Onderzoek Filipe Elvas

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een proteasebiomerker die selectief tot expressie komt op geactiveerde fibroblasten. FAP+ fibroblasten zijn aanwezig in > 90% van alle tumortypen, in fibrotisch weefsel en in andere pathologieën met weefsel-remodelering. UAntwerpen onderzoekers ontdekten eerder UAMC1110: tot nu toe de meest potente en selectieve FAP-remmer die beschreven is. UAMC1110 wordt gebruikt als FAP-targeting vector in de zogenaamde FAPI's: radioactief gemerkte derivaten van UAMC1110. Deze FAPI's kunnen worden aangewend voor diagnostiek of therapie ('theranostiek'), afhankelijk van het aanwezige radiolabel. Veel UAMC1110-afgeleide FAPI's zijn in klinische ontwikkeling. Hoewel deze FAPI's indrukwekkende klinische resultaten laten zien voor oncodiagnose, blijven radiotherapie toepassingen achterop. Dit is omdat de oorspronkelijke FAPI's doorgaans een korte weefselretentie hebben, wat leidt tot snel wegwassen van de radioactiviteit. Tot nu toe werden voornamelijk optimalisatiestrategieën onderzocht die leidden tot niet-'druglike' moleculen. Voorbeelden hiervan zijn het gebruik van 'multivalentie' en de toevoeging van albumine-bindende groepen. Slechts een beperkt aantal artikels werd gepubliceerd die de farmacofoor zelf van UAMC1110 proberen optimaliseren. Sommige hiervan leidden opnieuw tot zeer grote moleculen. Druglikeness is weliswaar geen kritische parameter voor veel oncologische toepassingen, gezien de doorlaatbare tumorvasculatuur en het losse weefsel. In zeer dense weefsels zoals bij fibrose, kan druglikeness echter een sleutelrol gaan spelen. UAntwerpen heeft recent verschillende series druglike, farmacofoor-geoptimaliseerde FAPI's ontdekt, waarvoor in 2022 en 2023 patentaanvragen werden ingediend. Voor de laatste van die patentaanvragen (ingediend in augustus 2023), willen we extra data genereren die de claims ondersteunen en toelichten. Meer specifiek willen we nieuwe, druglike FAPIs maken die onder de Markush Formule van de patentaanvraag vallen en geassocieerde biologische data.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Despite recent progress, an unmet clinical need remains for novel treatments to improve cancer outcomes. Compared to chemotherapy, targeted radiopharmaceuticals coupled with diagnostic or therapeutic radionuclides are highly promising to improve therapeutic efficacy with less toxicity. The CD70-CD27 axis is aberrantly activated in many tumors (e.g., renal cell carcinoma) and facilitates immune evasion and tumor progression. Its limited expression in normal tissues makes CD70 an attractive target for monoclonal antibody-based (mAb) therapies, yet confirmation of target expression is essential for personalized treatment success. Currently available treatments targeting CD70 have shown insufficient tumor-killing potential, and we hypothesize that radioimmunotherapy can bridge this gap using a theranostic approach. Under the theranostic paradigm "what you see is what you treat", we will develop CD70-targeted radiopharmaceuticals using the potent theranostic pair 64Cu/67Cu for diagnosis using positron emission tomography (PET) and radionuclide therapy. This pair allows the creation of diagnostic (i.e., for patient selection and treatment planning) and therapeutic (i.e., for cancer treatment and post-treatment dosimetry) constructs that differ only in the isotope of the same element, guaranteeing identical biochemical behavior and pharmacokinetics, in contrast to many currently used theranostic agents. For this, we will investigate a novel intracellular pretargeted radioimmunotherapy (PRIT) approach using radiolabeled transcyclooctenes (TCO) and mAb-tetrazine (Tz) conjugates. This strategy aims to improve CD70 targeting by creating stable and reactive mAb-Tz conjugates and novel cell-permeable radiolabeled TCO structures with high stability and reactivity. Next, we will optimize the dosing, regimen, and radiation dosimetry of the anti-CD70-mAb-Tz and 64Cu/67Cu-NOTA-TCO for in vivo tumor pretargeting. Finally, we will perform an initial proof-of-concept in vivo preclinical study to detect a therapeutic signal using our PRIT approach.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van den Wyngaert Tim
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Mandaathouder: Yu Quanyi

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Multipel myeloom is een zeldzame bloedkanker in het beenmerg. Hoewel genezing niet mogelijk is, kan de ziekte bij veel patiënten jarenlang met succes worden behandeld dankzij nieuwe doelgerichte therapieën. De meeste behandelingen zijn momenteel weinig gepersonaliseerd en nieuwe technieken zijn nodig om patiënten voor specifieke therapieën te selecteren, gezien de potentiële toxiciteit en hoge kost van onder andere immunotherapieën (zoals CAR-celtherapie). Bovendien kunnen gelijktijdig verschillende celpopulaties aanwezig zijn met uiteenlopende gevoeligheid voor een bepaalde behandeling. Een beenmergbiopsie op één plaats is minder betrouwbaar om deze heterogene ziekte aan te tonen. Positronemissietomografie (PET) is een krachtig platform om tumoren niet-invasief te karakteriseren door gemodificeerde antilichamen radioactief te labelen om het tumorfenotype in beeld te brengen. In dit preklinisch project ontwikkelen en valideren we een nieuwe antilichaam-gebaseerde PET tracer om het BCMA eiwit te evalueren. Dit eiwit wordt in hoge mate en zeer selectief tot expressie gebracht op myeloomcellen, wat ons radiofarmacon een unieke specificiteit geeft met een hoog voorspellend potentieel. Tenslotte evalueren we onze tracer in een gehumaniseerd muismodel met een klinisch relevante CAR-celtherapie. Ons radiofarmacon zal helpen patiënten te selecteren die baat hebben bij CAR-therapie en het risico op ernstige bijwerkingen bij patiënten met lage kans op respons verkleinen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Anguille Sébastien
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activatie proteïne (FAP) is een celoppervlakte marker van Cancer- Associated Fibroblasts (CAFs) in de meeste sarcomen en in > 90% van de carcinomen. Samen met zijn verwaarloosbare expressie in de meeste andere weefsels maakt dit FAP tot een bijna universele biomarker van tumoren. De afgelopen jaren heeft de diagnostische en therapeutische aanpak van FAP met zogenaamde "FAPIs" veel aandacht gekregen van specialisten in nucleaire geneeskunde/oncologie. Opmerkelijk is dat alle FAPIs hun opmerkelijke tumorhomogeniteit te danken hebben aan een krachtige en selectieve FAP-bindende subeenheid: UAMC1110, ontworpen door de indieners van deze aanvraag. Omdat voor FAPIs een verdere optimalisering van de retentietijd in de tumor nodig is, streven wij ernaar meerdere FAPIs of FAPI-subeenheden te koppelen aan gouden nanodeeltjes (AuNP's). Op deze manier hopen we FAP-targeting AuNPs te verkrijgen met een ongeziene FAP-affiniteit en tumorretentie, als gevolg van het 'multivalentie effect'. De nanodeeltjes zullen worden onderzocht als kankertherapeutica in een muismodel van colorectale kanker en als diagnostica in een laterale flowtest.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Verschillende proteasen spelen een belangrijke rol in de tumor micro-omgeving (TME). Het bestrijden van tumoren door modulatie van deze TME-proteasen is dan ook een veelbelovende benadering in de strijd tegen kanker. FAPIs, zeer krachtige en selectieve probes voor Fibroblast Activation Protein (FAP), gebaseerd op UAMC1110, een inhibitor ontwikkeld aan de UAntwerpen, worden momenteel in klinische studies geëvalueerd. De aandacht voor andere zeer relevante TME-proteasen is daarentegen eerder beperkt. Granzyme B (GRZB) is het meest voorkomende protease dat aanwezig is in de granules van cytotoxische immuuncellen aanwezig in de TME en speelt ook een rol in de gerichte vernietiging van tumorcellen. Ondanks tientallen jaren van onderzoek, blijven vele aspecten van de immunobiologie van GRZB enigmatisch. Het is momenteel onbekend welk percentage van het GRZB actief is in de TME. Om te bestuderen of beeldvorming of het meten van actief GRZB voordelen heeft t.o.v. het visualiseren van totaal GRZB, is er behoefte aan selectieve en krachtige GRZB probes. Gezien het belang van GRZB in kankerdiagnose en -behandeling, is het doel van deze postdoc challenge om de zoektocht naar het genereren van zeer selectieve GRZB verbindingen te activeren startende van een 'lead compound' uit de literatuur. De postdoc zal worden uitgedaagd om de hoge-resolutie structuur van dit inhibitor-GRZB complex te bepalen om verder rationeel ligand ontwerp te faciliteren. De labo's die deelnemen aan deze oproep zijn betrokken in het recent gefinancierde OncoProTools (Protease-guided tumor targeting tools to revolutionize cancer diagnostics and treatment) HE-MSCA-Doctoral Network (toegekend bij eerste indiening, UAntwerpen als hoofdaanvrager). UAntwerpen zal twee doctoraatsstudenten (PhD1 en PhD2) aanstellen vanaf januari 2023. Aangezien dit internationale project de start zal zijn van een nieuwe GRZB-onderzoekslijn binnen het 'TME' thema, is versterking van het team met een postdoc sterk aangewezen. De postdoc van deze 'challenge oproep' zal zich verdiepen in de biochemische en structurele karakterisering van GRZB in complex met inhibitoren om de ontwikkeling van geoptimaliseerde GRZB tools/probes te versnellen (zie figuur en legende volgende paragraaf). Het project zal ook ondersteund worden door docking studies voor in silico design van nieuwe inhibitoren (UAMC, Hans De Winter). Verder bieden we in-house toegang tot granzyme activiteitsassays, recombinant eiwit productie- en opzuiveringsinfrastructuur, eiwit-ligand interactie assays en een volledig uitgerust labo voor structurele biologie (LMB, Y. Sterckx). Van de postdoc kandidaat wordt verwacht dat hij/zij eigen experimentele expertise met eiwitexpressie en structurele biologie in het GRZB brengt. Tegelijkertijd zal hij /zij ingebed worden in een dynamisch internationaal netwerk van academische en industriële partners in het domein van de oncologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het fibroblast activatie proteine (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt op stromale cellen in > 90% van alle epitheliale kankers, terwijl de expressie ervan bijna niet gedetecteerd wordt in normale weefsels. Bovendien is de expressie van FAP in geactiveerde fibroblasten zeer beperkt en slechts tijdelijk in volwassen weefsels tijdens normale wondgenezing, ontsteking of fibrose. Kanker-geassocieerde fibroblasten (CAFs) vertegenwoordigen een subpopulatie van stromale cellen met een FAP-positief fenotype en zijn geassocieerd met een slechte prognose in verschillende kankers. De zeer focale expressie en kanker specifieke distributie van FAP maken van dit eiwit een veelbelovende merker voor diagnose en een aantrekkelijk therapeutisch doelwit. Voortbouwend op het succes van FAP-gerichte positron emissie tomografie (PET) radiotracers voor diagnostiek, worden FAP-gerichte radiofarmaceutische therapieën momenteel intensief onderzocht. Bovendien bieden FAP- gerichte radiofarmaca de mogelijkheid tot diagnostische beeldvorming en gerichte radionuclidetherapie gebruikmakend van hetzelfde ligand (theranostics), waardoor een gepersonaliseerde behandeling van kanker mogelijk wordt. Echter, de relatief snelle eliminatie uit de tumor en de inadequate farmacokinetiek van de huidige FAP-liganden vormen echter een groot probleem voor radioligandtherapie. Daarom is het doel van dit project om efficiënte FAP-radiotheranostics te maken. De radiotracers zullen in vitro geëvalueerd worden om de FAP activiteit en selectiviteit te beoordelen. Tenslotte zal een humaan kankermuismodel gebruikt worden om zowel de beeldvorming als het therapeutisch potentieel van onze FAP-radiotracers te evalueren. Indien onze strategie succesvol is, zal ze artsen helpen patiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij een radionuclidetherapie gericht op FAP.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Vanermen Maarten

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Europa heeft een hoge incidentie aan kankers: in 2020 werd bij 2,7 miljoen EU-burgers de ziekte vastgesteld en verloren 1,3 miljoen burgers hun leven eraan. eraan. Deze tol zal naar verwachting verder stijgen, vooral omdat de Europese bevolking vergrijst: in 2035 zal kanker de belangrijkste doodsoorzaak in de EU zijn. In 2021 publiceerde de EC haar "Europe's Beating Cancer Plan" (EBCP), waarin wordt opgeroepen tot een grote impuls voor kankeronderzoek. Kankerdiagnostiek en -therapieën moeten snel effectiever en selectiever, patiëntvriendelijker en gepersonaliseerd worden. Al deze doelstellingen worden rechtstreeks aangepakt door de ontwikkeling van betere strategieën om tumoren aan te pakken. Kenmerkend is dat diagnostica en therapeutica worden uitgerust met een vectorunit. De vector bindt aan een eiwit dat op kankercellen of in de tumormicro-omgeving (TME) tot overexpressie komt, waardoor de diagnostische of therapeutische lading in de tumor accumuleert. De laatste decennia is veel energie gestoken in benaderingen waarbij antilichamen als vectoren worden gebruikt, maar het rendement van de investeringen was over het algemeen vrij laag. Interessante recente innovaties zijn gebaseerd op vectoren met kleine moleculen die gericht zijn op TME-proteasen. Proteasen zijn ideale kandidaten voor tumor targeting: ze zijn vaak sterk overgeëxpresseerd in de TME en bezitten een actief centrum dat hoge affiniteitsverankering van vectoren mogelijk maakt. Leden van dit consortium hebben een leidende rol gespeeld in deze ontwikkelingen. OncoProTools wil doorbraken in kankerdiagnose en -therapie forceren door: 1) Het verkennen van innovatieve locaties voor protease targeting in CAR T-celtherapie. 2) Het ontdekken van nieuwe vectoren die binden aan andere TME proteasen: cathepsins S, B, L en granzyme B 3) Het personaliseren van toepassingen van protease targeting: het leveren van innovatieve diagnostiek door een beter begrip van de TME biologie. Tegelijkertijd zal OncoProTools aan 10 doctoraatskandidaten een opleidingsprogramma aanbieden dat de MSCA-waarden weerspiegelt. Zij zullen via hzet OncoProTools netwerk alle kansen krijgen om de toekomstige leiders te worden van Onderzoek & Innovatie in Europa.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Mandaathouder: Shikut Nikita
• Mandaathouder: Thanopoulou Magdalini

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De afgelopen decennia werden verschillende traditionele medische beeldvormingstechnieken ontwikkeld voor routinegebruik. Deze beeldvormingsmodaliteiten, zoals computertomografie (CT), magnetische resonantie beeldvorming (MRI), echografie en nucleaire beeldvorming (PET/SPECT) zijn breed toepasbaar voor de beeldvorming, diagnose en behandeling van zowel patiënten als kleine proefdieren. Een uniek kenmerk van moleculaire beeldvorming is het gebruik van moleculaire beeldvormingsmiddelen (endogene moleculen of exogene speurstoffen) om bepaalde doelwitten of reactiepaden in beeld te brengen en biologische processen in vivo te visualiseren, karakteriseren en kwantificeren. Hoge resolutie beeldvormingssystemen voor kleine proefdieren, zoals microPET/CT scanners, zijn belangrijke hulpmiddelen geworden in preklinisch onderzoek. Een substantieel voordeel van deze techniek is het niet- invasieve karakter van deze beeldvormingsexperimenten, waardoor longitudinale studies mogelijk zijn, elk proefdier als zijn eigen controle fungeert, en het aantal proefdieren kan gereduceerd worden. Deze benadering met geminiaturiseerde klinische scanners maakt zo de brug naar de ziekenhuispraktijk, wat uiteindelijk resulteert in verbeterde patiëntenzorg of -behandeling. Met deze aanvraag beogen wij onze bestaande microPET/CT-scanners uit 2011 na tien jaar dienst te vervangen door een digitaal up-to-date systeem, ter verderzetting van onze preklinische moleculaire beeldvormingsstudies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Bertoglio Daniele
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Verhaeghe Jeroen

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De beoogde kernfaciliteit bundelt de belangrijkste preklinische beeldvormingsexpertise en ‐faciliteiten binnen UA gesitueerd in een hiervoor speciaal ontworpen gebouw (Uc) op CDE. Deze bundeling levert meteen ook het meest performante preklinische beeldvorming instrumentenpark van alle Belgische universiteiten. Concreet bestaat dit preklinische beeldvormingsinstrumentenpark uit 4 hoog‐veld MRI systemen met specifieke RF‐spoelen, 2 microPET/CT systemen, 1 microSPECT/PET/CT. Deze apparatuur laat toe om virtuele sneden te maken doorheen een levend proefdier (dat al dan niet model staat voor een bepaalde pathologie) en op deze manier allerlei anatomische, morfologische, fysiologische en moleculaire processen kwantitatief op te volgen in de tijd in hetzelfde dier. Deze technieken spelen een cruciale rol in fundamenteel en toegepast biomedisch en farmaceutisch onderzoek en omdat dezelfde technieken gebruikt worden in de mens/patiënt (translationeel) zijn ze onontbeerlijk voor klinische diagnostiek en het onderzoek naar vroege biomerkers van ziekten en opvolging van therapieën. Naast de in‐vivo multi‐modale beeldvormingsystemen is er tevens toegang/gebruik mogelijk van een in‐vivo Bioluminescentie/Fluorescentie camera, proefdier‐monitoring (pulsoxygenatie, temperatuur, ademhaling, ECG en EEG), microsurgery en een proefdier animalarium (150 proefdieren, individueel gehuisvest) onder stralingsbeveiliging.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verhoye Marleen
• Co-promotor: Bertoglio Daniele
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Verhaeghe Jeroen

Onderzoeksgroep(en)

• Bio-imaging lab

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De huidige trend in kankertherapieën focust zich op het optimaliseren van de cytotoxische immuunrespons. Deze wordt bekomen door activatie van cytotoxische cellenen het herprogrammameren van myeloïde cellen naar een anti-tumor fenotype. Immuuntherapie heeft de behandelingsstrategie veranderd van vele kankers, aangezien een opmerkelijkeverbetering in tumor behandelingsrespons en bijgevolg ook een verhoogde overlevingskans waargenomen kon worden. Jammer genoeg reageert niet elke patiënt op deze behandeling en soms werden zelfs nefaste neveneffecten gerapporteerd, die gepaard gaan met substantiële extra kosten in de behandeling. Deze problemen geven aan dat er een urgente nood is aan een gepersonaliseerde behandeling voor elke patiënt. Als professor wil ik met een sterke radiofarmacie unit deze problemen oplossen, met als primair doel de ontwikkeling van nieuwe radiotracers voor beeldvorming van biomerkers die bijdragen aan de optimalisatie van de immuuntherapie respons. Huidige validatie van biomerkers gaat vaak gepaard met invasieve biopsies (bloed, weefsel) en kan zorgen voor foutieve staalname door de veelal hoge tumor heterogeniciteit. Andere beeldvormingstechnieken vormen een uitdaging om respons tot immunotherapie adequaat in beeld te brengen, en kunnen geen bijdrage geven aan het biologische inzicht tot de immuuncellen. Om deze probleemstelling aan te pakken is het gebruik van een niet-invasieve, sensitieve, en kwantitatieve beeldvormingstechniek zoals positron emissie tomografie (PET) een oplossing. Het gebruik van specifieke radiotracers kan longitudinaal in het volledige lichaam opvolging van de immuun respons op therapie mogelijk maken. Mijn onderzoeksmandaat zal zich toespitsen op de volgende drie onderwerpen. Ten eerste worden radiotracers onderzocht die cysteïne protease activiteit specifiek binden (in beeld brengen?), deze zijn immers betrokken in tal van immuun regulerende signaaltransductiewegen. Ten tweede wordt ook via immuno-PET het B cel maturatie antigen target onderzocht qua expressie in de tumor, beschikbaarheid en behandelingsrespons in multiple myeloma patiënten. Als laatste wordt ook de beeldvorming van de co-stimulatie CD27/CD70 pathway in kaart gebracht om inzicht te krijgen in de heterogene antigen expressie in tumoren tussen patiënten, en vervolgens combinatiebehandelingen met immuun modulerende antilichamen te verbeteren. De experimentele set-up zal voor elk project apart worden bepaald maar zal zich voornamelijk toespitsen op de ontwikkeling en radio-chemische synthese van radiotracer en in vitro/ in vivo validatie in relevante tumor cellen enkanker muismodellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Elvas Filipe
• Mandaathouder: Elvas Filipe

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Caspases spelen een centrale rol in apoptose. Recent onderzoek suggereert echter dat deze enzymes ook een belangrijke functie hebben bij de activering en proliferatie van T-cellen. Effectieve antitumor immuunrespons is gebaseerd op het vermogen van T cellen om kankercellen te herkennen en te vernietigen, en hiervoor is activering van caspase-3 (c-3) cruciaal. Het aantonen van activering van c-3 na immunotherapie lijkt daarom een veelbelovende strategie om therapierespons vroegtijdig te voorspellen. De huidige c-3- gerichte PET -radiotracers zijn onvoldoende sensitief om de c-3-activatie tijdens immunotherapie te visualiseren. Daarnaast, is het bij behandeling van kankerpatiënten met CAR-T cellen nog steeds niet mogelijk om de migratie van de T-cellen naar de tumorplaats en de lokale activatie op te volgen. Het doel van dit onderzoek is daarom om nieuwe PET-radiotracers te ontwikkelen voor in-vivo beeldvorming van geactiveerd c-3 en om hun waarde voor voorspelling en evaluatie van reacties op immunotherapie te onderzoeken. Hiervoor gaan we nieuwe c-3 specifieke, celmembraan permeabele en activiteit-gebaseerde probes ontwikkelen om tumorceldood na immunotherapie te visualiseren. Voor het opvolgen van CAR-T cellen gaan we nieuwe c-3 splitsbare metabole probes ontwikkelen voor bioorthogonale monitoring. Probes zullen in vitro worden geëvalueerd om de c-3 affiniteit en selectiviteit te beoordelen, en in vivo in een kankermuismodellen om de respons op immunotherapie te beoordelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Elvas Filipe
• Mandaathouder: Lauwerys Louis

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt bij > 90% van alle epitheliale kankertypes, terwijl het nauwelijks aanwezig is in normale weefseltypes. Daarnaast komt FAP transiënt en zeer gelokaliseerd tot expressie gedurende wondheling, inflammatie en fibrose, en dan hoofdzakelijk op geactiveerde fibroblasten. Deze zeer focale expressie maakt van FAP een veelbelovende diagnostische merker en een aantrekkelijk therapeutisch doelwit: niet alleen bij kanker maar ook bij fibrotische en cardiovasculaire ziekte. UAntwerpen heeft een toegekend patent voor de enige zeer krachtige, selectieve en oraal bio-beschikbare kleine molecule remmers van FAP die tot op heden gerapporteerd werd (US9346814 en EP2804859). Eén van deze moleculen (UAMC1110) heeft toepassing gevonden als de basisstructuur voor Positron Emmissie Tommografie (PET) probes die binden aan FAP en ook voor structureel gerelateerde radiotherapeutische probes die gebruikt kunnen worden voor radionuclide therapie. De farmaceutische industrie heeft momenteel grote interesse in beide moleculetypes. Ook aan UAntwerpen gebeurt onderzoek naar dergelijke moleculen. In een vorig IOF-POC project, werkten de aanvragers van dit project samen aan 18F-gelabelde PET probes die kunnen gebruikt worden in oncologie, fibrose en verwante domeinen. De moleculen die we ontwikkelden, bleken een veelbelovende stabiliteit, farmacokinetiek en affiniteit voor tumoren te hebben in vivo, meer bepaald in xenogaften van humaan glioblastoom en colorectale kanker. Over deze moleculen werd recent een patentaanvraag ingediend. Niettemin is een verdere optimalisatie van deze moleculen mogelijk, voornamelijk op vlak van gastro-intestinale excretie. Dit laatste aspect is onder meer zeer relevant in het kader van radionuclide therapie. Via structurele optimalisatie (verhogen van de probe-polariteit), wil dit POC project maximaal geoptimaliseerde FAP probes bekomen. De geoptimaliseerde moleculen en de geassocieerde biologische data (in vitro en in vivo), zullen opgenomen worden in een patentaanvraag die begin juni 2022 werd ingediend. Dit zou deze nieuwe patentaanvraag zo robuust mogelijk moeten maken en op korte termijn industriële in-licentiëring ervan moeten faciliteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Caspases spelen een centrale rol in apoptose. Recent onderzoek suggereert echter dat deze enzymes ook een belangrijke functie hebben bij de activering en proliferatie van T-cellen. Effectieve antitumor immuunrespons is gebaseerd op het vermogen van Tcellen om kankercellen te herkennen en te vernietigen, en hiervoor is activering van caspase-3 (c-3) cruciaal. Het aantonen van activering van c-3 na immunotherapie lijkt daarom een veelbelovende strategie om therapierespons vroegtijdig te voorspellen. De huidige c-3- gerichte PET -radiotracers zijn onvoldoende sensitief om de c-3- activatie tijdens immunotherapie te visualiseren. Daarnaast, is het bij behandeling van kankerpatiënten met CAR-T cellen nog steeds niet mogelijk om de migratie van de T-cellen naar de tumorplaats en de lokale activatie op te volgen. Het doel van dit onderzoek is daarom om nieuwe PET-radiotracers te ontwikkelen voor in-vivo beeldvorming van geactiveerd c-3 en om hun waarde voor voorspelling en evaluatie van reacties op immunotherapie te onderzoeken. Hiervoor gaan we nieuwe c-3 specifieke, celmembraan permeabele en activiteit-gebaseerde probes ontwikkelen om tumorceldood na immunotherapie te visualiseren. Voor het opvolgen van CAR-T cellen gaan we nieuwe c-3 splitsbare metabole probes ontwikkelen voor bioorthogonale monitoring. Probes zullen in vitro worden geëvalueerd om de c-3 affiniteit en selectiviteit te beoordelen, en in vivo in een kankermuismodellen om de respons op immunotherapie te beoordelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Elvas Filipe

