te diepen door expressie van extracellulaire eiwitten en inflammatoire cytokines te bepalen in vivo. Verder zal er in vitro ook gekeken worden of NRG-1 een direct effect heeft op fibroblasten. Tot slot zullen we ook een micro-array experiment uitvoeren op fibroblasten met en zonder NRG-1 behandeling om de onderliggende "signalling pathways" te bestuderen. De experimenten beschreven in dit project zullen ons toelaten om preliminaire bevindingen te bevestigen en verder onderzoek op te bouwen rond de onderliggende antifibrotische pathways.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Nierfalen is een frequente oorzaak van verminderde levenskwaliteit en -duur. Op dit moment bestaat er geen afdoende medicamenteuze behandeling en leidt nierfalen dikwijls tot nierdialyse en transplantatie. We hebben recent een octrooi aangevraagd met de claim dat dit specifieke eiwit preventief werkt tegen type 1 diabetische nefropathie. Deze claim willen we ook hardmaken in andere vormen van acute of chronische nefropathie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds Erasmus Mundus. UA levert aan Erasmus Mundus de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

1) Transmigratie van mesenchymale stamcellen door cardiaal endotheel. In de eerste fase van het project wordt adhesie van mesenchymale stamcellen (MSC) aan cardiaal microvasculair endotheel (CMVE) in detail bestudeerd. Een tweede stap in homing van stamcellen omvat de transmigratie van MSC doorheen CMVE. Er zal gezocht worden naar factoren die MSC aanzetten tot migratie doorheen deze cardiale endotheelcellen. Dit zullen enerzijds factoren zijn met een gekende chemotactische werking op cellen zoals Stromal Cell Derived Factor-1. Anderzijds zullen gekende endotheel activatoren gescreend worden op hun potentie om migratie van MSC doorheen dit endotheel te faciliteren. Ook de anti-VCAM-1 en anti- ICAM-1 antilichamen gebruikt in de adhesiestudies zullen in dit verband van nut zijn om cel-cel interacties te blokkeren. 2) De invloed van cardiaal endotheel op differentiatie van mesenchymale stamcellen zal worden bestudeerd. Onze hypothese is dat cardiaal endotheel hierin een rol kan spelen: hetzij door direct cel-cel contact, hetzij door vrijstelling van paracriene stoffen. Expressie van volgende genen zal bepaald worden: transcriptiefactoren GATA-4, Nkx2.5, CRP-3, Tbx5 en merkers voor cardiomyocyten desmin, MHC-alfa, troponine-l. 3) Onderzoek naar expressie van cardiospecifieke proteïnen in endotheel. Studie van de expressie van genen die coderen voor transcriptiefactoren en contractiele proteïnen specifiek voor cardiomyocyten op mRNA- en eiwitniveau in endotheelcellen van cardiale (endocardiaal en microvasculair) en niet cardiale oorsprong (aorta endotheel). Eerdere resultaten doen vermoeden dat er een nauwe band bestaat tussen cardiaal endotheel en cardiomyocyten en doen de hypothese ontstaan dat endotheelcellen zelf een belangrijke rol spelen bij cardiale regeneratie. Verwachte resulaten: Indien onze hypotheses juist zijn zullen tijdens deze experimenten zeldzame cardiale endotheelcellen transdifferentiëren tot hartspiercellen of geleidingsweefsel, maar mogelijks enkel in co-cultuur met hartspiercellen of na priming met farmaca.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

1) Transmigratie van mesenchymale stamcellen door cardiaal endotheel. In de eerste fase van het project wordt adhesie van mesenchymale stamcellen (MSC) aan cardiaal microvasculair endotheel (CMVE) in detail bestudeerd. Een tweede stap in homing van stamcellen omvat de transmigratie van MSC doorheen CMVE. Er zal gezocht worden naar factoren die MSC aanzetten tot migratie doorheen deze cardiale endotheelcellen. Dit zullen enerzijds factoren zijn met een gekende chemotactische werking op cellen zoals Stromal Cell Derived Factor-1. Anderzijds zullen gekende endotheel activatoren gescreend worden op hun potentie om migratie van MSC doorheen dit endotheel te faciliteren. Ook de anti-VCAM-1 en anti- ICAM-1 antilichamen gebruikt in de adhesiestudies zullen in dit verband van nut zijn om cel-cel interacties te blokkeren. 2) De invloed van cardiaal endotheel op differentiatie van mesenchymale stamcellen zal worden bestudeerd. Onze hypothese is dat cardiaal endotheel hierin een rol kan spelen: hetzij door direct cel-cel contact, hetzij door vrijstelling van paracriene stoffen. Expressie van volgende genen zal bepaald worden: transcriptiefactoren GATA-4, Nkx2.5, CRP-3, Tbx5 en merkers voor cardiomyocyten desmin, MHC-alfa, troponine-l. 3) Onderzoek naar expressie van cardiospecifieke proteïnen in endotheel. Studie van de expressie van genen die coderen voor transcriptiefactoren en contractiele proteïnen specifiek voor cardiomyocyten op mRNA- en eiwitniveau in endotheelcellen van cardiale (endocardiaal en microvasculair) en niet cardiale oorsprong (aorta endotheel). Eerdere resultaten doen vermoeden dat er een nauwe band bestaat tussen cardiaal endotheel en cardiomyocyten en doen de hypothese ontstaan dat endotheelcellen zelf een belangrijke rol spelen bij cardiale regeneratie. Verwachte resulaten: Indien onze hypotheses juist zijn zullen tijdens deze experimenten zeldzame cardiale endotheelcellen transdifferentiëren tot hartspiercellen of geleidingsweefsel, maar mogelijks enkel in co-cultuur met hartspiercellen of na priming met farmaca.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject