Onderzoek Baptiste Oosterlinck

Abstract

Maagkanker is de vijfde meest voorkomende vorm van kanker en de vierde belangrijkste oorzaak van kanker gerelateerde sterfgevallen wereldwijd. Hoewel Helicobacter pylori de primaire oorzaak van maagkanker is, is de ziekte complex en zijn meerdere genetische, moleculaire, omgevings- en microbiologische factoren betrokken. Een van de kenmerkende kenmerken van maagadenocarcinomen is afwijkende mucine expressie die het kanker proces stimuleert door de cellulaire groei en overleving te beïnvloeden. Mucines zijn de belangrijkste bouwstenen van de slijmlaag die het onderliggende epitheel bedekt en zijn sterk geglycosyleerd. Ze komen tot expressie op de apicale oppervlakken van epitheelcellen, hetzij als gesecreteerde of transmembranaire mucines, en spelen een cruciale rol bij het in stand houden van de homeostase van de mucosale barrière door te communiceren tussen de microbiële flora en het mucosale immuunsysteem. Bovendien zijn deze afwijkend tot expressie gebrachte glycoproteïnen ook gekoppeld aan de initiatie, progressie en slechte prognose van maagkanker. Van bijzonder belang is et transmembranaire MUC13 mucine. Bij gezonde mensen komt MUC13 voornamelijk tot expressie in de darmen, met slechts een zeer laag expressieniveau in de maag. In de zieke maag wordt de expressie van MUC13 echter aanzienlijk verhoogd door IL-1β (een belangrijke mediator in Helicobacter-gerelateerde maagkanker) en meer specifiek bij adenocarcinoom en in de voorstadia van kanker. Bovendien bevat MUC13 serine- en tyrosine residuen voor potentiële fosforylering en een proteïne kinase C-consensusfosforyleringsmotief in zijn cytoplasmatische domein dat een cruciale rol zou kunnen spelen bij het ontstaan van tumoren via cel signalisatie die tumorcellen tegen de dood beschermen. Momenteel blijft de exacte rol van MUC13 in het maagkankerproces slecht begrepen. Vanaf een bepaald punt kan de ontwikkeling van maagadenocarcinoom echter H. pylori onafhankelijk zijn, aangezien de kolonisatie afneemt in latere stappen van de kankerontwikkeling, vooral bij patiënten die metaplasie en dysplasie ontwikkelen, en uiteindelijk verdwijnt bij adenocarcinoom. Momenteel wordt aangenomen dat het maag microbioom ook een bijdrage levert aan de progressie van kanker. Dit microbioom lijkt verrijkt te zijn met darm- of orale taxa die kunnen worden toegeschreven aan een stijging van de pH, veroorzaakt door H. pylori, en aan specifieke interacties van de microbiota met het maagslijmvlies. Meer specifiek kunnen de koolhydraatstructuren die op mucines aanwezig zijn, zoals MUC13, fungeren als bindingsplaatsen of metabolische substraten voor bacteriën en de overvloed aan MUC13 speelt dus een belangrijke bepalende factor bij de plaats-specifieke kolonisatie van bacteriën in het maagslijmvlies. Niettemin blijft het grotendeels onbekend welke specifieke bacteriesoorten kunnen fungeren als potentiële drijvers van MUC13-gemedieerde kankerontwikkeling. Daarom heeft deze studie tot doel 1) de bacteriële taxa, anders dan H. pylori, te identificeren die betrokken zijn bij MUC13-aangedreven kankerontwikkeling en 2) de MUC13-gemedieerde mechanismen te ontrafelen die de dood van tumorcellen blokkeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Mandaathouder: Oosterlinck Baptiste

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Chronische ontsteking veroorzaakt door Helicobacter pylori speelt een belangrijke rol in het ontstaan van maagkanker aangezien deze humane pathogeen progressieve veranderingen kan induceren in de maagmucosa, zoals wijzigingen in het expressie- en distributiepatroon van mucines. Abnomale overexpressie van membraangebonden mucines (MUCs) wordt reeds gelinkt aan het ontstaan en ziekteverloop van maagkanker. Eén ervan is MUC13. Dit mucine, dat in normale omstandigheden in de darm tot expressie komt en maar heel weinig in de maag, is aanzienlijk verhoogd in expressie door IL-1β in de ontstoken maag en meer bepaald in het adenocarcinoma stadium en de pre-stadia van maagkanker. Daarenboven bevat MUC13, in zijn cytoplasmatisch domein, serine/tyrosine residuen en een proteïne kinase C consensus motief die gefosforyleerd kunnen worden waardoor MUC13 kankercellen kan beschermen tegen celdood via intracellulaire signalisatie. De rol van MUC13 in maagkanker is echter niet gekend. Daarom zal, in het eerste deel van dit project (werkpakket 1 (WP1)), de betrokkenheid van IL-1β-geïnduceerde MUC13 expressie in verschillende vormen van celdood bij maagkanker onderzocht worden alsook het intracellulair mechanisme van MUC13 dat inhibitie van celdood bij kankercellen initieert. Hiervoor zal er gebruik gemaakt worden van in vitro en in vivo modellen en een translationele set-up. Ter aanvulling zullen we ook nagaan of inhibitie van celdood gemedieerd door MUC13 reeds optreedt in de prekanker stadia (atrofie en intestinale metaplasie). Echter vanaf een bepaald stadium in het ontwikkelingsproces van maagkanker verloopt de progressie onafhankelijk van H. pylori omdat de kolonisatie densiteit van deze pathogeen afneemt in latere prekanker stadie (zoals metaplasie) en gaat zelfs verloren in adenocarcinoma. Recente studies hebben aangetoond dat dysbiose van het microbioom ook een belangrijke rol speelt in de progressie naar maagkanker. Het microbioom dat teruggevonden wordt in maagtumor weefsel bestaat voornamelijk uit orale en intestinale bacteriële taxa. Deze wijzigingen kunnen toegeschreven worden aan een stijging in pH, veroorzaakt door H. pylori, en specifieke interacties tussen microbiële species en de maagmucosa. Meer specifiek, de koolhydraatstructuren die aanwezig zijn op mucines kunnen fungeren als substraat of bindingsplaats voor bacteriën en de dominantie van MUC13 aanwezig in tumoren en de prekanker stadia speelt hierin dus een belangrijke rol. Welke bacteriële species er een tropisme hebben voor MUC13 en een rol spelen in het ontstaan van MUC13-gemedieerde maagkanker is tot op heden niet gekend. Dit zal onderzocht worden in het tweede deel van dit project (WP2). Hiervoor zal er eerst gebruik gemaakt worden van 16sRNA sequenering voor de identificatie van kandidaat bacteriële species die dan verder onderzocht zullen worden in een kiemvrij muismodel voor hun rol in carcinogenese.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smet Annemieke
• Mandaathouder: Oosterlinck Baptiste

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject