Onderzoeksgroep

Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Expertise

Kracht-lengte transducers voor cardiovasculair en farmacologisch onderzoek (hartspier mechanica).

Cardiovasculaire aandoeningen en kanker zijn met elkaar gekoppeld langs het NRG1/ERBB3 signaal systeem 26/02/2021 - 31/12/2021

Abstract

Cardiovasculaire aandoeningen en kanker, de 2 meest voorkomende doodsoorzaken, vertonen overlappende ziektemechanismen. In dit project, zoeken we naar specifieke om te verklaren waarom kanker sneller evolueert in aanwezigheid van hartfalen. We onderzoeken de hypothese dat het endotheel (de binnenlaag van bloedvaten) een groeifactor vrijstelt, die bindt op receptoren aangemaakt door tumoren. Deze studies zullen worden uitgevoerd in muizen die zowel aan hartfalen en kanker lijden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Het begrijpen van atriale myopathie bij veroudering en ziekte. 01/01/2021 - 31/12/2024

Abstract

Voorkamerfibrillatie (VKF) is de meest voorkomende ritmestoornis en een belangrijke oorzaak van beroertes, hartfalen, en overlijden. VKF wordt voorafgegaan door atriale myopathie: structurele veranderingen in de voorkamers die leiden tot VKF. De huidige therapie beperkt zich tot antiaritmische medicatie en ablaties, maar die genezen niet omdat ze geen effect hebben op de atriale myopathie. Omdat atriale myopathie onvoldoende gekarakteriseerd is, willen we in het DIAMOND consortium single-cel/nucleus RNA-seq en hoge-resolutie microscopie uitvoeren op atriale weefsels van varkens en mensen. Met deze data kunnen we atriale myopathie beter in kaart brengen en een meerlagig wiskundig model opstellen dat het optreden van VKF kan voorspellen en dat kan gebruikt worden als nieuw platform voor ontwikkeling van medicijnen. Gecombineerd zullen deze data en modellen de basis vormen voor ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor atriale myopathie en VKF.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Studies van de cardiale ErbB4 receptor in niet-spiercellen om nieuwe opportuniteiten te creëren voor de behandeling van hartziekten. 01/01/2019 - 31/12/2022

Abstract

Activatie van de Erbb2 receptor in het hart is een fysiologisch antwoord tijdens de adaptatie van de linker hartkamer aan ventriculaire overbelasting en schade, mogelijks zelfs door regeneratieve processen. Onderzoekers proberen deze wetenschap om te zetten in farmacologische toepassingen. De eenvoudigste manier om ErbB2 te activeren, is via activatie van een co-receptor, ErbB4 of ErbB3, die in tegenstelling tot ErbB2 wel gebonden worden door een ligand, bijv. neureguline. Neureguline zelf is een potentieel geneesmiddel, maar heeft belangrijke farmacologische nadelen, en daarom dient men te zoeken naar "small molecules agonisten" die de werking van neureguline nabootsen. In dit project dragen we bij tot dit onderzoek, door uit te zoeken welke receptor, ErbB3 of ErbB4, best als target gekozen wordt. Onze specifieke hypothese is dat genetische deletie van ErB4 in niet-myocietcellen van het hart, het hart sensibiliseert voor schade en overbelasting.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Neureguline-1 als therapie voor voorkamerfibrillatie en de rol van het NRG-1/ErbB4 systeem in atriale remodelling. 01/01/2019 - 31/12/2022

Abstract

Voorkamerfibrillatie (VKF) is de meest voorkomende ritmestoornis in de dagelijkse klinische praktijk en een van de belangrijkste oorzaken van beroertes en acuut hartfalen. VKF wordt geïnduceerd door elektrische, contractiele en structurele remodelering van de voorkamers. Daarenboven induceert VKF zelf deze veranderingen wat kan leiden tot een vicieuze cirkel (VKF verwekt VKF). Structurele remodelering van de voorkamers wordt gekenmerkt door ontsteking en fibrose in de wanden van voorkamers en wordt aanzien als het substraat voor daaropvolgende elektrische en contractiele dysfunctie van de voorkamers. De huidige therapie beperkt zich tot antiaritmische medicatie, maar deze hebben geen effect op de structurele veranderingen. Dit kan verklaren waarom ze maar een beperkt effect hebben. De laatste jaren heeft elektrische isolatie van de pulmonale venen ("ablatie") het therapeutische arsenaal vergroot, maar ook deze behandeling is niet ideaal omdat maar een deel van het atrium behandeld wordt. Dit verklaart de frequente herval na pulmonale vene isolatie. Meer uitgebreide ablaties lossen het probleem ook niet op omdat de onderliggende structurele oorzaken niet worden aangepakt. Daarom is er een duidelijk nood aan nieuwe therapieën voor VKF die de onderliggende structurele remodelering van de voorkamers aanpakken. In dit project willen we de hypothese testen dat het neureguline-1 (NRG-1)/ErbB systeem een remmende werking heeft op de ontwikkeling van voorkamerfibrillatie. NRG-1 is een lid van de familie van epidermale groeifactoren die binden op tyrosine kinase receptoren en NRG-1 heeft cel-protectieve en regeneratieve eigenschappen in het falende hart. We hebben recent aangetoond in ons laboratorium dat NRG-1 ook anti-fibrotische en anti-inflammatoire eigenschappen heeft in verschillende organen, inclusief het hart; fibrose en inflammatie zijn de 2 voornaamste kenmerken van de structurele atriale remodelering in VKF. Een eerste hypothese is dat endotheliaal NRG-1 en het NRG-1/ErbB4 systeem geactiveerd wordt in atriaal weefsel van patiënten met VKF. We gaan stukjes weefsel van het hartoor, dat vaak als restproduct voorkomt bij hartchirurgie, oogsten zowel bij patiënten met als zonder VKF. Hierin gaan we de expressie van NRG-1 en zijn receptoren nagaan. In een tweede hypothese zullen we nagaan of NRG-1 atriale fibrose en VKF tegengaat in een muizenmodel van VKF. Om dit doel te bereiken zullen we 2 verschillende transgene modellen onderzoeken. Deze modellen ontwikkelen spontaan atriale fibrose en VKF. We gaan deze muizen behandelen met NRG-1, hun hartritme continu volgen en histologische veranderen evalueren na 4 weken behandeling. In een derde doelstelling gaan we een varkensmodel oppuntstellen, waarbij d.mv. steriele pericarditis atriale inflammatie, fibrose en VKF wordt geïnduceerd. Dit model zal ons toelaten genetische reprogrammering van de verschillende atriale celtypes te bepalen met behulp van RNA sequencing. In een vierde hypothese van dit project willen we nagaan of NRG-1 atriale fibrose en VKF tegengaat in dit varkensmodel van VKF. Wanneer dit project succesvol is opent het nieuwe conceptuele principes voor de behandeling van VKF inspelend op structurele remodelering van voorkamers. Het levert ook een moleculaire route, met concrete farmacologische aangrijpingspunten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Maternale obesitas en "fetal programming": de gevolgen voor de voortplantingsfysiologie van de nakomelingen. 01/10/2018 - 30/09/2022

Abstract

Een afwijkend maternaal metabolisme typisch bij metabool syndroom en obesitas wordt steeds vaker in verband gebracht met een gedaalde vruchtbaarheid. We hebben omstandig aangetoond dat bepaalde van deze metabole veranderingen de samenstelling van het micro-milieu van de eicel veranderen met rechtstreeks nefaste gevolgen voor de eicel- en embryokwaliteit. Obesitas bedreigt niet alleen het algemeen welzijn wereldwijd maar wordt nu ook in verband gebracht met een hogere mortaliteit bij de volwassen nakomelingen. Fundamenteel onderzoek wijst steeds vaker op het grote belang van "uterine programming" tijdens de vroege zwangerschap. Men weet echter niet of dit programmeren veroorzaakt wordt door specifieke factoren in het obesogeen dieet dan wel door de resulterende maternale obese metabole toestand. In deze studie gaan we uit van de hypothese dat obesitas of een obesogeen dieet van de moeder rond conceptie of tijdens de hele zwangerschap het micromilieu van het groeiende embryo en de foetus beïnvloedt. Dit zal leiden tot een wijziging in de "uterine programming" met gecompromitteerde gezondheid en reproductiefysiologie van de nakomeling tot gevolg. Om deze hypothese stap voor stap te onderzoeken zal er gebruik gemaakt worden van LDLR-/- muizen die een obesogeen dieet gevoed krijgen A) meerdere weken voor geplande conceptie waardoor obesitas ontstaat; B) alleen de dagen rond het moment van conceptie of C) tijdens de volledige dracht. Bij de geboorte worden de pups van alle behandelingsgroepen uniform gevoed door "pleeg-voedsters". De nakomelingen krijgen steeds een uniform dieet en worden systematisch onderzocht waarbij per werkpakket ofwel de algemene gezondheid ofwel de ovariële reserve, het proces van folliculo- en oöogenese, de kwaliteit van het pre-implantatie embryo, of de uterine receptiviteit en het vermogen om een zwangerschap te ondersteunen tot de geboorte van een gezonde nakomeling worden bestudeerd. Dit strategisch experimenteel model laat ons toe de meest kwetsbare zwangerschapsperiode voor "uterine programming" te identificeren en de gevolgen voor elke cruciale stap in de reproductiefysiologie te beschrijven. We zijn er van overtuigd dat dit projectvoorstel een significante en cruciale bijdrage zal leveren tot het concept van "Developmental Origin of Health and Fertility" door het grote belang te beklemtonen van epigenetische invloeden van een maternaal metabolisme of dieet op de gezondheid en de vruchtbaarheid van de nakomeling.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

The neuregulin-1 pathway in cardiovasculaire aandoeningen: identificatie van kleine molecule ErbB4 agonisten en stratificatie van patiëntenpopulatie. 01/09/2018 - 31/08/2022

Abstract

Neureguline (NRG) is de natuurlijke ligand van de ErbB4 receptor. NRG is geactiveerd in chronisch hartfalen, waar het regeneratieve en ziekte-remmende effecten heeft. Recombinant NRG wordt huidig getest in klinische trials voor de behandeling voor chronisch hartfalen. Er is ook evidentie uit proefdieronderzoek dat NRG ziekteremmende effecten heeft in diabetische nefropathie, pulmonale hypertensie, atherosclerose en fibrotische aandoeningen. Het nadeel van recombinant NRG is dat het enkel intraveneus kan worden toegediend. Een oraal toedienbare kleine moleculaire agonsit van de NRG-receptor (ErbB4) is niet voorhanden. In dit project stellen we een multi-disciplinair onderzoek voor, waarin we via een high throughput experiment, vertrekkende van een chemische bibiliotheek, ErbB4 agonisten proberen te identificeren (DOEL 1), en de agonisten met de hoogte specificiteit en kracht valideren voor zijn effecten in hartfalen bij knaagdieren (DOEL 2). Tevens willen we in specifieke patienten populaties beter definieren welke cardiovasculaire subpopulaties de de hoogste NRG serum spiegels vertonen (DOEL 3).

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie van chemische ErbB4 agonisten voor de behandeling van hartfalen, diabetisch nierlijden en fibrotische ziekten. 01/01/2018 - 31/12/2021

Abstract

Neureguline-1 (NRG-1) is de natuurlijke agonist van ErbB4 receptoren waarvan is aangetoond dat het een beschermend en herstellend effect heeft in meerdere organen. In modellen van chronisch hartfalen, chronische diabetische nierschade en longfibrose zien wij en andere onderzoekers dat toediening van NRG-1 het ziekteproces kan afremmen. Een bijzonder belangrijke bevinding daar deze drie chronische ziekten dodelijk zijn en jaarlijks miljoenen patiënten treffen. Recombinant NRG-1 wordt op dit moment getest in fase 3 klinische studies als 6-8h durende intraveneuze toediening ter behandeling van hartfalen gedurende 10 dagen. Dit recombinante eiwit kan niet oraal worden toegediend daar het in het maagdarmstelsel wordt afgebroken. Het is dan ook in deze vorm niet ideaal voor de behandeling van chronische ziekten zoals chronisch hartfalen waarbij een frequente toediening is vereist. Een chemische agonist van ErbB4 met identiek effect van NRG-1 zou deze minpunten van recombinant NRG-1 kunnen overkomen en zou zelfs effectiever kunnen zijn bij chronische ziekten omdat het vaker en langduriger kan toegediend worden. Momenteel zijn er geen chemische agonisten van ErbB4 receptoren gekend. In dit project stellen we de eerste stappen voor in de ontwikkeling van een agonist van ErbB4 receptoren door een screening experiment uit te voeren met een bibliotheek van chemische stoffen. Een tweede werkpakket bestaat uit het uitvoeren van een screeningsexperiment met een gevalideerde chemische bibliotheek bestaande uit 20.000 moleculen. Positieve "hits" van dit screeningexperiment worden verder geëvalueerd naar oplosbaarheid en specificiteit voor ErbB1, ErbB2, ErbB3 en ErbB4 receptoren. Dit zal gebeuren door gebruik te maken van western blotting en ELISA testen. De molecule met de hoogste activiteit en receptorspecificiteit zal getest worden in modellen van chronisch hartfalen en fibrose die reeds gevalideerd en geoptimaliseerd zijn in ons laboratorium. In deze modellen toonden we eerder reeds de protectieve effecten van recombinant NRG-1 aan. We zullen ook letten op eventuele tekenen van toxiciteit, ter voorbereiding van een later uit te voeren toxicologie experiment. Samengevat is tot op heden het beschermende en regeneratieve effect van NRG-1 alom aanvaard/bekend doch is de toepasbaarheid in de kliniek door de wijze van toediening beperkt. Het doel van dit project is om een chemische agonist van de ErbB4 receptor te vinden, die hetzelfde effect van NRG-1 bereikt maar juist door zijn orale toediening ook een plaats zou kunnen krijgen in de behandeling van ernstige chronische ziekten waaronder hartfalen, longfibrose en diabetische nefropathie en het ziekteproces in deze afremmen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Arteriële stijfheid als doelwit in de behandeling van hypertensie en eindorgaanfalen 01/10/2017 - 30/09/2019

Abstract

De meerderheid van 65-plussers lijdt aan hypertensie, wat het cardiovasculair (CV) risico sterk verhoogt. Er zijn een groot aantal farmaca beschikbaar die de bloeddruk in deze patiënten succesvol verlagen. Desalniettemin daalt het CV risico vaak niet evenredig met de bloeddruk. Dit suggereert dat bloeddruk in deze patiënten niet de enige factor is die het CV risico beïnvloedt. Inderdaad, verstijving van de grote bloedvaten (bvb. de aorta) treedt vaak op bij veroudering en hypertensie. Het voorspelt – onafhankelijk van bloeddruk – een verhoogd CV risico. Over het algemeen wordt aangenomen dat deze arteriële verstijving een structurele adaptatie van de bloedvatwand is om verhoogde drukken te weerstaan. Recente studies suggereren echter het omgekeerde; dat – bij veroudering – arteriële stijfheid optreedt voor hypertensie. Bovendien werd aangetoond dat arteriële stijfheid significant vaker voorkomt bij patiënten die resistent zijn tegen bloeddrukverlagende therapieën. Dit suggereert dat de specifieke behandeling van arteriële verstijving een interessante aanvulling kan zijn op de bestaande antihypertensieve therapieën, zoals ook werd gesuggereerd in de recentste richtlijnen van de European Society of Cardiology. Tot op heden is er geen specifieke therapie beschikbaar omdat de mechanismen die arteriële stijfheid veroorzaken complex en onvoldoende begrepen zijn. Men weet dat structurele, passieve factoren een belangrijke rol spelen maar farmacologische modulatie is tot op heden onsuccesvol gebleken. Recentere aanwijzingen suggereren dat ook actieve componenten een rol spelen. In dit project willen we onderzoeken op welke manier deze actieve componenten de biomechanische eigenschappen van de arteriële wand beïnvloeden. Een goed begrip van deze mechanismen is cruciaal om de gezondheidszorg van het groeiend aantal patiënten met hypertensie en arteriële stijfheid te verbeteren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Maternale obesitas en "fetal programming": de gevolgen voor de voortplantingsfysiologie van de nakomelingen. 01/10/2016 - 31/12/2017

Abstract

Een afwijkend maternaal metabolisme typisch bij metabool syndroom en obesitas wordt steeds vaker in verband gebracht met een gedaalde vruchtbaarheid. We hebben omstandig aangetoond dat bepaalde van deze metabole veranderingen de samenstelling van het micro-milieu van de eicel veranderen met rechtstreeks nefaste gevolgen voor de eicel- en embryokwaliteit. Obesitas bedreigt niet alleen het algemeen welzijn wereldwijd maar wordt nu ook in verband gebracht met een hogere mortaliteit bij de volwassen nakomelingen. Fundamenteel onderzoek wijst steeds vaker op het grote belang van "uterine programming" tijdens de vroege zwangerschap. Men weet echter niet of dit programmeren veroorzaakt wordt door specifieke factoren in het obesogeen dieet dan wel door de resulterende maternale obese metabole toestand. In deze studie gaan we uit van de hypothese dat obesitas of een obesogeen dieet van de moeder rond conceptie of tijdens de hele zwangerschap het micromilieu van het groeiende embryo en de foetus beïnvloedt. Dit zal leiden tot een wijziging in de "uterine programming" met gecompromitteerde gezondheid en reproductiefysiologie van de nakomeling tot gevolg. Om deze hypothese stap voor stap te onderzoeken zal er gebruik gemaakt worden van LDLR-/- muizen die een obesogeen dieet gevoed krijgen A) meerdere weken voor geplande conceptie waardoor obesitas ontstaat; B) alleen de dagen rond het moment van conceptie of C) tijdens de volledige dracht. Bij de geboorte worden de pups van alle behandelingsgroepen uniform gevoed door "pleeg-voedsters". De nakomelingen krijgen steeds een uniform dieet en worden systematisch onderzocht waarbij per werkpakket ofwel de algemene gezondheid ofwel de ovariële reserve, het proces van folliculo- en oöogenese, de kwaliteit van het pre-implantatie embryo, of de uterine receptiviteit en het vermogen om een zwangerschap te ondersteunen tot de geboorte van een gezonde nakomeling worden bestudeerd. Dit strategisch experimenteel model laat ons toe de meest kwetsbare zwangerschapsperiode voor "uterine programming" te identificeren en de gevolgen voor elke cruciale stap in de reproductiefysiologie te beschrijven. We zijn er van overtuigd dat dit projectvoorstel een significante en cruciale bijdrage zal leveren tot het concept van "Developmental Origin of Health and Fertility" door het grote belang te beklemtonen van epigenetische invloeden van een maternaal metabolisme of dieet op de gezondheid en de vruchtbaarheid van de nakomeling.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Neureguline-1 voor de preventie van longfibrose. 01/05/2016 - 30/04/2017

Abstract

Ziekte-gerelateerde schade aan diverse organen zet een complexe cascade van cellulaire responsen in gang, die leiden tot afzetting van extracellulaire matrix, parenchymale fibrose en orgaanfalen. Ondanks het feit dat vele aspecten van dit complex proces gekend zijn, bestaan er op dit moment geen effectieve behandelingsvormen die het proces van orgaanfibrose op een specifieke manier remmen. We hebben recent een octrooi aangevraagd met de claim dat Neureguline-1 werkt tegen fibrotische aandoeningen. In deze IOF-POC aanvraag focussen we op longfibrose en stellen we preklinisch onderzoek voor naar het effect van Neureguline-1 op de mortaliteit van longfibrose. Tevens willen we een vergelijking maken tussen het preventief en therapeutisch gebruik van Neureguline-1, en de effecten van Neureguline-1 vergelijken met Nintedanib, een medicijn van Boehringer-Ingelheim dat in 2014 werd goedgekeurd in de Verenigde Staten en Europa voor de behandeling van idiopathische longfibrose. Een behandeling met Nintedanib heeft veel neveneffecten en er zijn twijfels over het kosten-/baten profiel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Arteriële stijfheid als doelwit in de behandeling van hypertensie en eindorgaanfalen. 01/10/2015 - 30/09/2017

Abstract

De meerderheid van 65-plussers lijdt aan hypertensie, wat het cardiovasculair (CV) risico sterk verhoogt. Er zijn een groot aantal farmaca beschikbaar die de bloeddruk in deze patiënten succesvol verlagen. Desalniettemin daalt het CV risico vaak niet evenredig met de bloeddruk. Dit suggereert dat bloeddruk in deze patiënten niet de enige factor is die het CV risico beïnvloedt. Inderdaad, verstijving van de grote bloedvaten (bvb. de aorta) treedt vaak op bij veroudering en hypertensie. Het voorspelt – onafhankelijk van bloeddruk – een verhoogd CV risico. Over het algemeen wordt aangenomen dat deze arteriële verstijving een structurele adaptatie van de bloedvatwand is om verhoogde drukken te weerstaan. Recente studies suggereren echter het omgekeerde; dat – bij veroudering – arteriële stijfheid optreedt voor hypertensie. Bovendien werd aangetoond dat arteriële stijfheid significant vaker voorkomt bij patiënten die resistent zijn tegen bloeddrukverlagende therapieën. Dit suggereert dat de specifieke behandeling van arteriële verstijving een interessante aanvulling kan zijn op de bestaande antihypertensieve therapieën, zoals ook werd gesuggereerd in de recentste richtlijnen van de European Society of Cardiology. Tot op heden is er geen specifieke therapie beschikbaar omdat de mechanismen die arteriële stijfheid veroorzaken complex en onvoldoende begrepen zijn. Men weet dat structurele, passieve factoren een belangrijke rol spelen maar farmacologische modulatie is tot op heden onsuccesvol gebleken. Recentere aanwijzingen suggereren dat ook actieve componenten een rol spelen. In dit project willen we onderzoeken op welke manier deze actieve componenten de biomechanische eigenschappen van de arteriële wand beïnvloeden. Een goed begrip van deze mechanismen is cruciaal om de gezondheidszorg van het groeiend aantal patiënten met hypertensie en arteriële stijfheid te verbeteren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Onderzoek naar een specifiek eiwit in het kader van de behandeling van chronische en acute nierinsufficiëntie. 01/12/2014 - 30/11/2015

Abstract

Nierfalen is een frequente oorzaak van verminderde levenskwaliteit en -duur. Op dit moment bestaat er geen afdoende medicamenteuze behandeling en leidt nierfalen dikwijls tot nierdialyse en transplantatie. We hebben recent een octrooi aangevraagd met de claim dat dit specifieke eiwit preventief werkt tegen type 1 diabetische nefropathie. Deze claim willen we ook hardmaken in andere vormen van acute of chronische nefropathie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Arteriële stijfheid als doelwit in de behandeling van hypertensie en eindorgaanfalen. 01/10/2014 - 30/09/2015

Abstract

Hoewel een groot aantal studies hebben aangetoond dat arteriële stijfheid een belangrijke cardiovasculaire risicofactor is zijn de mechanismen van arteriële verstijving onvoldoende gekend. In dit project wordt de rol van actieve componenten – met name het NO metabolisme in de endotheelcellen en Ca2+ metabolisme in de gladde spiercellen – onderzocht. Deze kennis kan bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën voor de behandeling van arteriële stijfheid en geassocieerde complicaties zoals hypertensie en eind-orgaanfalen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Hoge-frequentie ultrasoon beeldvormingssysteem Vevo 2100. 19/05/2014 - 31/12/2018

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Herculesstichting. UA levert aan de Herculesstichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Invloed van neureguline-1 op de diastolische (dys)functie van de linker ventrikel. 01/01/2014 - 31/12/2017

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Karakterisering en validatie van ApoE-/- Abcc6-/- muizen als een diermodel voor ruptuur van atherosclerotische plaques. 01/10/2013 - 30/09/2017

Abstract

Het ruptureren van atherosclerotische plaques blijft een belangrijke oorzaak van acute cardiovasculaire syndromen en plotse dood. Er is daarom nood aan nieuwe plaquestabiliserende therapieën, maar een geschikt diermodel voor plaqueruptuur is niet voorhanden. We hebben onlangs vastgesteld dat ApoE-/- muizen met een heterozygote mutatie (C1039G+/-) in het fibrilline-1 (Fbn1) gen elastinefragmentatie en arteriële stijfheid vertonen waardoor er acute plaqueruptuur, myocardinfarcten, beroerten en plotse dood optreedt. Hoewel elastinefragmentatie in ApoE-/- Fbn1C1039G+/- muizen plaquerupturen lijkt the bevorderen, zijn er momenteel onvoldoende gegevens die deze stelling staven. Daarom wensen we in dit onderzoeksproject gebruik te maken van een ander muismodel voor elastinedegradatie, namelijk ApoE-/- Abcc6-/- muizen. Deze dieren ontwikkelen elastinefragmentatie via een alternatief mechanisme dat steunt op de progressieve mineralisatie van de vaatwand. Na bevestiging van elastinefragmentatie in ApoE-/- Fbn1C1039G+/- muizen heeft het project volgende hoofddoelstellingen: 1) Karakterisering van ApoE-/- Fbn1C1039G+/- muizen voor de ontwikkeling van atherosclerotische plaques en plaquerupturen. 2) Validatie van dit muismodel voor plaquerupturen met bestaande plaquestabiliserende geneesmiddelen (statines). 3) Studie van de effecten van everolimus als een nieuwe plaquestabiliserende therapie. Algemeen kan dit onderzoeksvoorstel meer inzichten verschaffen in de mechanismen van plaqueruptuur. Bovendien zou het project toelaten om potentiële plaquestabiliserende therapieën op een snelle wijze te evalueren op echte klinische eindpunten van plaqueruptuur in muizen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Tyrosine kinase receptor signalisatie in hartfalen met normale ejectie fractie 01/07/2011 - 31/12/2015

Abstract

Het fenotype van patiënten met chronisch hartfalen wijzigt momenteel zeer drastisch van een gedilateerd, slecht pompend hart naar een niet-gedilateerd maar "verdikt" hart met behouden pompfunctie. Deze laatste vorm noemt men "hartfalen met normale ejectiefractie" (HFNEF). De reden voor deze shift is onduidelijk maar houdt verband met de vergrijzing van de bevolking, en het meer voorkomen van overgewicht, hoge bloeddruk en suikerziekte. Hoe deze risicofactoren, vooral in combinatie, aanleiding geven tot de ontwikkeling van HFNEF is niet geweten. Klinisch vormt HFNEF niet enkel een diagnostische uitdaging maar ook een therapeutisch probleem, omdat traditionele behandelingen voor chronisch hartfalen geen bewezen effect hebben in HFNEF. In dit project ontwikkelen we een nieuw, klinisch relevant diermodel voor HFNEF door het stapsgewijs introduceren van specifieke risicofactoren voor HFNEF (hypertensie, suikerziekte, menopauze, ouderdom). De pathofysiologie van HFNEF is niet volledig gekend, maar diastolische disfunctie speelt zeker een rol. Wij stellen voorop dat de vermelde risicofactoren het ontwikkelen van diastolische disfunctie en HFNEF versnellen. Vervolgens, testen we de hypothese dat deze risicofactoren het hart sturen in de richting van HFNEF door in te spelen op de balans tussen compensatoire en ziekte-inducerende signaalsystemen in het hart. Veranderen van deze balans kan ventrikeldilatatie en pompfalen tegengaan maar mogelijks ten koste van de diastole functie. In dit project bestuderen we twee belangrijke cardioprotectieve systemen in het hart, insuline-like growth factor (IGF1) en neureguline-1 (NRG1)/ErbB, tijdens de ontwikkeling van HFNEF. IGF1 en NRG1 beïnvloeden groei en overleving van cardiale cellen via tyrosine kinase receptoren en Akt activering. Op die manier bieden ze bescherming tegen ventrikel dilatatie en pompfalen maar induceren ze mogelijks hypertrofie en HFNEF in de plaats. Aan de andere kant kunnen IGF1 en NRG1 ook een positieve invloed hebben op ventrikelstijfheid en diastole functie via een effect op het sarcomeereiwit titine en het endotheliaal stikstofoxide synthase, determinanten van ventrikelstijfheid. Om deze schijnbare paradox te ontrafelen zullen IGF1 en NRG1 systemen geactiveerd en geïnhibeerd worden in ons diermodel met respectievelijk recombinante eiwitten en tyrosine kinase inhibitoren en wordt de invloed op de ontwikkeling van HFNEF nagegaan. IGF1 en NRG1 hebben een krachtige cardioprotectieve werking voornamelijk tijdens myocardiale ischemie en worden momenteel getest in fase I klinische studies. Daarom is het blootleggen van effecten van IGF1 en NRG1 op diastole functie en de ontwikkeling van HFNEF van klinisch belang. Het voorgestelde onderzoeksproject zal duidelijkheid brengen omtrent het verband tussen specifieke risicofactoren als suikerziekte, hoge bloeddruk, ouderdom en menopauze en het HFNEF fenotype. Daarenboven zal dit project, voor de eerste keer, de effecten van IGF1 en NRG1 op diastole functie en de ontwikkeling van HFNEF in kaart brengen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

De metabolische weg naar diastolische hartfalen (MEDIA). 01/01/2011 - 30/06/2016

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU . UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Functie van cardiale ErbB receptoren tijdens acute myocardschade en daaropvolgende herselprocessen. 01/10/2009 - 30/09/2010

Abstract

In het huidig onderzoeksproject wensen we te onderzoeken of cardiale ErbB receptoren geactiveerd worden tijdens acute myocardschade, geïnduceerd door ischemie/reperfusie (I/R). Deze kans is groot, aangezien andere stress factoren (hemodynamische, oxidatieve en cardiotoxische stress) het ErbB systeem activeren. I/R schade induceert ventriculaire remodelling, ventriculaire fibrose en ventriculaire diastolische dysfunctie. Onze hypothese is dat activatie van het ErbB systeem I/R-geïnduceerde processen op een adaptieve manier beïnvloedt.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

    Dipeptidyl peptidasen voorbij glucose homeostase: van biochemie tot fysiologisch belang. 01/01/2009 - 31/12/2012

    Abstract

    Dit project heeft als doel inzicht te verwerven in de effecten van chronische dipeptidyl peptidase (DPP) inhibitie op bepaalde aspecten van de (patho)fysiologie van het hart, de nier en het bot. Selectieve remmers worden ontwikkeld als onderzoeksinstrument. Expressie en inhibitie van DPP4 en verwante peptidasen worden bestudeerd op moleculair niveau, in celcultuur en in rat modellen van ischemie/reperfusie schade van hart en nier.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Fysiologie en werkingsmechanismen van het neureguline-ErbB systeem in het cardiovasculaire stelsel. 01/10/2008 - 30/09/2011

    Abstract

    De doelstellingen van dit project zijn: 1. Simuleren van trastuzumab-geïnduceerde cardiotoxiciteit in rat om onderliggende mechanismen te verklaren. 2. Verklaren van de onderliggende mechanismen van NRG-1 gemedieerde cardioprotectie en "reverse remodelling" met speciale aandacht voor de rol van NO en PDE5. 3. Bestuderen van de interactie tussen het NRG-ErbB systeem en het renine-angiotensine-aldosteron systeem.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

      Gedrag en functie van het neureguline-ErbB systeem tijdens adaptatie van het hart aan hemodynamische en metabole stress: een in vivo studie. 01/01/2008 - 31/12/2011

      Abstract

      In dit onderzoeksproject zal worden onderzocht in welke (patho)fysiologische condities in vivo het cardiaal NRG-ErbB systeem geactiveerd wordt, en in hoeverre het hart dan afhankelijk wordt van dit systeem. Vier klinisch relevante pathofysiologische condities zullen worden uitgetest (chronische drukoverbelasting, chronische volume overbelasting, fysieke training, diabetes). De activiteit van het NRG-ErbB systeem in vivo zal worden bepaald op moleculair niveau (ligand en receptor). De afhankelijkheid van het hart in vivo zal worden bepaald door middel van inhibitie studies (met intraveneus toegediende inhiberende antilichamen) met analyses van functie, moleculaire eigenschappen en morfologie van hartspierweefsel.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Protectie van endotheel ter preventie van diabetische cardiomyopathie. 01/01/2008 - 31/12/2009

      Abstract

      De centrale hypothese van dit project is dat stoornissen in endotheel-cardiomyociet communicatie aan de basis liggen van diabetes-geinduceerde cardiomyopathie. De doelstelling van dit project is 2-ledig: 1. Nagaan of een behandeling met een endotheel protectief farmacon "NEBIVOLOL" kan beschermen tegen de ontwikkeling van diabetische cardiomyopathie (en tegen vasculaire endotheel dysfunctie) 2. Nagaan wat de staat is van endotheel-cardiomyociet communicatie op het gebied van de paracriene neuregulin-ErbB as, en of activatie van die as kan beschermen tegen diabetische CMP.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

        Protectie van endotheel ter preventie van diabetische cardiomyopathie. 01/01/2006 - 31/12/2007

        Abstract

        De centrale hypothese van dit project is dat stoornissen in endotheel-cardiomyociet communicatie aan de basis liggen van diabetes-geinduceerde cardiomyopathie. De doelstelling van dit project is 2-ledig: 1. Nagaan of een behandeling met een endotheel protectief farmacon "NEBIVOLOL" kan beschermen tegen de ontwikkeling van diabetische cardiomyopathie (en tegen vasculaire endotheel dysfunctie) 2. Nagaan wat de staat is van endotheel-cardiomyociet communicatie op het gebied van de paracriene neuregulin-ErbB as, en of activatie van die as kan beschermen tegen diabetische CMP.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

          Rol van cardidaal endotheel in de regeneratie van Myocard. 01/10/2005 - 30/09/2007

          Abstract

          1) Transmigratie van mesenchymale stamcellen door cardiaal endotheel. In de eerste fase van het project wordt adhesie van mesenchymale stamcellen (MSC) aan cardiaal microvasculair endotheel (CMVE) in detail bestudeerd. Een tweede stap in homing van stamcellen omvat de transmigratie van MSC doorheen CMVE. Er zal gezocht worden naar factoren die MSC aanzetten tot migratie doorheen deze cardiale endotheelcellen. Dit zullen enerzijds factoren zijn met een gekende chemotactische werking op cellen zoals Stromal Cell Derived Factor-1. Anderzijds zullen gekende endotheel activatoren gescreend worden op hun potentie om migratie van MSC doorheen dit endotheel te faciliteren. Ook de anti-VCAM-1 en anti- ICAM-1 antilichamen gebruikt in de adhesiestudies zullen in dit verband van nut zijn om cel-cel interacties te blokkeren. 2) De invloed van cardiaal endotheel op differentiatie van mesenchymale stamcellen zal worden bestudeerd. Onze hypothese is dat cardiaal endotheel hierin een rol kan spelen: hetzij door direct cel-cel contact, hetzij door vrijstelling van paracriene stoffen. Expressie van volgende genen zal bepaald worden: transcriptiefactoren GATA-4, Nkx2.5, CRP-3, Tbx5 en merkers voor cardiomyocyten desmin, MHC-alfa, troponine-l. 3) Onderzoek naar expressie van cardiospecifieke proteïnen in endotheel. Studie van de expressie van genen die coderen voor transcriptiefactoren en contractiele proteïnen specifiek voor cardiomyocyten op mRNA- en eiwitniveau in endotheelcellen van cardiale (endocardiaal en microvasculair) en niet cardiale oorsprong (aorta endotheel). Eerdere resultaten doen vermoeden dat er een nauwe band bestaat tussen cardiaal endotheel en cardiomyocyten en doen de hypothese ontstaan dat endotheelcellen zelf een belangrijke rol spelen bij cardiale regeneratie. Verwachte resulaten: Indien onze hypotheses juist zijn zullen tijdens deze experimenten zeldzame cardiale endotheelcellen transdifferentiëren tot hartspiercellen of geleidingsweefsel, maar mogelijks enkel in co-cultuur met hartspiercellen of na priming met farmaca.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

            Onderzoek naar functionele en moleculaire karakteristieken van cardiaal endotheel als modulator van prestatie en regeneratie van hartspierweefsel. 01/01/2005 - 31/12/2007

            Abstract

            De eerste werkhypothese is dat cardiaal endotheel, als modulator van hartspierprestatie, over SPECIFIEKE CELBIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE EIGENSCHAPPEN beschikt. Enkele eigenschappen specifiek voor cardiaal endotheel werden reeds geidentificeerd (bijv. neureguline secretie) en het belang ervan voor cardiale homeostase beschreven, maar kennis hiervan is onvolledig. De tweede werkhypothese is dat cardiaal endotheel een rol speelt tijdens regeneratie van een beschadigde hartspier door INTERACTIE MET CIRCULERENDE STAMCELLEN. Deze interacties werden reeds aangetoond in ons laboratorium, maar de mechanismen zijn ongekend. De specifieke doelstellingen om trent deze werkhypothese zijn: 1. Studie van interacties tussen cardiaal endotheel en mesenchyma le stamcellen; Zijn endotheel-stamcel interacties in het hart vergelijkbaar met endotheel-stamcel interacties in het beenmerg? 2. Studie van neureguline in cardiaal endotheel; welke stimuli activeren de cardiale neureguline-ErbB as? 3. Studie van unieke moleculaire karakteristieken van cardiaal endotheel: wat is het functioneel belang van de moleculaire differentiatie van cardiaal endotheel?

            Onderzoeker(s)

            Onderzoeksgroep(en)

              Diabetische cardiomyopathie: een model voor diastolisch hartfalen. 01/01/2005 - 31/12/2005

              Abstract

              Diabetes mellitus gaat gepaard met belangrijke cardiovasculaire complicaties. Buiten degeneratieve vaataandoeningen (micro- and macro-angiopathie) lijden diabeten ook frequent aan "diabetische cardiomyopathie", een oorzaak van diastolisch hartfalen met een belangrijke morbiditeit en mortaliteit. Er is momenteel geen specifieke behandeling voor diabetische cardiomyopathie en ook de onderliggende (sub)cellulaire processen zijn slechts partieel gekend. Endotheeldysfunctie is een belangrijke stoornis in diabetes, maar het verband met diabetische cardiomyopathie is onduidelijk. Naast een karakterisatie van de veranderingen op het vlak van actieve relaxatie en passieve stijfheid (parameters voor de diastolische functie) van het hart van de diabetische rat, zullen de volgende onderzoeksvragen behandeld worden in hetzelfde diermodel voor diabetische cardiomyopathie. Draagt dysfunctie van het cardiale endotheel (in de microcapillairen en in het endocard) bij tot de ontwikkeling en progressie van de functionele en structurele veranderingen in het hart van de diabetische rat, en, zo ja, kan vroegtijdige farmacologische bescherming van het endotheel met o.a. ACE-inhibitoren, statines, thiazolidinediones of anti-oxidantia, de ontwikkeling van de diabetische cardiomyopathie vertragen of voorkomen?

              Onderzoeker(s)

              Onderzoeksgroep(en)

                Functionele en moleculaire karakteristieken van cardiaal endotheel als modulator van mechanische prestatie en regeneratie van de hartspier. 01/06/2004 - 31/05/2005

                Abstract

                Cardiaal endotheel, een essentiële functionele en structurele component van het hart, zal worden bestudeerd om de volgende twee vragen te beantwoorden: 1.Is er een fysiologische en moleculaire basis voor een interactie tussen volwassen beenmerg stamcellen en cardiale endotheelcellen? Deze vraag is relevant in de context van de toenemende evidentie voor een regeneratieve capaciteit van het hart door middel van een recrutering van circulerende stamcellen. 2.Wat is de fysiologische betekenis van de recent aangetoonde moleculaire differentiatie van cardiaal endotheel in vergelijking met vasculair endotheel uit de aorta? Deze studies hebben de potentie om nieuwe voordien onvermoede functies van het cardiaal endotheel als modulerende structuur van het hart aan te tonen.

                Onderzoeker(s)

                Onderzoeksgroep(en)

                  Neureguline, angiopoietine en VEGF signaal transductie systemen in de interactie tussen cardiaal endotheel en myocyten in volwassen hartweefsel. 01/10/2003 - 30/09/2006

                  Abstract

                  Onderzoeker(s)

                  Onderzoeksgroep(en)

                    Rol van cardidaal endotheel in de regeneratie van Myocard. 01/10/2003 - 30/09/2005

                    Abstract

                    1) Transmigratie van mesenchymale stamcellen door cardiaal endotheel. In de eerste fase van het project wordt adhesie van mesenchymale stamcellen (MSC) aan cardiaal microvasculair endotheel (CMVE) in detail bestudeerd. Een tweede stap in homing van stamcellen omvat de transmigratie van MSC doorheen CMVE. Er zal gezocht worden naar factoren die MSC aanzetten tot migratie doorheen deze cardiale endotheelcellen. Dit zullen enerzijds factoren zijn met een gekende chemotactische werking op cellen zoals Stromal Cell Derived Factor-1. Anderzijds zullen gekende endotheel activatoren gescreend worden op hun potentie om migratie van MSC doorheen dit endotheel te faciliteren. Ook de anti-VCAM-1 en anti- ICAM-1 antilichamen gebruikt in de adhesiestudies zullen in dit verband van nut zijn om cel-cel interacties te blokkeren. 2) De invloed van cardiaal endotheel op differentiatie van mesenchymale stamcellen zal worden bestudeerd. Onze hypothese is dat cardiaal endotheel hierin een rol kan spelen: hetzij door direct cel-cel contact, hetzij door vrijstelling van paracriene stoffen. Expressie van volgende genen zal bepaald worden: transcriptiefactoren GATA-4, Nkx2.5, CRP-3, Tbx5 en merkers voor cardiomyocyten desmin, MHC-alfa, troponine-l. 3) Onderzoek naar expressie van cardiospecifieke proteïnen in endotheel. Studie van de expressie van genen die coderen voor transcriptiefactoren en contractiele proteïnen specifiek voor cardiomyocyten op mRNA- en eiwitniveau in endotheelcellen van cardiale (endocardiaal en microvasculair) en niet cardiale oorsprong (aorta endotheel). Eerdere resultaten doen vermoeden dat er een nauwe band bestaat tussen cardiaal endotheel en cardiomyocyten en doen de hypothese ontstaan dat endotheelcellen zelf een belangrijke rol spelen bij cardiale regeneratie. Verwachte resulaten: Indien onze hypotheses juist zijn zullen tijdens deze experimenten zeldzame cardiale endotheelcellen transdifferentiëren tot hartspiercellen of geleidingsweefsel, maar mogelijks enkel in co-cultuur met hartspiercellen of na priming met farmaca.

                    Onderzoeker(s)

                    Onderzoeksgroep(en)

                      Myocardiale genen van biomechanische stress, remodeling en prognose. 01/09/2003 - 31/12/2004

                      Abstract

                      Het belang van biomechanische ventriculaire wandstress in de pathofysiologie van hartfalen werd recent onderstreept door de ontdekking dat de moleculaire processen verantwoordelijk voor ventrikel hypertrofie en remodelling gestuurd worden door mechanische vervorming van hartspiercellen. In dit onderzoeksproject beschrijven we laboratorium studies en prospectieve klinische studies om een link te vinden tussen mechanisch gestuurde moleculaire processen in hartspiercellen enerzijds en prognose en ziekte progressie van hartfalen anderzijds.

                      Onderzoeker(s)

                      Onderzoeksgroep(en)

                        Nieuwe types van celdood in de progressie van hartfalen. 01/05/2003 - 30/04/2005

                        Abstract

                        Het doel van deze studie is het opsporen van autofagische celdood tijdens de progressie van hartfalen. Hiertoe is het noodzakelijk om een chronisch diermodel (bij de muis) te ontwikkelen dat aan chronische druk overbelasting van het hart leidt. Opgeleid personeel en randapparatuur zijn aanwezig om deze doelstelling te kunnen realiseren, maar is er nood aan bijkomende microchirurgische technologie.

                        Onderzoeker(s)

                        Onderzoeksgroep(en)

                          Angiogenese en vaatwandaandoeningen. 01/01/2003 - 31/12/2006

                          Abstract

                          Onderzoeker(s)

                          Onderzoeksgroep(en)

                            Moleculaire typering van cardiaal endotheel en van endotheel-afhankelijke processen in hartspiercellen. 01/01/2003 - 30/09/2005

                            Abstract

                            Onderzoeker(s)

                            Onderzoeksgroep(en)

                              Moleculaire respons van hartspiercellen op geactiveerd endotheel. 01/07/2002 - 30/06/2004

                              Abstract

                              Onderzoeker(s)

                              Onderzoeksgroep(en)

                                Hemodynamische stress activatie van endocardiaal endotheeel: genetische en fysiologische adaptatie 01/10/2001 - 30/09/2004

                                Abstract

                                Onderzoeker(s)

                                Onderzoeksgroep(en)

                                  Localisatie en functie van cardiaal haem-oxygenase. 01/10/1998 - 30/09/2000

                                  Abstract

                                  Haem-oxygenase (HO) kreeg recent een belangrijke rol toegewezen in de controle en protectie van het cardiovasculaire systeem. In het hart komen twee vormen van HO voor: het constitutieve HO-2 en de induceerbare vorm HO-1, ook gekend als `heat shock protein'-32. Wij wensen de hypothesen te testen dat 1) HO-1 en HO-2 de communicatie tussen cardiaal endotheel en hartspiercellen beïnvloeden en dat 2) HO-1 cytoprotectieve eigenschappen vertoont in het bijzonder tegen oxidatieve stress.

                                  Onderzoeker(s)

                                  • Promotor: Sys Stanislas
                                  • Co-promotor: Brutsaert Dirk
                                  • Co-promotor: De Keulenaer Gilles
                                  • Co-promotor: Fransen Paul

                                  Onderzoeksgroep(en)

                                    Endotheel en cellulair infiltraat in weefselremodellering. 01/01/1998 - 31/12/2003

                                    Abstract

                                    Het onderzoek heeft tot doel de moleculaire en cellulaire fenomenen te bestuderen die betrokken zijn bij de weefselremodellering na beschadiging. Hierbij wordt aandacht besteed aan de activering van de endotheelcellen, de recrutering van leukocyten en thrombocyten, de effecten van de infiltrerende en residerende cellen op de turn-over van de extracellulaire matrix en op welke wijze farmaca deze processen kunnen moduleren.

                                    Onderzoeker(s)

                                    Onderzoeksgroep(en)