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt op stromale cellen van ruim 90% van alle epitheliale tumoren. Daarnaast komt het voor in pathologische lesies waarin weefselremodellering optreedt. FAP is zo goed als afwezig in normale, gezonde weefsels. FAP wordt als therapeutisch target bestudeerd en, recenter, ook als biomerker: niet enkel in de oncologie, maar ook in bijvoorbeeld verschillende types fibrose en in cardiovasculaire aandoeningen. UAntwerpen heeft een toegekend patent voor de enige tot op heden bekende oraal biobeschikbare, zeer selectieve remmers van FAP (US9346814 and EP2804859). Eén van de verbindingen in dit patent (UAMC1110) krijgt uitgebreid aandacht als een potentieel therapeuticum, en ook als structurele basis voor diagnostische probes. Ook aan de UAntwerpen loopt onderzoek naar UAMC1110 derivaten die hun voornaamste toepassing in de diagnostiek hebben. Een VLAIO-O&O project met HistoGeneX werd recent geïnitieerd, waarbij fluorescente en colorigene UAMC1110 derivaten gebruikt worden om onco-biopten te karakteriseren. De aanvragers van dit project willen de aanwezige expertise in dit domein verder gebruiken voor de aanmaak van FAP-targetende PET probes die gebruikt kunnen worden in de diagnostiek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Colorectale kanker (CRC) is de 2de belangrijkste oorzaak van kankersterfte in de VS. Hoewel de beschikbaarheid van nieuwe therapieën de prognose van patiënten met CRC heeft verbeterd, hebben patiënten met gemetastaseerde ziekte nog steeds maar een 5 jaarsoverleving van slechts 13%. De behandeling bestaat steeds uit een combinatie van cytotoxische chemotherapie al of niet gecombineerd met meer doelgerichte therapieën. De keuze van de juiste therapiecombinatie is dus essentieel. Indien men al na enkele dagen zou kunnen oordelen of een therapie werkt of niet, kan men veel sneller de behandeling bijsturen en zo onnodige toxiciteit en kosten van een niet-effectieve behandeling vermijden.. In de huidige klinische praktijk gebeurt de responsevaluatie obv volumemetingen op anatomische beeldvorming (MRI, CT, X-ray of echografie). Helaas kan het weken tot maanden duren vooraleer die volumeveranderingen zichtbaar zijn. Bijgevolg is er een groeiende vraag naar niet-invasieve meer moleculaire beeldvormingstechnieken die vroegtijdige monitoring van de effectiviteit van de behandeling mogelijk maken. Phosphatidylethanolamine (PE), een eiwit dat tot expressie gebracht op de celmembraan van apoptotische en dode cellen, biedt een aantrekkelijke moleculaire biomarker voor de detectie van celdood. Duramycin, een natuurlijk voorkomend peptide-antibioticum dat specifiek aan PE bindt, is reeds met succes gebruikt als een SPECT tracer voor imaging van celdood in diermodellen. Het belangrijkste doel van dit project is om deze nieuwe tracer nu ook in mensen te evalueren. In een faze 0 studie zal de biodistributie en stralingsbelasting van deze tracer bij gezonde vrijwilligers worden geëvalueerd. Indien gunstig zal een faze II studie bij patiënten met CRC worden uitgevoerd en zal nagegaan worden of deze SPECT tracer reeds na 1 toediening van de behandeling kan voorspellen of de tumor in volume zal afnemen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Elvas Filipe

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Apoptose of geprogrammeerde celdood speelt een belangrijke rol niet enkel in de pathogenese, maar ook in de behandeling van kanker. De voorbije jaren hebben een aantal nieuwe celdood inducerende moleculaire kankertherapieën ingang gevonden in de kliniek. Ondanks het feit dat veel van die therapieën hun potentieel als effectieve behandelingsopties in verschillende kankertypes aangetoond hebben, zijn de kosten voor de patiënt en de sociale zekerheid enorm. Bovendien zijn ze, zoals de meeste anti-kanker behandelingen, gelinkt met toxiciteit voor gezond weefsel. Vroege objectieve en accurate evaluatie van tumor respons op therapie is daarom uitermate belangrijk. Tumor respons evaluatie die gebaseerd is op de moleculaire effecten van een therapie, zoals de inductie van celdood, is een veelbelovende strategie voor vroege respons predictie. De beschikbaarheid van een radiotracer voor positron emissie tomografie (PET) beeldvorming van celdood zou artsen een tool kunnen aanbieden om vroeg na de start van een behandeling individuele responsen in patiënten te voorspellen en zou kunnen helpen in gepersonaliseerde en kost-reducerende patiëntenzorg. Activatie van caspase-3 en blootstelling van fosfatidylethanolamine (PE) zijn belangrijke biomerkers voor apoptose. Er zijn momenteel geen caspase-3 selectieve noch PE bindende PET radiotracers beschikbaar. Het doel van dit project is dus de ontwikkeling van nieuwe caspase-3 selectieve en PE gerichte radiotracers voor PET beeldvorming van celdood. Beide celdood beeldvormingsstrategieën zullen vergeleken worden voor in vivo evaluatie van respons op therapie (immunotherapie en multi-kinase inhibitor behandeling in pre-klinische modellen van colorectale kanker).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Promotor: Wyffels Leonie
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Beroske Lucas

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit project is de ontwikkeling van een pretargeted intracellulaire PET beeldvormingsstrategie. We zullen nieuwe gefluoreerde TCO analogen ontwikkelen en hun potentieel voor pretargeted PET imaging karakteriseren, gebruikmakend van innovatieve turn-on FluoroBOT gelabelde antilichamen. Finaal zullen 18F-TCO analogen gebruikt worden voor in vivo beeldvorming.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Wyffels Leonie
• Mandaathouder: Adhikari Karuna

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Celdood is een fundamenteel biologisch proces. Aangezien verschillende therapieën celdood activeren of inhiberen, is er nood aan beeldvormingstechnieken welke celdood kunnen identificeren gedurende de behandeling van een patiënt. De ontwikkeling van moleculaire probes welke celdood biomerkers in beeld kunnen brengen is zeer belangrijk. De blootstelling van fosfatidylethanolamine (FE) in celmembranen is een belangrijke biomerker voor celdood. Specifieke in vivo positron emissie tomografie (PET) beeldvorming van FE zou kunnen helpen bij de beoordeling van vroege respons op kanker therapie en zou zo nodeloze blootstelling van patiënten aan toxiciteit kunnen voorkomen. Duramycin is een klein peptide welk met hoge affiniteit en selectiviteit bindt aan FE. Het doel van dit project is de ontwikkeling van [18F]duramycin als nieuwe radiotracer voor niet-invasieve PET beeldvorming van celdood. Na optimalisatie van de radiochemie zal de tracer gekarakteriseerd worden om binding aan celdood en doelwit selectiviteit te kunnen evalueren en de stabiliteit en farmacokinetisch gedrag te kunnen beoordelen. De klinische toepasbaarheid van de probe voor therapie respons beoordeling zal geëvalueerd worden in goed gekarakteriseerde kanker xenograft modellen behandeld met regorafenib, een multi-kinase inhibitor.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Elvas Filipe

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Celdood is een fundamenteel biologisch proces. Omdat verschillende therapieën kunnen leiden tot activering of remming van celdood, bestaat er behoefte aan beeldvormingstechnieken die tijdens de behandeling van de patiënt celdood kunnen identificeren. De ontwikkeling van moleculaire probes gericht op biomarkers voor celdood zijn cruciaal. Caspase-3 activering en blootstelling van fosfatidylethanolamine (PE) in het celmembraan zijn belangrijke biomarkers voor celdood. Selectieve in vivo positronemissietomografie (PET) beeldvorming van caspase-3 en PE zou daarom kunnen helpen bij de beoordeling van vroege respons op kankertherapie, waardoor blootstelling van patiënten aan onnodige toxiciteit wordt voorkomen. Onlangs werd beschreven dat het gebruik van niet-natuurlijke aminozuren in de caspase-3 herkenningssequentie en de modificatie van primaire probegebieden efficiënte strategieën zijn om caspase-3-selectieve probes te ontwerpen. Duramycine is een klein peptide dat zich bindt aan PE met hoge affiniteit en selectiviteit. Het doel van het huidige werk is de ontwikkeling van 18F-duramycine en 18F-gelabelde caspase-3 selectieve probes voor niet-invasieve PET-beeldvorming van celdood. Na optimalisatie van de radiochemie zullen de probes worden gekarakteriseerd om de binding van celdood en doelselectiviteit, stabiliteit en farmacokinetisch gedrag te beoordelen. Klinische toepasbaarheid van de verschillende sondes zal worden geëvalueerd in goed gekarakteriseerde kanker-xenograft-modellen die zijn behandeld met doelgerichte therapie of immunotherapie en zijn vergeleken met de klinische gouden standaard 18F-FDG voor evaluatie van therapie-respons.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Elvas Filipe

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject