Onderzoek Gilles De Keulenaer

Abstract

Hartfalen (HF) en kanker zijn de twee meest voorkomende doodsoorzaken en komen vaak samen voor. Vroeger werd het voorkomen van beiden bij eenzelfde patiënt toegeschreven aan gedeelde risicofactoren, b.v. roken of obesitas. Recente studies in muismodellen van HF en kanker hebben aangetoond dat HF een direct effect heeft op de kankergroei. Een onbeantwoorde vraag is of het behandelen van HF de groei van kanker beïnvloedt. In dit project willen we het effect van de huidige HF-behandelingen testen in een muismodel van HF en kanker. De verwachting is dat de HF-medicatie de door HF geïnduceerde kankergroei zullen vertragen. Dezelfde HF-behandelingen zullen ook worden getest in een muismodel van HF en metastase (welke de belangrijkste oorzaak zijn van kanker mortaliteit). In dit project willen we ook op zoek naar de onderliggende mechanismes van HF en HF-behandelingen op kankergroei. Omdat de onderliggende mechanismen van HF-geïnduceerde kanker momenteel onbekend zijn, zal single-nuclei RNA-sequencing uitgevoerd worden op de tumoren en de hartspier. Ons uiteindelijke doel is om deze kennis te gebruiken voor de identificatie van nieuwe, meer specifieke therapieën voor mensen met zowel HF als kanker. Dit project is klinisch relevant omdat het zowel oncologen als cardiologen kan helpen bij het selecteren van meer gerichte behandelingen voor hun patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Van Laere Steven
• Mandaathouder: Civati Celine

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks de recente therapeutische vooruitgang blijft chronisch hartfalen (CHF) een frequente en fatale aandoening die leidt tot een sterk verminderde levenskwaliteit. Nieuwe behandelingen, gebaseerd op nieuwe doelwitten, zijn nodig. Neureguline-1 (NRG1) en zijn tyrosine kinase receptor ERBB4 zou zo een nieuw doelwit kunnen vertegenwoordigen omwille van zijn pleiotroop profiel en zijn cruciale rol in de cardiale (patho)fysiologie. Therapieën met recombinant NRG1 worden momenteel getest in klinische studies, waarbij NRG1 intraveneus wordt toegediend in het ziekenhuis. Dit project is gebaseerd op de veronderstelling dat een small-molecule ERBB4 agonist efficiënter zou kunnen zijn in chronische behandelingsschema's. Daarom startten we in 2018 een FWO-gefinancierd project met een high-throughput screening (HTS), wat leidde tot de identificatie van 8 eerste generatie ERBB4-agonisten die ERBB4 specifiek zijn en anti-fibrotische effecten induceren, maar hun werkzaamheid in vergelijking met NRG1 was relatief laag. Onlangs hebben we, in samenwerking met de European Lead Factory, een ultraHTS uitgevoerd dat resulteerde in 7 structureel ongerelateerde "tweede generatie" verbindingen die tot 1000-maal potenter zijn dan de eerste generatie verbindingen op receptorniveau. Ons doel is om het inzicht in het cardiale ERBB systeem te vergroten en nieuwe HF therapieën te ontwikkelen door de biologische effecten van deze ERBB4 agonisten te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Cools Julie

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De Vevo LAZR-X is een beeldvormingsplatform voor preklinische toepassingen dat in staat is in vivo anatomische, functionele en moleculaire gegevens te verwerven. Het combineert ultrahoogfrequent ultrageluid met fotoakoestische beeldvorming (een nieuwe biomedische beeldvormingsmodaliteit gebaseerd op het gebruik van lasergegenereerd ultrageluid) voor beelden met hoge resolutie, evenals software voor analyse en kwantificering. Deze apparatuur zal worden gebruikt in de context van de studie van hart- en vaatziekten, genetica van het hart, hartkleppen en dissectie van de aorta, nierziekten en de gevolgen ervan voor hart en bloedvaten, en voor kankeronderzoek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Craenenbroeck Emeline
• Co-promotor: Verhulst Anja
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Voorkamerfibrillatie (VKF) is de meest voorkomende ritmestoornis en een belangrijke oorzaak van beroertes, hartfalen, en overlijden. VKF wordt voorafgegaan door atriale myopathie: structurele veranderingen in de voorkamers die leiden tot VKF. De huidige therapie beperkt zich tot antiaritmische medicatie en ablaties, maar die genezen niet omdat ze geen effect hebben op de atriale myopathie. Omdat atriale myopathie onvoldoende gekarakteriseerd is, willen we in het DIAMOND consortium single-cel/nucleus RNA-seq en hoge-resolutie microscopie uitvoeren op atriale weefsels van varkens en mensen. Met deze data kunnen we atriale myopathie beter in kaart brengen en een meerlagig wiskundig model opstellen dat het optreden van VKF kan voorspellen en dat kan gebruikt worden als nieuw platform voor ontwikkeling van medicijnen. Gecombineerd zullen deze data en modellen de basis vormen voor ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor atriale myopathie en VKF.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Cardiovasculaire aandoeningen en kanker, de 2 meest voorkomende doodsoorzaken, vertonen overlappende ziektemechanismen. In dit project, zoeken we naar specifieke om te verklaren waarom kanker sneller evolueert in aanwezigheid van hartfalen. We onderzoeken de hypothese dat het endotheel (de binnenlaag van bloedvaten) een groeifactor vrijstelt, die bindt op receptoren aangemaakt door tumoren. Deze studies zullen worden uitgevoerd in muizen die zowel aan hartfalen en kanker lijden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Activatie van de Erbb2 receptor in het hart is een fysiologisch antwoord tijdens de adaptatie van de linker hartkamer aan ventriculaire overbelasting en schade, mogelijks zelfs door regeneratieve processen. Onderzoekers proberen deze wetenschap om te zetten in farmacologische toepassingen. De eenvoudigste manier om ErbB2 te activeren, is via activatie van een co-receptor, ErbB4 of ErbB3, die in tegenstelling tot ErbB2 wel gebonden worden door een ligand, bijv. neureguline. Neureguline zelf is een potentieel geneesmiddel, maar heeft belangrijke farmacologische nadelen, en daarom dient men te zoeken naar "small molecules agonisten" die de werking van neureguline nabootsen. In dit project dragen we bij tot dit onderzoek, door uit te zoeken welke receptor, ErbB3 of ErbB4, best als target gekozen wordt. Onze specifieke hypothese is dat genetische deletie van ErB4 in niet-myocietcellen van het hart, het hart sensibiliseert voor schade en overbelasting.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Voorkamerfibrillatie (VKF) is de meest voorkomende ritmestoornis in de dagelijkse klinische praktijk en een van de belangrijkste oorzaken van beroertes en acuut hartfalen. VKF wordt geïnduceerd door elektrische, contractiele en structurele remodelering van de voorkamers. Daarenboven induceert VKF zelf deze veranderingen wat kan leiden tot een vicieuze cirkel (VKF verwekt VKF). Structurele remodelering van de voorkamers wordt gekenmerkt door ontsteking en fibrose in de wanden van voorkamers en wordt aanzien als het substraat voor daaropvolgende elektrische en contractiele dysfunctie van de voorkamers. De huidige therapie beperkt zich tot antiaritmische medicatie, maar deze hebben geen effect op de structurele veranderingen. Dit kan verklaren waarom ze maar een beperkt effect hebben. De laatste jaren heeft elektrische isolatie van de pulmonale venen ("ablatie") het therapeutische arsenaal vergroot, maar ook deze behandeling is niet ideaal omdat maar een deel van het atrium behandeld wordt. Dit verklaart de frequente herval na pulmonale vene isolatie. Meer uitgebreide ablaties lossen het probleem ook niet op omdat de onderliggende structurele oorzaken niet worden aangepakt. Daarom is er een duidelijk nood aan nieuwe therapieën voor VKF die de onderliggende structurele remodelering van de voorkamers aanpakken. In dit project willen we de hypothese testen dat het neureguline-1 (NRG-1)/ErbB systeem een remmende werking heeft op de ontwikkeling van voorkamerfibrillatie. NRG-1 is een lid van de familie van epidermale groeifactoren die binden op tyrosine kinase receptoren en NRG-1 heeft cel-protectieve en regeneratieve eigenschappen in het falende hart. We hebben recent aangetoond in ons laboratorium dat NRG-1 ook anti-fibrotische en anti-inflammatoire eigenschappen heeft in verschillende organen, inclusief het hart; fibrose en inflammatie zijn de 2 voornaamste kenmerken van de structurele atriale remodelering in VKF. Een eerste hypothese is dat endotheliaal NRG-1 en het NRG-1/ErbB4 systeem geactiveerd wordt in atriaal weefsel van patiënten met VKF. We gaan stukjes weefsel van het hartoor, dat vaak als restproduct voorkomt bij hartchirurgie, oogsten zowel bij patiënten met als zonder VKF. Hierin gaan we de expressie van NRG-1 en zijn receptoren nagaan. In een tweede hypothese zullen we nagaan of NRG-1 atriale fibrose en VKF tegengaat in een muizenmodel van VKF. Om dit doel te bereiken zullen we 2 verschillende transgene modellen onderzoeken. Deze modellen ontwikkelen spontaan atriale fibrose en VKF. We gaan deze muizen behandelen met NRG-1, hun hartritme continu volgen en histologische veranderen evalueren na 4 weken behandeling. In een derde doelstelling gaan we een varkensmodel oppuntstellen, waarbij d.mv. steriele pericarditis atriale inflammatie, fibrose en VKF wordt geïnduceerd. Dit model zal ons toelaten genetische reprogrammering van de verschillende atriale celtypes te bepalen met behulp van RNA sequencing. In een vierde hypothese van dit project willen we nagaan of NRG-1 atriale fibrose en VKF tegengaat in dit varkensmodel van VKF. Wanneer dit project succesvol is opent het nieuwe conceptuele principes voor de behandeling van VKF inspelend op structurele remodelering van voorkamers. Het levert ook een moleculaire route, met concrete farmacologische aangrijpingspunten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: De Meyer Guido

Onderzoeksgroep(en)

• Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een afwijkend maternaal metabolisme typisch bij metabool syndroom en obesitas wordt steeds vaker in verband gebracht met een gedaalde vruchtbaarheid. We hebben omstandig aangetoond dat bepaalde van deze metabole veranderingen de samenstelling van het micro-milieu van de eicel veranderen met rechtstreeks nefaste gevolgen voor de eicel- en embryokwaliteit. Obesitas bedreigt niet alleen het algemeen welzijn wereldwijd maar wordt nu ook in verband gebracht met een hogere mortaliteit bij de volwassen nakomelingen. Fundamenteel onderzoek wijst steeds vaker op het grote belang van "uterine programming" tijdens de vroege zwangerschap. Men weet echter niet of dit programmeren veroorzaakt wordt door specifieke factoren in het obesogeen dieet dan wel door de resulterende maternale obese metabole toestand. In deze studie gaan we uit van de hypothese dat obesitas of een obesogeen dieet van de moeder rond conceptie of tijdens de hele zwangerschap het micromilieu van het groeiende embryo en de foetus beïnvloedt. Dit zal leiden tot een wijziging in de "uterine programming" met gecompromitteerde gezondheid en reproductiefysiologie van de nakomeling tot gevolg. Om deze hypothese stap voor stap te onderzoeken zal er gebruik gemaakt worden van LDLR-/- muizen die een obesogeen dieet gevoed krijgen A) meerdere weken voor geplande conceptie waardoor obesitas ontstaat; B) alleen de dagen rond het moment van conceptie of C) tijdens de volledige dracht. Bij de geboorte worden de pups van alle behandelingsgroepen uniform gevoed door "pleeg-voedsters". De nakomelingen krijgen steeds een uniform dieet en worden systematisch onderzocht waarbij per werkpakket ofwel de algemene gezondheid ofwel de ovariële reserve, het proces van folliculo- en oöogenese, de kwaliteit van het pre-implantatie embryo, of de uterine receptiviteit en het vermogen om een zwangerschap te ondersteunen tot de geboorte van een gezonde nakomeling worden bestudeerd. Dit strategisch experimenteel model laat ons toe de meest kwetsbare zwangerschapsperiode voor "uterine programming" te identificeren en de gevolgen voor elke cruciale stap in de reproductiefysiologie te beschrijven. We zijn er van overtuigd dat dit projectvoorstel een significante en cruciale bijdrage zal leveren tot het concept van "Developmental Origin of Health and Fertility" door het grote belang te beklemtonen van epigenetische invloeden van een maternaal metabolisme of dieet op de gezondheid en de vruchtbaarheid van de nakomeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Leroy Jo
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Marei Waleed
• Mandaathouder: Moorkens Kerlijne

Onderzoeksgroep(en)

• Veterinaire fysiologie en biochemie

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neureguline (NRG) is de natuurlijke ligand van de ErbB4 receptor. NRG is geactiveerd in chronisch hartfalen, waar het regeneratieve en ziekte-remmende effecten heeft. Recombinant NRG wordt huidig getest in klinische trials voor de behandeling voor chronisch hartfalen. Er is ook evidentie uit proefdieronderzoek dat NRG ziekteremmende effecten heeft in diabetische nefropathie, pulmonale hypertensie, atherosclerose en fibrotische aandoeningen. Het nadeel van recombinant NRG is dat het enkel intraveneus kan worden toegediend. Een oraal toedienbare kleine moleculaire agonsit van de NRG-receptor (ErbB4) is niet voorhanden. In dit project stellen we een multi-disciplinair onderzoek voor, waarin we via een high throughput experiment, vertrekkende van een chemische bibiliotheek, ErbB4 agonisten proberen te identificeren (DOEL 1), en de agonisten met de hoogte specificiteit en kracht valideren voor zijn effecten in hartfalen bij knaagdieren (DOEL 2). Tevens willen we in specifieke patienten populaties beter definieren welke cardiovasculaire subpopulaties de de hoogste NRG serum spiegels vertonen (DOEL 3).

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neureguline-1 (NRG-1) is de natuurlijke agonist van ErbB4 receptoren waarvan is aangetoond dat het een beschermend en herstellend effect heeft in meerdere organen. In modellen van chronisch hartfalen, chronische diabetische nierschade en longfibrose zien wij en andere onderzoekers dat toediening van NRG-1 het ziekteproces kan afremmen. Een bijzonder belangrijke bevinding daar deze drie chronische ziekten dodelijk zijn en jaarlijks miljoenen patiënten treffen. Recombinant NRG-1 wordt op dit moment getest in fase 3 klinische studies als 6-8h durende intraveneuze toediening ter behandeling van hartfalen gedurende 10 dagen. Dit recombinante eiwit kan niet oraal worden toegediend daar het in het maagdarmstelsel wordt afgebroken. Het is dan ook in deze vorm niet ideaal voor de behandeling van chronische ziekten zoals chronisch hartfalen waarbij een frequente toediening is vereist. Een chemische agonist van ErbB4 met identiek effect van NRG-1 zou deze minpunten van recombinant NRG-1 kunnen overkomen en zou zelfs effectiever kunnen zijn bij chronische ziekten omdat het vaker en langduriger kan toegediend worden. Momenteel zijn er geen chemische agonisten van ErbB4 receptoren gekend. In dit project stellen we de eerste stappen voor in de ontwikkeling van een agonist van ErbB4 receptoren door een screening experiment uit te voeren met een bibliotheek van chemische stoffen. Een tweede werkpakket bestaat uit het uitvoeren van een screeningsexperiment met een gevalideerde chemische bibliotheek bestaande uit 20.000 moleculen. Positieve "hits" van dit screeningexperiment worden verder geëvalueerd naar oplosbaarheid en specificiteit voor ErbB1, ErbB2, ErbB3 en ErbB4 receptoren. Dit zal gebeuren door gebruik te maken van western blotting en ELISA testen. De molecule met de hoogste activiteit en receptorspecificiteit zal getest worden in modellen van chronisch hartfalen en fibrose die reeds gevalideerd en geoptimaliseerd zijn in ons laboratorium. In deze modellen toonden we eerder reeds de protectieve effecten van recombinant NRG-1 aan. We zullen ook letten op eventuele tekenen van toxiciteit, ter voorbereiding van een later uit te voeren toxicologie experiment. Samengevat is tot op heden het beschermende en regeneratieve effect van NRG-1 alom aanvaard/bekend doch is de toepasbaarheid in de kliniek door de wijze van toediening beperkt. Het doel van dit project is om een chemische agonist van de ErbB4 receptor te vinden, die hetzelfde effect van NRG-1 bereikt maar juist door zijn orale toediening ook een plaats zou kunnen krijgen in de behandeling van ernstige chronische ziekten waaronder hartfalen, longfibrose en diabetische nefropathie en het ziekteproces in deze afremmen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De meerderheid van 65-plussers lijdt aan hypertensie, wat het cardiovasculair (CV) risico sterk verhoogt. Er zijn een groot aantal farmaca beschikbaar die de bloeddruk in deze patiënten succesvol verlagen. Desalniettemin daalt het CV risico vaak niet evenredig met de bloeddruk. Dit suggereert dat bloeddruk in deze patiënten niet de enige factor is die het CV risico beïnvloedt. Inderdaad, verstijving van de grote bloedvaten (bvb. de aorta) treedt vaak op bij veroudering en hypertensie. Het voorspelt – onafhankelijk van bloeddruk – een verhoogd CV risico. Over het algemeen wordt aangenomen dat deze arteriële verstijving een structurele adaptatie van de bloedvatwand is om verhoogde drukken te weerstaan. Recente studies suggereren echter het omgekeerde; dat – bij veroudering – arteriële stijfheid optreedt voor hypertensie. Bovendien werd aangetoond dat arteriële stijfheid significant vaker voorkomt bij patiënten die resistent zijn tegen bloeddrukverlagende therapieën. Dit suggereert dat de specifieke behandeling van arteriële verstijving een interessante aanvulling kan zijn op de bestaande antihypertensieve therapieën, zoals ook werd gesuggereerd in de recentste richtlijnen van de European Society of Cardiology. Tot op heden is er geen specifieke therapie beschikbaar omdat de mechanismen die arteriële stijfheid veroorzaken complex en onvoldoende begrepen zijn. Men weet dat structurele, passieve factoren een belangrijke rol spelen maar farmacologische modulatie is tot op heden onsuccesvol gebleken. Recentere aanwijzingen suggereren dat ook actieve componenten een rol spelen. In dit project willen we onderzoeken op welke manier deze actieve componenten de biomechanische eigenschappen van de arteriële wand beïnvloeden. Een goed begrip van deze mechanismen is cruciaal om de gezondheidszorg van het groeiend aantal patiënten met hypertensie en arteriële stijfheid te verbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Fransen Paul
• Mandaathouder: Leloup Arthur

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een afwijkend maternaal metabolisme typisch bij metabool syndroom en obesitas wordt steeds vaker in verband gebracht met een gedaalde vruchtbaarheid. We hebben omstandig aangetoond dat bepaalde van deze metabole veranderingen de samenstelling van het micro-milieu van de eicel veranderen met rechtstreeks nefaste gevolgen voor de eicel- en embryokwaliteit. Obesitas bedreigt niet alleen het algemeen welzijn wereldwijd maar wordt nu ook in verband gebracht met een hogere mortaliteit bij de volwassen nakomelingen. Fundamenteel onderzoek wijst steeds vaker op het grote belang van "uterine programming" tijdens de vroege zwangerschap. Men weet echter niet of dit programmeren veroorzaakt wordt door specifieke factoren in het obesogeen dieet dan wel door de resulterende maternale obese metabole toestand. In deze studie gaan we uit van de hypothese dat obesitas of een obesogeen dieet van de moeder rond conceptie of tijdens de hele zwangerschap het micromilieu van het groeiende embryo en de foetus beïnvloedt. Dit zal leiden tot een wijziging in de "uterine programming" met gecompromitteerde gezondheid en reproductiefysiologie van de nakomeling tot gevolg. Om deze hypothese stap voor stap te onderzoeken zal er gebruik gemaakt worden van LDLR-/- muizen die een obesogeen dieet gevoed krijgen A) meerdere weken voor geplande conceptie waardoor obesitas ontstaat; B) alleen de dagen rond het moment van conceptie of C) tijdens de volledige dracht. Bij de geboorte worden de pups van alle behandelingsgroepen uniform gevoed door "pleeg-voedsters". De nakomelingen krijgen steeds een uniform dieet en worden systematisch onderzocht waarbij per werkpakket ofwel de algemene gezondheid ofwel de ovariële reserve, het proces van folliculo- en oöogenese, de kwaliteit van het pre-implantatie embryo, of de uterine receptiviteit en het vermogen om een zwangerschap te ondersteunen tot de geboorte van een gezonde nakomeling worden bestudeerd. Dit strategisch experimenteel model laat ons toe de meest kwetsbare zwangerschapsperiode voor "uterine programming" te identificeren en de gevolgen voor elke cruciale stap in de reproductiefysiologie te beschrijven. We zijn er van overtuigd dat dit projectvoorstel een significante en cruciale bijdrage zal leveren tot het concept van "Developmental Origin of Health and Fertility" door het grote belang te beklemtonen van epigenetische invloeden van een maternaal metabolisme of dieet op de gezondheid en de vruchtbaarheid van de nakomeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Leroy Jo
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Van Hoeck Veerle
• Mandaathouder: Smits Anouk

Onderzoeksgroep(en)

• Veterinaire fysiologie en biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ziekte-gerelateerde schade aan diverse organen zet een complexe cascade van cellulaire responsen in gang, die leiden tot afzetting van extracellulaire matrix, parenchymale fibrose en orgaanfalen. Ondanks het feit dat vele aspecten van dit complex proces gekend zijn, bestaan er op dit moment geen effectieve behandelingsvormen die het proces van orgaanfibrose op een specifieke manier remmen. We hebben recent een octrooi aangevraagd met de claim dat Neureguline-1 werkt tegen fibrotische aandoeningen. In deze IOF-POC aanvraag focussen we op longfibrose en stellen we preklinisch onderzoek voor naar het effect van Neureguline-1 op de mortaliteit van longfibrose. Tevens willen we een vergelijking maken tussen het preventief en therapeutisch gebruik van Neureguline-1, en de effecten van Neureguline-1 vergelijken met Nintedanib, een medicijn van Boehringer-Ingelheim dat in 2014 werd goedgekeurd in de Verenigde Staten en Europa voor de behandeling van idiopathische longfibrose. Een behandeling met Nintedanib heeft veel neveneffecten en er zijn twijfels over het kosten-/baten profiel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De meerderheid van 65-plussers lijdt aan hypertensie, wat het cardiovasculair (CV) risico sterk verhoogt. Er zijn een groot aantal farmaca beschikbaar die de bloeddruk in deze patiënten succesvol verlagen. Desalniettemin daalt het CV risico vaak niet evenredig met de bloeddruk. Dit suggereert dat bloeddruk in deze patiënten niet de enige factor is die het CV risico beïnvloedt. Inderdaad, verstijving van de grote bloedvaten (bvb. de aorta) treedt vaak op bij veroudering en hypertensie. Het voorspelt – onafhankelijk van bloeddruk – een verhoogd CV risico. Over het algemeen wordt aangenomen dat deze arteriële verstijving een structurele adaptatie van de bloedvatwand is om verhoogde drukken te weerstaan. Recente studies suggereren echter het omgekeerde; dat – bij veroudering – arteriële stijfheid optreedt voor hypertensie. Bovendien werd aangetoond dat arteriële stijfheid significant vaker voorkomt bij patiënten die resistent zijn tegen bloeddrukverlagende therapieën. Dit suggereert dat de specifieke behandeling van arteriële verstijving een interessante aanvulling kan zijn op de bestaande antihypertensieve therapieën, zoals ook werd gesuggereerd in de recentste richtlijnen van de European Society of Cardiology. Tot op heden is er geen specifieke therapie beschikbaar omdat de mechanismen die arteriële stijfheid veroorzaken complex en onvoldoende begrepen zijn. Men weet dat structurele, passieve factoren een belangrijke rol spelen maar farmacologische modulatie is tot op heden onsuccesvol gebleken. Recentere aanwijzingen suggereren dat ook actieve componenten een rol spelen. In dit project willen we onderzoeken op welke manier deze actieve componenten de biomechanische eigenschappen van de arteriële wand beïnvloeden. Een goed begrip van deze mechanismen is cruciaal om de gezondheidszorg van het groeiend aantal patiënten met hypertensie en arteriële stijfheid te verbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Fransen Paul
• Mandaathouder: Leloup Arthur

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Nierfalen is een frequente oorzaak van verminderde levenskwaliteit en -duur. Op dit moment bestaat er geen afdoende medicamenteuze behandeling en leidt nierfalen dikwijls tot nierdialyse en transplantatie. We hebben recent een octrooi aangevraagd met de claim dat dit specifieke eiwit preventief werkt tegen type 1 diabetische nefropathie. Deze claim willen we ook hardmaken in andere vormen van acute of chronische nefropathie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoewel een groot aantal studies hebben aangetoond dat arteriële stijfheid een belangrijke cardiovasculaire risicofactor is zijn de mechanismen van arteriële verstijving onvoldoende gekend. In dit project wordt de rol van actieve componenten – met name het NO metabolisme in de endotheelcellen en Ca2+ metabolisme in de gladde spiercellen – onderzocht. Deze kennis kan bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën voor de behandeling van arteriële stijfheid en geassocieerde complicaties zoals hypertensie en eind-orgaanfalen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Fransen Paul
• Mandaathouder: Leloup Arthur

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Herculesstichting. UA levert aan de Herculesstichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Claeys Marc
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Vrints Christiaan

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het ruptureren van atherosclerotische plaques blijft een belangrijke oorzaak van acute cardiovasculaire syndromen en plotse dood. Er is daarom nood aan nieuwe plaquestabiliserende therapieën, maar een geschikt diermodel voor plaqueruptuur is niet voorhanden. We hebben onlangs vastgesteld dat ApoE-/- muizen met een heterozygote mutatie (C1039G+/-) in het fibrilline-1 (Fbn1) gen elastinefragmentatie en arteriële stijfheid vertonen waardoor er acute plaqueruptuur, myocardinfarcten, beroerten en plotse dood optreedt. Hoewel elastinefragmentatie in ApoE-/- Fbn1C1039G+/- muizen plaquerupturen lijkt the bevorderen, zijn er momenteel onvoldoende gegevens die deze stelling staven. Daarom wensen we in dit onderzoeksproject gebruik te maken van een ander muismodel voor elastinedegradatie, namelijk ApoE-/- Abcc6-/- muizen. Deze dieren ontwikkelen elastinefragmentatie via een alternatief mechanisme dat steunt op de progressieve mineralisatie van de vaatwand. Na bevestiging van elastinefragmentatie in ApoE-/- Fbn1C1039G+/- muizen heeft het project volgende hoofddoelstellingen: 1) Karakterisering van ApoE-/- Fbn1C1039G+/- muizen voor de ontwikkeling van atherosclerotische plaques en plaquerupturen. 2) Validatie van dit muismodel voor plaquerupturen met bestaande plaquestabiliserende geneesmiddelen (statines). 3) Studie van de effecten van everolimus als een nieuwe plaquestabiliserende therapie. Algemeen kan dit onderzoeksvoorstel meer inzichten verschaffen in de mechanismen van plaqueruptuur. Bovendien zou het project toelaten om potentiële plaquestabiliserende therapieën op een snelle wijze te evalueren op echte klinische eindpunten van plaqueruptuur in muizen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Martinet Wim
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Van der Veken Bieke

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het fenotype van patiënten met chronisch hartfalen wijzigt momenteel zeer drastisch van een gedilateerd, slecht pompend hart naar een niet-gedilateerd maar "verdikt" hart met behouden pompfunctie. Deze laatste vorm noemt men "hartfalen met normale ejectiefractie" (HFNEF). De reden voor deze shift is onduidelijk maar houdt verband met de vergrijzing van de bevolking, en het meer voorkomen van overgewicht, hoge bloeddruk en suikerziekte. Hoe deze risicofactoren, vooral in combinatie, aanleiding geven tot de ontwikkeling van HFNEF is niet geweten. Klinisch vormt HFNEF niet enkel een diagnostische uitdaging maar ook een therapeutisch probleem, omdat traditionele behandelingen voor chronisch hartfalen geen bewezen effect hebben in HFNEF. In dit project ontwikkelen we een nieuw, klinisch relevant diermodel voor HFNEF door het stapsgewijs introduceren van specifieke risicofactoren voor HFNEF (hypertensie, suikerziekte, menopauze, ouderdom). De pathofysiologie van HFNEF is niet volledig gekend, maar diastolische disfunctie speelt zeker een rol. Wij stellen voorop dat de vermelde risicofactoren het ontwikkelen van diastolische disfunctie en HFNEF versnellen. Vervolgens, testen we de hypothese dat deze risicofactoren het hart sturen in de richting van HFNEF door in te spelen op de balans tussen compensatoire en ziekte-inducerende signaalsystemen in het hart. Veranderen van deze balans kan ventrikeldilatatie en pompfalen tegengaan maar mogelijks ten koste van de diastole functie. In dit project bestuderen we twee belangrijke cardioprotectieve systemen in het hart, insuline-like growth factor (IGF1) en neureguline-1 (NRG1)/ErbB, tijdens de ontwikkeling van HFNEF. IGF1 en NRG1 beïnvloeden groei en overleving van cardiale cellen via tyrosine kinase receptoren en Akt activering. Op die manier bieden ze bescherming tegen ventrikel dilatatie en pompfalen maar induceren ze mogelijks hypertrofie en HFNEF in de plaats. Aan de andere kant kunnen IGF1 en NRG1 ook een positieve invloed hebben op ventrikelstijfheid en diastole functie via een effect op het sarcomeereiwit titine en het endotheliaal stikstofoxide synthase, determinanten van ventrikelstijfheid. Om deze schijnbare paradox te ontrafelen zullen IGF1 en NRG1 systemen geactiveerd en geïnhibeerd worden in ons diermodel met respectievelijk recombinante eiwitten en tyrosine kinase inhibitoren en wordt de invloed op de ontwikkeling van HFNEF nagegaan. IGF1 en NRG1 hebben een krachtige cardioprotectieve werking voornamelijk tijdens myocardiale ischemie en worden momenteel getest in fase I klinische studies. Daarom is het blootleggen van effecten van IGF1 en NRG1 op diastole functie en de ontwikkeling van HFNEF van klinisch belang. Het voorgestelde onderzoeksproject zal duidelijkheid brengen omtrent het verband tussen specifieke risicofactoren als suikerziekte, hoge bloeddruk, ouderdom en menopauze en het HFNEF fenotype. Daarenboven zal dit project, voor de eerste keer, de effecten van IGF1 en NRG1 op diastole functie en de ontwikkeling van HFNEF in kaart brengen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Promotor: Lemmens Katrien
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU . UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In het huidig onderzoeksproject wensen we te onderzoeken of cardiale ErbB receptoren geactiveerd worden tijdens acute myocardschade, geïnduceerd door ischemie/reperfusie (I/R). Deze kans is groot, aangezien andere stress factoren (hemodynamische, oxidatieve en cardiotoxische stress) het ErbB systeem activeren. I/R schade induceert ventriculaire remodelling, ventriculaire fibrose en ventriculaire diastolische dysfunctie. Onze hypothese is dat activatie van het ErbB systeem I/R-geïnduceerde processen op een adaptieve manier beïnvloedt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Hervent Anne-Sophie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project heeft als doel inzicht te verwerven in de effecten van chronische dipeptidyl peptidase (DPP) inhibitie op bepaalde aspecten van de (patho)fysiologie van het hart, de nier en het bot. Selectieve remmers worden ontwikkeld als onderzoeksinstrument. Expressie en inhibitie van DPP4 en verwante peptidasen worden bestudeerd op moleculair niveau, in celcultuur en in rat modellen van ischemie/reperfusie schade van hart en nier.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De doelstellingen van dit project zijn: 1. Simuleren van trastuzumab-geïnduceerde cardiotoxiciteit in rat om onderliggende mechanismen te verklaren. 2. Verklaren van de onderliggende mechanismen van NRG-1 gemedieerde cardioprotectie en "reverse remodelling" met speciale aandacht voor de rol van NO en PDE5. 3. Bestuderen van de interactie tussen het NRG-ErbB systeem en het renine-angiotensine-aldosteron systeem.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Lemmens Katrien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit onderzoeksproject zal worden onderzocht in welke (patho)fysiologische condities in vivo het cardiaal NRG-ErbB systeem geactiveerd wordt, en in hoeverre het hart dan afhankelijk wordt van dit systeem. Vier klinisch relevante pathofysiologische condities zullen worden uitgetest (chronische drukoverbelasting, chronische volume overbelasting, fysieke training, diabetes). De activiteit van het NRG-ErbB systeem in vivo zal worden bepaald op moleculair niveau (ligand en receptor). De afhankelijkheid van het hart in vivo zal worden bepaald door middel van inhibitie studies (met intraveneus toegediende inhiberende antilichamen) met analyses van functie, moleculaire eigenschappen en morfologie van hartspierweefsel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De centrale hypothese van dit project is dat stoornissen in endotheel-cardiomyociet communicatie aan de basis liggen van diabetes-geinduceerde cardiomyopathie. De doelstelling van dit project is 2-ledig: 1. Nagaan of een behandeling met een endotheel protectief farmacon "NEBIVOLOL" kan beschermen tegen de ontwikkeling van diabetische cardiomyopathie (en tegen vasculaire endotheel dysfunctie) 2. Nagaan wat de staat is van endotheel-cardiomyociet communicatie op het gebied van de paracriene neuregulin-ErbB as, en of activatie van die as kan beschermen tegen diabetische CMP.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Doggen Kris

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Promotor: De Meyer Guido

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De centrale hypothese van dit project is dat stoornissen in endotheel-cardiomyociet communicatie aan de basis liggen van diabetes-geinduceerde cardiomyopathie. De doelstelling van dit project is 2-ledig: 1. Nagaan of een behandeling met een endotheel protectief farmacon "NEBIVOLOL" kan beschermen tegen de ontwikkeling van diabetische cardiomyopathie (en tegen vasculaire endotheel dysfunctie) 2. Nagaan wat de staat is van endotheel-cardiomyociet communicatie op het gebied van de paracriene neuregulin-ErbB as, en of activatie van die as kan beschermen tegen diabetische CMP.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Doggen Kris

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

1) Transmigratie van mesenchymale stamcellen door cardiaal endotheel. In de eerste fase van het project wordt adhesie van mesenchymale stamcellen (MSC) aan cardiaal microvasculair endotheel (CMVE) in detail bestudeerd. Een tweede stap in homing van stamcellen omvat de transmigratie van MSC doorheen CMVE. Er zal gezocht worden naar factoren die MSC aanzetten tot migratie doorheen deze cardiale endotheelcellen. Dit zullen enerzijds factoren zijn met een gekende chemotactische werking op cellen zoals Stromal Cell Derived Factor-1. Anderzijds zullen gekende endotheel activatoren gescreend worden op hun potentie om migratie van MSC doorheen dit endotheel te faciliteren. Ook de anti-VCAM-1 en anti- ICAM-1 antilichamen gebruikt in de adhesiestudies zullen in dit verband van nut zijn om cel-cel interacties te blokkeren. 2) De invloed van cardiaal endotheel op differentiatie van mesenchymale stamcellen zal worden bestudeerd. Onze hypothese is dat cardiaal endotheel hierin een rol kan spelen: hetzij door direct cel-cel contact, hetzij door vrijstelling van paracriene stoffen. Expressie van volgende genen zal bepaald worden: transcriptiefactoren GATA-4, Nkx2.5, CRP-3, Tbx5 en merkers voor cardiomyocyten desmin, MHC-alfa, troponine-l. 3) Onderzoek naar expressie van cardiospecifieke proteïnen in endotheel. Studie van de expressie van genen die coderen voor transcriptiefactoren en contractiele proteïnen specifiek voor cardiomyocyten op mRNA- en eiwitniveau in endotheelcellen van cardiale (endocardiaal en microvasculair) en niet cardiale oorsprong (aorta endotheel). Eerdere resultaten doen vermoeden dat er een nauwe band bestaat tussen cardiaal endotheel en cardiomyocyten en doen de hypothese ontstaan dat endotheelcellen zelf een belangrijke rol spelen bij cardiale regeneratie. Verwachte resulaten: Indien onze hypotheses juist zijn zullen tijdens deze experimenten zeldzame cardiale endotheelcellen transdifferentiëren tot hartspiercellen of geleidingsweefsel, maar mogelijks enkel in co-cultuur met hartspiercellen of na priming met farmaca.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De eerste werkhypothese is dat cardiaal endotheel, als modulator van hartspierprestatie, over SPECIFIEKE CELBIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE EIGENSCHAPPEN beschikt. Enkele eigenschappen specifiek voor cardiaal endotheel werden reeds geidentificeerd (bijv. neureguline secretie) en het belang ervan voor cardiale homeostase beschreven, maar kennis hiervan is onvolledig. De tweede werkhypothese is dat cardiaal endotheel een rol speelt tijdens regeneratie van een beschadigde hartspier door INTERACTIE MET CIRCULERENDE STAMCELLEN. Deze interacties werden reeds aangetoond in ons laboratorium, maar de mechanismen zijn ongekend. De specifieke doelstellingen om trent deze werkhypothese zijn: 1. Studie van interacties tussen cardiaal endotheel en mesenchyma le stamcellen; Zijn endotheel-stamcel interacties in het hart vergelijkbaar met endotheel-stamcel interacties in het beenmerg? 2. Studie van neureguline in cardiaal endotheel; welke stimuli activeren de cardiale neureguline-ErbB as? 3. Studie van unieke moleculaire karakteristieken van cardiaal endotheel: wat is het functioneel belang van de moleculaire differentiatie van cardiaal endotheel?

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Diabetes mellitus gaat gepaard met belangrijke cardiovasculaire complicaties. Buiten degeneratieve vaataandoeningen (micro- and macro-angiopathie) lijden diabeten ook frequent aan "diabetische cardiomyopathie", een oorzaak van diastolisch hartfalen met een belangrijke morbiditeit en mortaliteit. Er is momenteel geen specifieke behandeling voor diabetische cardiomyopathie en ook de onderliggende (sub)cellulaire processen zijn slechts partieel gekend. Endotheeldysfunctie is een belangrijke stoornis in diabetes, maar het verband met diabetische cardiomyopathie is onduidelijk. Naast een karakterisatie van de veranderingen op het vlak van actieve relaxatie en passieve stijfheid (parameters voor de diastolische functie) van het hart van de diabetische rat, zullen de volgende onderzoeksvragen behandeld worden in hetzelfde diermodel voor diabetische cardiomyopathie. Draagt dysfunctie van het cardiale endotheel (in de microcapillairen en in het endocard) bij tot de ontwikkeling en progressie van de functionele en structurele veranderingen in het hart van de diabetische rat, en, zo ja, kan vroegtijdige farmacologische bescherming van het endotheel met o.a. ACE-inhibitoren, statines, thiazolidinediones of anti-oxidantia, de ontwikkeling van de diabetische cardiomyopathie vertragen of voorkomen?

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Doggen Kris

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Cardiaal endotheel, een essentiële functionele en structurele component van het hart, zal worden bestudeerd om de volgende twee vragen te beantwoorden: 1.Is er een fysiologische en moleculaire basis voor een interactie tussen volwassen beenmerg stamcellen en cardiale endotheelcellen? Deze vraag is relevant in de context van de toenemende evidentie voor een regeneratieve capaciteit van het hart door middel van een recrutering van circulerende stamcellen. 2.Wat is de fysiologische betekenis van de recent aangetoonde moleculaire differentiatie van cardiaal endotheel in vergelijking met vasculair endotheel uit de aorta? Deze studies hebben de potentie om nieuwe voordien onvermoede functies van het cardiaal endotheel als modulerende structuur van het hart aan te tonen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Lemmens Katrien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

1) Transmigratie van mesenchymale stamcellen door cardiaal endotheel. In de eerste fase van het project wordt adhesie van mesenchymale stamcellen (MSC) aan cardiaal microvasculair endotheel (CMVE) in detail bestudeerd. Een tweede stap in homing van stamcellen omvat de transmigratie van MSC doorheen CMVE. Er zal gezocht worden naar factoren die MSC aanzetten tot migratie doorheen deze cardiale endotheelcellen. Dit zullen enerzijds factoren zijn met een gekende chemotactische werking op cellen zoals Stromal Cell Derived Factor-1. Anderzijds zullen gekende endotheel activatoren gescreend worden op hun potentie om migratie van MSC doorheen dit endotheel te faciliteren. Ook de anti-VCAM-1 en anti- ICAM-1 antilichamen gebruikt in de adhesiestudies zullen in dit verband van nut zijn om cel-cel interacties te blokkeren. 2) De invloed van cardiaal endotheel op differentiatie van mesenchymale stamcellen zal worden bestudeerd. Onze hypothese is dat cardiaal endotheel hierin een rol kan spelen: hetzij door direct cel-cel contact, hetzij door vrijstelling van paracriene stoffen. Expressie van volgende genen zal bepaald worden: transcriptiefactoren GATA-4, Nkx2.5, CRP-3, Tbx5 en merkers voor cardiomyocyten desmin, MHC-alfa, troponine-l. 3) Onderzoek naar expressie van cardiospecifieke proteïnen in endotheel. Studie van de expressie van genen die coderen voor transcriptiefactoren en contractiele proteïnen specifiek voor cardiomyocyten op mRNA- en eiwitniveau in endotheelcellen van cardiale (endocardiaal en microvasculair) en niet cardiale oorsprong (aorta endotheel). Eerdere resultaten doen vermoeden dat er een nauwe band bestaat tussen cardiaal endotheel en cardiomyocyten en doen de hypothese ontstaan dat endotheelcellen zelf een belangrijke rol spelen bij cardiale regeneratie. Verwachte resulaten: Indien onze hypotheses juist zijn zullen tijdens deze experimenten zeldzame cardiale endotheelcellen transdifferentiëren tot hartspiercellen of geleidingsweefsel, maar mogelijks enkel in co-cultuur met hartspiercellen of na priming met farmaca.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Segers Vincent

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het belang van biomechanische ventriculaire wandstress in de pathofysiologie van hartfalen werd recent onderstreept door de ontdekking dat de moleculaire processen verantwoordelijk voor ventrikel hypertrofie en remodelling gestuurd worden door mechanische vervorming van hartspiercellen. In dit onderzoeksproject beschrijven we laboratorium studies en prospectieve klinische studies om een link te vinden tussen mechanisch gestuurde moleculaire processen in hartspiercellen enerzijds en prognose en ziekte progressie van hartfalen anderzijds.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van deze studie is het opsporen van autofagische celdood tijdens de progressie van hartfalen. Hiertoe is het noodzakelijk om een chronisch diermodel (bij de muis) te ontwikkelen dat aan chronische druk overbelasting van het hart leidt. Opgeleid personeel en randapparatuur zijn aanwezig om deze doelstelling te kunnen realiseren, maar is er nood aan bijkomende microchirurgische technologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Demolder Marc

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Promotor: Hendrickx Jan
• Co-promotor: Fransen Paul

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Brutsaert Dirk
• Promotor: De Keulenaer Gilles
• Mandaathouder: Hendrickx Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Haem-oxygenase (HO) kreeg recent een belangrijke rol toegewezen in de controle en protectie van het cardiovasculaire systeem. In het hart komen twee vormen van HO voor: het constitutieve HO-2 en de induceerbare vorm HO-1, ook gekend als `heat shock protein'-32. Wij wensen de hypothesen te testen dat 1) HO-1 en HO-2 de communicatie tussen cardiaal endotheel en hartspiercellen beïnvloeden en dat 2) HO-1 cytoprotectieve eigenschappen vertoont in het bijzonder tegen oxidatieve stress.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sys Stanislas
• Co-promotor: Brutsaert Dirk
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Fransen Paul

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het onderzoek heeft tot doel de moleculaire en cellulaire fenomenen te bestuderen die betrokken zijn bij de weefselremodellering na beschadiging. Hierbij wordt aandacht besteed aan de activering van de endotheelcellen, de recrutering van leukocyten en thrombocyten, de effecten van de infiltrerende en residerende cellen op de turn-over van de extracellulaire matrix en op welke wijze farmaca deze processen kunnen moduleren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Herman Arnold
• Co-promotor: Brutsaert Dirk
• Co-promotor: De Broe Marc
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject