Pieter-Jan Guns hoofddocent

Onderzoek Pieter-Jan Guns

Onderzoeksgroep

Expertise

Cardiovasculair onderzoek met focus op arteriële stijfheid (in de context van atherosclerose).

Het meten van arteriële stijfheid op verschillende schalen: een nieuwe toolbox voor veiligheidsfarmacologie. 01/09/2023 - 31/08/2024

Abstract

Veiligheidsfarmacologie is een essentieel onderdeel van geneesmiddelontwikkeling en heeft tot doel bijwerkingen van een geneesmiddel in een vroeg stadium te identificeren, preferentieel voor de start van klinische studies in menselijke proefpersonen. Met name negatieve effecten op het cardiovasculaire systeem hebben veel geneesmiddelontwikkelingsprogramma's vroegtijdig stopgezet. Veiligheidsfarmacologie heeft met succes een screeningstrategie geïmplementeerd om ongewenste cardiovasculaire effecten vroeg op te sporen, maar er is nog ruimte voor verbetering. De huidige regulatoire richtlijnen bevelen een evaluatie aan van mogelijke geneesmiddel-afhankelijke veranderingen in hartslag en bloeddruk in wakkere proefdieren. Dergelijke evaluatie van de cardiovasculaire functie in dierproeven leidt tot een acceptabele vertaling naar de mens, maar biedt beperkt mechanistisch inzicht en de risicobeoordeling kan daardoor een uitdaging zijn. Het huidige onderzoek heeft tot doel arteriële stijfheid te evalueren als een mogelijke merker van geneesmiddel-gerelateerde cardiovasculaire effecten. Arteriële stijfheid neemt toe met de leeftijd en is een bloeddrukonafhankelijke prognostische factor voor hart- en vaatziekten. Arteriële stijfheid is echter nog niet overwogen in het domein van veiligheidsfarmacologie. Interessant is dat arteriële stijfheid één enkele parameter is en informatie integreert over zowel structurele (matrix)stijfheid als actieve regulatie van vasculaire tonus. Bovendien weerspiegelt de vasculaire tonus de balans tussen de werking van contractiele vasculaire gladde spiercellen en vasodilatatie-bevorderende endotheelcellen. In het huidige project zullen we door geneesmiddelen veroorzaakte veranderingen in arteriële stijfheid evalueren, zowel in vivo door het meten van de drukgolfsnelheid (PWV) door middel van ultrasone beeldvorming als ex vivo in een geavanceerde orgaanbadopstelling. Meer specifiek zal het onderzoek zich toespitsen op de vasculaire effecten van een aantal antikankergeneesmiddelen (doxorubicine, VEGF-remmers en proteasoomremmers) en hun respectieve effecten op de endotheelcelfunctie, matrixstijfheid en arteriële stijfheid, aangezien meer en meer data suggereren dat cardiotoxische effecten van antikankergeneesmiddelen verder reiken dan het hart en bijdragen aan zowel hart- als vaatziekten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Chemotherapie geïnduceerde myocardiale veranderingen: gaat HFpEF vooraf aan HFrEF? 01/09/2023 - 31/08/2024

Abstract

Sterk verbeterde kankerbehandelingen hebben geleid tot een steeds groter wordende populatie van mensen die kanker overleefd hebben. Tezamen met deze verbeterde prognose is er groeiende bewustwording van de mogelijke neveneffecten van kankerbehandelingen. Vooral cardiovasculaire toxiciteit is een groeiend probleem en kan ertoe leiden dat de kankerpatiënt van vandaag in de toekomst een hartfalenpatiënt wordt. Momenteel zijn er geen robuuste diagnostische of therapeutische strategieën om te voorkomen dat patiënten cardiovasculaire toxiciteit ontwikkelen, hetgeen leidt tot een verschuiving van het gezondheidsprobleem van oncologie naar cardiologie. De centrale hypothese van het huidige project is dat inflammatie en oxidatieve stress leiden tot endotheelceldisfunctie als vroegste stadium in de ontwikkeling van cardiovasculaire toxiciteit als gevolg van kankerbehandelingen. Vroegtijdige diagnose laat toe zo snel mogelijk cardioprotectieve behandelingen te starten en kan bijdragen tot verbeterde resultaten van kankerbehandelingen. Dit translationele onderzoeksproject bestaat uit experimenten om endotheelcel(dis)functie te bestuderen en hieraan gekoppelde markers in muizen die behandeld worden met doxorubicine, VEGF-inhibitoren of immuun checkpointremmers. De voornaamste focus zal liggen op de evaluatie van een mogelijke nieuwe biomerker, circulerend serine protease inhibitor Serpina3, welke een rol blijkt te spelen in cardiovasculaire ziektebeelden, zoals hartfalen. Serpina3 zal gevalideerd worden als mogelijke diagnostische biomerker in de muizenstudies, maar ook in borstkankerpatiënten die voor, tijdens en na hun oncologische behandeling seriële cardiovasculaire onderzoeken ondergaan. Het ultieme doel is om meer inzichten te krijgen over de rol van Serpina3 in cardiovasculaire toxiciteit door kankerbehandelingen en mogelijke nieuwe peventieve strategieën te bestuderen hiervoor.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling en validatie van analyses op humane cardiomyocyten afgeleid van geinduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC-CM) om functionele en structurele cardiale toxiciteit te voorspellen. 01/06/2023 - 31/05/2025

Abstract

Het uitvalpercentage van nieuwe kandidaat-geneesmiddelen als gevolg van cardiotoxische bijwerkingen blijft een grote uitdaging bij de preklinische en klinische ontwikkeling van geneesmiddelen. Daarom is het voor de farmaceutische industrie van cruciaal belang deze risico's in een vroeg stadium te identificeren door gevoelige testen uit te voeren om potentiële schadelijke effecten op het menselijke cardiovasculaire systeem te voorspellen. Het huidige project beoogt de ontwikkeling en optimalisatie van een assay dat impedantie- en multi-elektrode array (MEA) metingen combineert met detectie van cardiotoxiciteits biomerkers – meer specifiek ontregelde microRNA's (miRNA's) - op cardiomyocyten afgeleid van menselijke pluripotente stamcellen (hiPSC-CM). Om dit doel te bereiken werden commercieel verkrijgbare hiPSC-CM behandeld met een grote selectie van geneesmiddelen in klinisch relevante concentraties. De reacties op deze geneesmiddelen werden gedurende 72 uur gevolgd op het XCELLigence Real Time Cell Analysis (RTCA) Cardio ExtraCellular Recording (ECR) instrument dat impedantie en elektrische veranderingen meet. RT-qPCR op RNA geextraheerd uit de cellen, werd gebruikt om de opregulatie van eerder geïdentificeerde miRNA-kandidaten te bestuderen (Gryshkova et al. Arch of Toxicology, 2022). Verschillende miRNA's bleken in hiPSC-CM te zijn opgereguleerd, vooral in reactie op anthracycline geneesmiddelen. hsa-miR-187-3p, hsa-miR-182-5p, hsa-miR-365a-5p, en hsa-miR-133b waren het meest opgereguleerd in reactie op verschillende behandelingen. In het afgelopen decennium hebben verschillende studies de expressie van ontregelde miRNA's in het bloed/serum van patiënten met verschillende ziekten, variërend van oncologische aandoeningen tot cardiovasculaire aandoeningen, bevestigd. Daarom zou het onderzoek van miRNA's die vrijkomen in het medium van hiPSC-CM in cultuur hun nut als potentiële nieuwe biomarkers van cardiotoxiciteit in de kliniek kunnen bevestigen. Om de reeds gegenereerde resultaten te bevestigen en het effect van bestaande genetische hartaandoeningen op de blootstelling aan cardiotoxische geneesmiddelen te beoordelen, zullen de assays worden toegepast op intern gecreëerde hiPSC-CM's van patiënten met TTN- en SCN5A-mutaties, die respectievelijk cardiomyopathie en de hartritmestoornis Brugada syndroom veroorzaken, en gezonde controlepersonen (isogene en niet-verwante controles). Op deze cellijnen zullen opnieuw impedantie en elektrofysiologische veranderingen worden gemeten met RTCA CardioECR. De veranderingen in het expressieniveau van de geselecteerde miRNA's zullen zowel in de cellen zelf als in het cultuur medium worden geanalyseerd. Bovendien zal het expressieniveau van de geselecteerde miRNA's worden geanalyseerd in bloedmonsters van dezelfde personen en van een selectie van cardio-oncologische patiënten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Voorkomen van doxorubicine-geïnduceerde skeletspiertoxiciteit: het onderzoeken van de moleculaire mechanismen en protectieve effecten van fysieke inspanning. 01/11/2022 - 31/10/2024

Abstract

Doxorubicine (DOX) is een veel gebruikt en effectief chemotherapeuticum met ernstige bijwerkingen, die de levenskwaliteit van kankerpatiënten en -overlevenden aantast. DOX-geïnduceerde skeletspiertoxiciteit, dat leidt tot spiermassaverlies en dysfunctie, is van bijzonder belang gezien dit leidt tot hogere morbiditeit en mortaliteit. In het huidige onderzoeksvoorstel beogen we de rol van myokines en miRNAs, in de mechanismen van DOX-geïnduceerde skeletspierafbraak, te onderzoeken door middel van een in vitro (C2C12 cellijn) en in vivo (muizen) model. Identificatie van deze myokines and miRNAs, diens werking en expressie plaatsvinden in skeletspieren, kan een nieuw theoretisch kader bieden om onderliggende cellulaire en moleculaire mechanismen te ontrafelen, alsook nieuwe inzichten verschaffen omtrent hun gebruik in de diagnose en behandeling van skeletspierafbraak na DOX. We verwachten dat myokines en miRNAs een cruciale rol spelen in de pathogenese van DOX-geïnduceerde skeletspierafbraak. We zullen ook de potentiële cellulaire en moleculaire beschermende effecten van spiercontractie door 1) elektrische stimulatie op DOX behandelde C2C12 cellen en 2) een enkele trainingssessie voor iedere DOX-behandeling op spierafbraak onderzoeken. We verwachten dat fysieke activiteit spierafbraak kan voorkomen. Tot slot zullen we de klinische transleerbaarheid verhogen door het therapeutisch gebruik van enkelvoudige trainingssessies te onderzoeken in een muizen kanker cachexie model met DOX.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Pathofysiologie van vasculaire veroudering. 01/11/2022 - 31/10/2024

Abstract

In de afgelopen eeuw hebben de enorme verbeteringen in de levensverwachting geleid tot een wereldbevolking die aanzienlijk ouder is. Het aantal 65-plussers zal naar verwachting groeien van 524 miljoen in 2010 tot bijna 1,5 miljard in 2050 (bron WHO). Daarom hebben leeftijdsgebonden ziekten zoals hart- en vaatziekten (HVZ), diabetes, nierziekten en neurologische aandoeningen een substantiële impact op onze kwaliteit van leven, inclusief een enorme maatschappelijke en economische last. Vasculaire veroudering wordt gekenmerkt door structurele en functionele veranderingen in de wand van grote slagaders, wat leidt tot arteriële stijfheid. Dit is een belangrijke risicofactor voor het optreden van cardiovasculaire complicaties. Bovendien toont meer en meer bewijs aan dat het een belangrijke drijvende kracht is voor verschillende leeftijdsgerelateerde hart-, nier- en hersenpathologieën. Deze uitdaging heeft als doel de pathofysiologische mechanismen die vasculaire veroudering en arteriële stijfheid veroorzaken beter te begrijpen, om zo dit proces te voorkomen of te vertragen en de levenskwaliteit te verbeteren. Een belangrijk aspect van dit onderzoek is de rol van autofagie bij vasculaire veroudering. Autofagie is een homeostatisch proces dat celoverleving in stressvolle omstandigheden ondersteunt, maar het neemt af naarmate we ouder worden, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van ouderdomsziekten. Waarom autofagie precies afneemt en hoe het therapeutisch gemoduleerd kan worden, zijn vragen die tot op heden nog steeds onbeantwoord zijn.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De pathofysiologische invloed van fysieke activiteit en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) op het ontstaan van (linker ventriculaire) myocardiale fibrose gedurende virale myocarditis. 01/01/2022 - 31/12/2025

Abstract

Hoewel lichaamsbeweging ons oudste en meest effectieve medicijn is, suggereren data dat excessieve lichaamsbeweging kan bijdragen aan pathologische modellering van het hart, wat resulteert in een verhoogde kans op atriale en ventriculaire ritmestoornissen en plotselinge hartdood. Een kenmerk van deze pathologische hermodellering is myocardiale fibrose (MF). Bij twee specifieke typen MF bij atleten (insertiepunt en rechterventrikel MF) is bewezen dat training een bijdragende, oorzakelijke factor is. Onze hypothese is dat lichaamsbeweging ook kan bijdragen aan de ontwikkeling van MF in het linkerventrikel na myocarditis, wat de hogere incidentie bij atleten kan verklaren. We zullen deze hypothese verifiëren in een coxsackie B-virus geïnduceerde myocarditis- en trainingsmodel bij muizen. MF zal worden geëvalueerd door standaard histologie, evenals door geavanceerde 3D microscopische beeldvorming. Verder zal innovatieve seriële multiplex immunohistochemie (IHC) worden gebruikt voor gedetailleerde cellulaire en moleculaire fenotypering, wat unieke inzichten zal bieden in hermodellering tijdens myocarditis. Daarnaast wordt het effect van NSAID's geëvalueerd. Tegelijkertijd wordt een klinische studie uitgevoerd om inzicht te krijgen in de etiologie en evolutie van MF bij atleten. Uiteindelijk zullen onze resultaten bijdragen aan de ontwikkeling van richtlijnen voor veilige sportdeelname en voor verantwoord NSAID gebruik bij virale syndromen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoeksgemeenschap voor Arteriële Calcificatie. 01/01/2021 - 31/12/2025

Abstract

Het voorgestelde wetenschappelijk onderzoeksnetwerk heeft tot doel het onderzoek naar veilige/efficiënte behandelingen voor arteriële media calcificatie in Vlaanderen te stimuleren. De specifieke doelen zijn onderzoek naar: (1) de rol van extracellulaire nucleotides in arteriële media calcificatie, (2) de bot-vat as en (3) de impact van behandelingen voor arteriële media calcificatie of arteriële stijfheid.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De pathofysiologische invloed van fysieke activiteit op het ontstaan van (linker ventriculaire) myocardiale fibrose gedurende virale myocarditis. 01/11/2020 - 31/10/2024

Abstract

Ondanks het feit dat fysieke activiteit het oudste en meest efficiënte geneesmiddel is, wijzen recente data in mens en dier erop dat excessieve sportbeoefening kan bijdragen tot pathologische cardiale remodelering, met verhoogd risico op atriale en ventriculaire aritmieën en plotse cardiale dood. Eén van de hoofdkenmerken van deze pathologische remodelering is het ontstaan van myocardiale fibrose (MF). In twee vormen van MF bij atleten (insertie-punt MF en RV fibrose in de context van aritmogene cardiomyopathie is de bijdrage van inspanningen tot MF aangetoond. De hypothese van dit onderzoek is dat inspanning ook bijdraagt tot de ontwikkeling van MF in het linker ventrikel na (silentieuze) myocarditis, wat kan verklaren waarom de incidentie hoger is bij atleten. We zullen deze hypothese verifiëren in een muismodel van coxsackie B virus geïnduceerde myocarditis en training. Histologische, RT-qPCR en immunohistochemische analyse, inclusief het gebruik van weefselklaring, zullen verder inzicht geven in (patho)fysiologische remodelering en onderliggende moleculaire pathways. Bijkomstig zullen we de modulerende invloed van NSAID en trainingsvariabelen (intensiteit en timing) op voorgenoemde wisselwerking tussen myocarditis en fysieke activiteit evalueren. Gelijktijdig wordt een multicenter register (met seriële cardiale MR beeldvorming en virale PCR analyse van endomyocardiale biopsies) bijgehouden om inzicht te verkrijgen in de etiologie van MF bij atleten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Voorkomen van chemotherapeutische hart- en skeletspierschade vereist gezonde spieren 01/10/2020 - 30/09/2024

Abstract

De overlevingskansen van kankerpatiënten is de afgelopen decennia toegenomen als gevolg van verbeterde screening en de ontwikkeling van nieuwe therapieën. Het nadeel van deze positieve evolutie is dat ongewenste lange-termijn effecten van kankerbehandelingen, die de kwaliteit van leven van kankeroverlevenden negatief beïnvloeden, veel aandacht heeft gekregen. . Fysieke lange-termijn bijwerkingen van anthracycline-chemotherapie, zoals doxorubicine (DOX) of Cisplatina (CIS), omvatten cardiovasculaire complicaties (hartfalen),perifere vermoeidheid en spiermassaverlies. Daar waar de cardiovasculaire toxiciteit van DOX en CIS uitgebreid bestudeerd is, heeft dit originele project tot doel de effecten van DOX en CIS op de skeletspier, zowel structuur als (mitochondriaal) metabolisme te onderzoeken. Bovendien zullen we het mogelijk gunstige effect van lichaamsbeweging (sporten) evalueren als een strategie om te beschermen tegen DOX-toxiciteit. Dit project beoogt de basis te leggen voor een nieuwe gezamenlijke onderzoekslijn van de onderzoeksgroepen Movant, Cardiovascular Disease en Physiopharmacology, om zo wetenschappelijke en operationele synergiën te benutten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Innovatie in veiligheidsfarmacologie voor geïntegreerde cardiovasculaire veiligheidsevaluatie in geneesmiddelontwikkeling om zo ongewenste effecten te voorkomen (INSPIRE). 01/01/2020 - 31/05/2024

Abstract

Nieuwe kandidaat-geneesmiddelen hebben vaak off-target-effecten die leiden tot bijwerkingen, en vormen dus een belangrijke beperking voor O&O van geneesmiddelen. Veiligheidsfarmacologie of Safety Pharmacology (SP) is bedoeld om ongewenste farmacodynamische effecten vroegtijdig op te sporen, te begrijpen en te verminderen. Vooral cardiovasculaire (CV) toxiciteit is problematisch, omdat het de meest voorkomende reden is voor falen tijdens preklinische ontwikkeling. Bovendien blijft CV-toxiciteit een belangrijke reden voor falen van geneesmiddelen tijdens de klinische ontwikkeling en daarna. Dit geeft aan dat de huidige SP-testen een aantal (late) functionele of structurele CV-toxiciteiten niet kunnen detecteren. Bovendien gebruikt SP een aanzienlijk aantal proefdieren, waardoor er opportuniteiten zijn voor een betere implementatie van de 3R's (vermindering van proefdiergebruik). De visie van INSPIRE is om SP vooruit te helpen en te "inspireren" door nieuwe technologische mogelijkheden (WP1) te verkennen, door nieuwe CV-problemen gerelateerd aan geneesmiddelen te bestuderen (WP2) en door nieuwe gevalideerde oplossingen voor CV-veiligheidsonderzoek (WP3) te ontwikkelen. Daartoe verenigt INSPIRE de expertise van academische teams, technologieleveranciers en farmaceutische bedrijven, toezichthouders en ziekenhuizen om een ​​Europees trainingsplatform te creëren voor 15 Early Stage Researchers (ESR's). Belangrijke innovatieve aspecten van INSPIRE zijn onder meer: ​​i) in vitro gehumaniseerde cardiomyocyten-testen, ii) ongeëvenaarde in vivo hardware / software-technologie, iii) in silico-voorspellingsmodellen van cardiovasculaire hemodynamica, iv) massaspectroscopie beeldvorming van blootstelling aan geneesmiddelen, v) studie van mechanismen van laattijdige CV-toxiciteit, zoals waargenomen in cardio-oncologie, en (vi) vroege integratie van de feedback van de farmaceutische industrie en toezichthouders. INSPIRE vormt zo een multidisciplinair en intersectoraal trainingsprogramma (WP4) met een evenwichtige combinatie van hands-on onderzoekstraining, intersectorale uitwisselingen, lokale cursussen en netwerkbrede evenementen. Op deze manier zal INSPIRE de toekomstige generatie van veiligheidsfarmacologen en wetenschappers voorzien van een breed scala aan wetenschappelijke kennis en het vermogen om zich aan te passen aan een dynamische, steeds veranderende industrie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoek naar de rol van autofagie in arteriële calcificatie en arteriële verstijving. 01/12/2019 - 30/11/2021

Abstract

Cardiovasculaire calcificatie is een belangrijk fenomeen en draagt aanzienlijk bij aan hart- en vaatziekten, de belangrijkste doodsoorzaak en een belangrijke oorzaak van morbiditeit in Europa. Cardiovasculaire calcificatie komt voor in zowel zeldzame erfelijke (bijvoorbeeld pseudoxanthoma elasticum) als in veel voorkomende ziektes (bijvoorbeeld atherosclerose en chronische nierziekte). Cardiovasculaire calcificatie is geen passief, maar een actief proces dat onvolledig begrepen is. Cardiovasculaire calcificatie wordt gereguleerd door een verscheidenheid aan (epi) genetische en omgevingsfactoren die zowel systemisch als lokaal werken. Ondanks de grote klinische impact, zijn er nog geen specifieke therapeutische strategieën gericht op cardiovasculaire calcificatie. In 2019 maakten de onderzoeksgroepen Fysiofarmacologie en Pathofysiologie van de Universiteit Antwerpen deel uit van het consortium "eRaDiCal" (H2020-MSCA-ITN-programma) gericht op het onderzoeken van risicofactoren en onderliggende mechanismen bij zeldzame en gemeenschappelijke ectopische calcificatiestoornissen voor de ontwikkeling van adequate diagnostische, preventieve en therapeutische oplossingen voor cardiovasculaire calcificatie. De eRaDiCal aanvraag werd als uitstekend beoordeeld (score: 94,8%, reservelijst), maar werd uiteindelijk niet gefinancierd. Als onderdeel van haar strategisch onderzoeksplan verstrekt de Universiteit Antwerpen financiering voor excellente H2020-aanvragen ter ondersteuning en aanmoediging van een succesvolle her-indiening. Specifiek zal het budget worden gebruikt om de van de rol van autofagie bij arteriële verkalking en vaatstijfheid verder te onderbouwen. Het is de bedoeling dat een (parttime) postdoc en/of doctoraatstudent worden aangeworven om bijkomende gegevens te verzamelen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Van hit tot lead: activatie van basale autofagie als therapeutische strategie voor hart- en vaatziekten. 01/11/2019 - 31/10/2023

Abstract

Autofagie is een fysiologisch proces dat essentieel is voor de intracellulaire homeostase door het afbreken van onnodige of disfunctionele cellulaire componenten in lysosomen. Op deze manier ondersteunt autofagie de overleving van cellen in ongunstige omstandigheden. Autofagie is bijgevolg een herstellend proces dat essentieel is voor levende cellen. Verminderde autofagie wordt meer en meer erkend als een kenmerk van veroudering en van verschillende pathologische aandoeningen, waaronder hart- en vaatziekten. Het induceren van autofagie is een interessante piste voor de behandeling van hart- en vaatziekten, maar het potentieel van autofagie-inducerende geneesmiddelen is nog niet gerealiseerd vanwege de afwezigheid van krachtige en selectieve kandidaat geneesmiddelen. Het huidige projectvoorstel vertrekt vanuit een aantal 'hits' die geïdentificeerd werden in een high-throughput screening en zal vervolgens een aantal lead-kandidaten verder valideren door middel van een reeks in vitro en in vivo studies die zich toespitsen op de vasculaire biologie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoek van arteriële stijfheid als een potentiële merker in cardio-oncologie. 01/11/2019 - 31/10/2023

Abstract

Anthracyclines (zoals doxorubicine, DOX) behoren tot de meest effectieve chemotherapeutica en worden veel gebruikt in de moderne kankerbehandeling, ondanks de komst van gerichte therapieën. Echter, dosisafhankelijke cardiotoxiciteit beperkt het klinische gebruik van DOX. Deze cardiotoxiciteit veroorzaakt linkerventrikeldisfunctie en kan uiteindelijk leiden tot congestief hartfalen. Bijkomend, hebben recente studies aangetoond dat anthracyclines arteriële stijfheid verhogen, een algemene merker voor de gezondheid van bloedvaten. Het is echter onduidelijk of vasculaire toxiciteit optreedt via dezelfde mechanismen als de cardiale toxiciteit. Bovendien zijn de klinische implicaties van verhoogde arteriële stijfheid als gevolg van DOX, hetzij als bijdragende factor voor de ontwikkeling van cardiotoxiciteit, hetzij als vroege marker van versnelde cardiovasculaire veroudering na (kinder)kanker, onvolledig begrepen. Het huidige onderzoeksvoorstel heeft als doel licht te werpen op de mechanismen en klinische relevantie van de door DOXgeïnduceerde vasculaire toxiciteit door middel van een experimentele onderzoeksaanpak met translationele waarde.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De pathofysiologische invloed van fysieke activiteit op het ontstaan van (linker ventriculaire) myocardiale fibrose gedurende virale myocarditis. 01/11/2019 - 31/10/2020

Abstract

Ondanks het feit dat fysieke activiteit het oudste en meest efficiënte geneesmiddel is, wijzen recente data in mens en dier erop dat excessieve sportbeoefening kan bijdragen tot pathologische cardiale remodelering, met verhoogd risico op atriale en ventriculaire aritmieën en plotse cardiale dood. Eén van de hoofdkenmerken van deze pathologische remodelering is het ontstaan van myocardiale fibrose (MF). In twee vormen van MF bij atleten (insertie-punt MF en RV fibrose in de context van aritmogene cardiomyopathie is de bijdrage van inspanningen tot MF aangetoond. De hypothese van dit onderzoek is dat inspanning ook bijdraagt tot de ontwikkeling van MF in het linker ventrikel na (silentieuze) myocarditis, wat kan verklaren waarom de incidentie hoger is bij atleten. We zullen deze hypothese verifiëren in een muismodel van coxsackie B virus geïnduceerde myocarditis en training. Histologische, RT-qPCR en immunohistochemische analyse, inclusief het gebruik van weefselklaring, zullen verder inzicht geven in (patho)fysiologische remodelering en onderliggende moleculaire pathways. Bijkomstig zullen we de modulerende invloed van NSAID en trainingsvariabelen (intensiteit en timing) op voorgenoemde wisselwerking tussen myocarditis en fysieke activiteit evalueren. Gelijktijdig wordt een multicenter register (met seriële cardiale MR beeldvorming en virale PCR analyse van endomyocardiale biopsies) bijgehouden om inzicht te verkrijgen in de etiologie van MF bij atleten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Is arteriële stijfheid een vergeten merker in cardio-oncology? 01/10/2019 - 30/09/2023

Abstract

Anthracyclines (zoals doxorubicine, DOX) behoren tot de meest effectieve chemotherapeutica en worden veel gebruikt in de moderne kankerbehandeling, ondanks de komst van gerichte therapieën. Echter, dosisafhankelijke cardiotoxiciteit beperkt het klinische gebruik van DOX. Het is goed gedocumenteerd dat DOX cardiotoxiciteit kan veroorzaken die leidt tot linkerventrikeldisfunctie en uiteindelijk tot congestief hartfalen. Recente studies hebben aangetoond dat anthracyclines ook interfereren met arteriële stijfheid, een algemene merker voor de gezondheid van bloedvaten. Het is echter onduidelijk of vasculaire toxiciteit optreedt via dezelfde mechanismen als de cardiale toxiciteit. Het huidige onderzoeksvoorstel heeft als doel licht te werpen op de mechanismen en klinische relevantie van de door DOX-geïnduceerde vasculaire toxiciteit door middel van een experimentele onderzoeksaanpak met hoge translationele waarde.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Cardiovasculaire disfunctie na (kanker) bestralingstherapie: zoektocht naar epigenetische biomarkers en onderzoek naar de onderliggende fysiologische mechanismen. 01/12/2018 - 28/02/2023

Abstract

De toenemende effectiviteit van multimodaliteitkankerbehandeling, waaronder medische beeldvorming voor diagnose gecombineerd met chirurgie, chemotherapie en bestralingstherapie, heeft de vooruitzichten voor veel kankerpatiënten aanzienlijk verbeterd. Dit betekent echter ook dat (lange termijn) bijwerkingen ten gevolge van de (bestralings)therapie een belangrijk probleem zijn geworden. Bestralingstherapie (radiation therapy, RT) speelt een belangrijke rol bij de behandeling van kankerpatiënten. Echter, in bijvoorbeeld borstkanker wordt hierdoor ook een deel van het hart en de belangrijkste bloedvaten aan straling blootgesteld. Lage tot gemiddelde stralingsdoses, geassocieerd met RT, zijn in verband gebracht met een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. In dit onderzoeksproject wensen we het volgende te onderzoeken (waarbij er synergie wordt gerealiseerd met het Horizon2020-project MEDIRAD): i) Exploratie van DNA-methylatiepatronen als relevante biomarkers voor straling-geïnduceerde cardiovasculaire schade. Hiertoe zullen we eerst DNA-methylatiepatronen identificeren in bloedstalen van diermodellen blootgesteld aan ioniserende straling. Vervolgens zal het ontwikkelde biomarker-panel gevalideerd worden in bloedstalen van RT-therapiepatiënten met borstkanker (Early-Heart-cohort). Parallel hieraan zullen we het effect bestuderen van lage dosis straling op vasculaire reactiviteit en de bijbehorende vasculaire stijfheid in diermodellen. ii) Onderzoek naar microRNA's (miRNA's) en lange (lncRNA's) niet-coderende RNA's als biomarkers voor diagnose en prognose van kanker (bijvoorbeeld na blootstelling aan CT-straling). Een aantal miRNA en lncRNA zijn onlangs beschreven als belangrijke epigenetische regulatoren met een cruciale rol bij kankerinvasie (zoals miR-128, miR-129-2, miR-215, HOTAIR, MEG3). Deze epigenetische regulatoren beïnvloeden genexpressie zonder de DNA-sequentie te veranderen. We zullen een panel van RT-PCR-testen ontwikkelen van maximaal 20 kandidaat-miRNA en/of lncRNA. Deze tests zullen geïdentificeerd worden op basis van datamining van webtoegankelijke databases. Vervolgens zullen bloed- en speekselstalen van patiënten met hersentumoren, leukemie en gezonde controles (allemaal afkomstig uit de EpiCT-studie) worden geanalyseerd om te onderzoeken of miRNA / lncRNA's mogelijke markers van radiosensitiviteit zijn en de ontwikkeling van specifieke maligniteiten kunnen voorspellen. Samengevat, heeft dit onderzoeksproject tot doel een set van voorspellende biomarkers te identificeren voor een meer accurate risico-inschatting voor vroege en late straling-geïnduceerde cardiovasculaire en neoplastische gebeurtenissen, en om mogelijke doelwitten voor tegenmaatregelen te ontwikkelen. Op deze manier streven we naar een betere levenskwaliteit voor patiënten die blootgesteld worden aan ioniserende straling.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Van hit tot lead: activatie van basale autofagie als therapeutische strategie voor hart- en vaatziekten. 01/10/2018 - 30/09/2022

Abstract

Autofagie is een fysiologisch proces dat essentieel is voor de intracellulaire homeostase door het afbreken van onnodige of disfunctionele cellulaire componenten in lysosomen. Op deze manier ondersteunt autofagie de overleving van cellen in ongunstige omstandigheden. Autofagie is bijgevolg een herstellend proces dat essentieel is voor levende cellen. Verminderde autofagie wordt meer en meer erkend als een kenmerk van veroudering en van verschillende pathologische aandoeningen, waaronder hart- en vaatziekten. Het induceren van autofagie is een interessante piste voor de behandeling van hart- en vaatziekten, maar het potentieel van autofagie-inducerende geneesmiddelen is nog niet gerealiseerd vanwege de afwezigheid van krachtige en selectieve kandidaat geneesmiddelen. Het huidige projectvoorstel vertrekt vanuit een aantal 'hits' die geïdentificeerd werden in een high-throughput screening en zal vervolgens een aantal lead-kandidaten verder valideren door middel van een reeks in vitro en in vivo studies die zich toespitsen op de vasculaire biologie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Doorbraken in kwantitatieve magnetische resonantie beeldvorming voor verbeterde detectie van hersenziekten (B-Q MINDED). 01/01/2018 - 31/03/2022

Abstract

Magnetische resonantie beeldvorming (MRI) is een van de meest bruikbare en snelgroeiende neuroimaging tools. Helaas worden signaalIntensiteiten in conventionele MRI-afbeeldingen uitgedrukt in relatieve eenheden die afhankelijk zijn van scannerhardware en acquisitie protocols. Hoewel dit de visuele inspectie van de anatomie niet belemmert, bemoeilijkt dit de kwantitatieve vergelijking van weefseleigenschappen binnen een scan, tussen opeenvolgende scans en tussen onderwerpen. Daartegenover maken geavanceerde kwantitatieve MRI (Q-MRI) -methoden zoals MR-relaxometrie of diffusie MRI een absolute kwantificering van biofysische weefselkarakteristieken mogelijk. De lange scantijd die vereist is voor Q-MRI veroorzaakt echter ongemak voor patiënten. B-Q MINDED is bedoeld om de huidige barrières te overwinnen door breed toepasbare doorbraken voor nabewerking voor te ontwikkelen Q-MRI versnellen. De originaliteit van B-Q MINDED ligt in de ambitie om de conventionele meerstapsverwerking te vervangen door een geïntegreerd parameterschattingsraamwerk. Deze aanpak zal een schat aan opties genereren voor Q-MRI. Om dit doel te bereiken, stelt B-Q MINDED een collaboratieve multidisciplinaire aanpak voor (van elementaire MR-fysica naar klinische toepassingen) met een sterke betrokkenheid van de industrie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Biomedische Microscopische Beeldvorming en in-vivo Bio-Imaging (EGAMI). 01/01/2015 - 31/12/2020

Abstract

EGAMI staat voor Expert Group Antwerp Molecular Imaging en is het spiegelwoord van image. EGAMI clustert de internationaal erkende expertise in het domein van fundamentele en biomedische beeldvorming van vijf onderzoeksgroeps binnen de Universiteit Antwerpen: het het Bio-Imaging Lab, het Molecular Imaging Center Antwerp (MICA), de Radiology, het Laboratory for Cell Biology and Histology en het Vision Lab (voor post-bewerking van medische beelden). EGAMI's missie is om een geïntegreerd onderzoeksplatform aan te bieden dat alle aspecten van multi-modality translationeel medische beeldvorming omvat. Multi-modality verwijst naar de integratie van informatie van verschillende beeldvormingstechnieken. Binnen EGAMI is er preklinische en klinische expertise en infrastructuur voor magnetic resonance imaging (MRI), computed tomography (CT), positron emission tomography (PET) en single-photon emission computed tomography (SPECT). EGAMI heeft projecten i.v.m. toegepast biomedisch (beeldvormings)onderzoek en fundamenteel onderzoek naar beeldvormingsmethodologie. Het toegepaste biomedische onderzoek focust op de onderzoeksgebieden neuro(bio)logie (o.a. de ontwikkeling en validatie van biomarkers (en therapie evaluatie) voor de ziekte van Alzheimer, schizofrenie, multiple sclerose enz.) en op oncologie (o.a. biomarkers voor betere patiënt stratificatie en therapie monitoring). Aangezien het preklinische biomedische onderzoek van EGAMI maakt gebruik van geminiaturiseerde versies van humane beeldvormingsapparatuur (scanners) is het inherent translationeel, m.a.w. initiële bevindingen in proefdieren kunnen vertaald worden naar klinische toepassingen voor verbeterde diagnose en behandeling van patiënten ('from bench to bedside'). Naast de toepassing van beeldvorming in biomedisch onderzoek heeft EGAMI ook projecten die verbetering en optimalisatie van de beeldvormingsmethodologie beogen. De expertise van de MICA (m.b.t. de ontwikkeling van nieuwe radiotracers) en van Visielab (m.b.t. de ontwikkeling van beeldreconstructie, segmentatie en analyse algoritmes) bieden hierbij mogelijkheid voor de strategische opbouw van intellectuele eigendom.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Rol van groeifactor signalisatie in cardiovasculaire veroudering. 01/10/2014 - 30/09/2018

Abstract

De vergrijzing van de bevolking leidt tot nieuwe socio-economische en medische uitdagingen. Veroudering gaat gepaard met stijfheid van hart en bloedvaten wat leidt tot cardiovasculaire aandoeningen. Het onderliggende verouderingsproces is onvoldoende gekend en nieuwe inzichten zijn nodig voor de ontwikkeling van preventieve en curatieve maatregelen. Dit project onderzoekt de rol van twee gekende groeifactor systemen, insuline-like groeifactor (IGF) en neureguline-1(NRG1)/ErbB, in veroudering gerelateerde cardiovasculaire veranderingen. Het beschermende effect van deze systemen is goed beschreven in verschillende cardiovasculaire condities. Nochtans werd een daling in IGF gekoppeld aan een langere overleving. Om deze paradox te ontrafelen, bestuderen we de rol van IGF en NRG1/ErbB in een muismodel met ouderdom gerelateerde hart- en vaataandoeningen. Muizen met versnelde veroudering worden blootgesteld aan levensstijl risicofactoren die de cardiovasculaire veranderingen verergeren. Veranderingen in IGF en NRG1/ErbB signalisatie worden in kaart gebracht. Vervolgens worden de twee systemen in vivo geactiveerd en geremd met behulp van recombinante groeifactoren en specifieke receptor inhibitoren om effecten op cardiovasculaire veroudering te bestuderen. Tenslotte onderzoeken we of fysieke inspanning het verouderingsproces gunstig beïnvloedt via veranderingen in deze groeifactorsystemen. Muizen ondergaan inspanning op een loopband al dan niet onder behandeling met groeifactoren of specifieke receptor inhibitoren. Ter aanvulling onderzoeken we een mogelijk verband tussen de vermelde groeifactorsystemen en de expressie van niet-coderende RNAs (miRs, die fysiologische processen moduleren). Specifieke miRs werden gelinkt aan veroudering en sommige van deze blijken groeifactor signalisatie te beïnvloeden. Deze miRs hebben diagnostisch en therapeutisch potentieel. In elk deel van de studie wordt expressie van deze miRs gelinkt aan groeifactor signalisatie. Een functioneel verband kan in tweede instantie bepaald worden met miR analogen of inhibitoren. Deze studie is de eerste die de rol van IGF en NRG1/ErbB bestudeert in ouderdom gerelateerde cardiovasculaire aandoeningen. In de afgelopen tien jaar hebben IGF en NRG1 zich geprofileerd als nieuwe, krachtige middelen voor de behandeling van hartfalen. Gezien de controverse omtrent hun rol in veroudering is het blootleggen van effecten in het verouderende cardiovasculaire systeem van klinisch belang.

Onderzoeker(s)

  • Promotor: Guns Pieter-Jan
  • Promotor: Lemmens Katrien
  • Mandaathouder: Shakeri Hadis

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Biomedische Microscopische Beeldvorming en in-vivo Bio-Imaging (EGAMI). 01/02/2010 - 31/12/2014

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Studie van de betrokkenheid van purinerge receptoren bij het ontstaan van atherosclerotische plaques in de muis. 01/10/2005 - 30/09/2007

Abstract

Recentelijk werd gepostuleerd dat purinerge (P2) receptoren een rol spelen in de pathogenese van atherosclerose. ATP, UTP, ADP en UDP zijn de natuurlijke agonisten voor de P2-receptoren. De P2-receptoren worden onderverdeeld in twee families en verder in verschillende subtypes: P2X(1®7) en P2Y(1®13). P2X-receptoren bestaan uit subunits die ionenkanalen vormen. De P2Y-receptoren zijn via G-eiwitten gekoppeld aan fosfolipase C of aan adenylaatcyclase (stimulatie/inhibitie). Zowel vasculaire endotheelcellen, gladde spiercellen, macrofagen en bloedplaatjes brengen een of meerdere subtypes tot expressie. Aangezien het moeilijk is om de pathogenese van atherosclerose te bestuderen bij de mens, is onze kennis deels gebaseerd op dierenmodellen zoals bijvoorbeeld de apolipoproteïne E deficiënte (apoE-/-) muis, die door verhoogde plasma cholesterol waarden spontaan atherosclerose ontwikkelt. Doel van dit project is het karakteriseren van P2-receptoren in de vaatwand van de muis. Tevens zal aan de hand van in vitro en in vivo proeven de rol van P2 receptoren in het proces van atherosclerose bepaald worden. We denken met dit onderzoek niet alleen fundamenteel inzicht te krijgen in de betrokkenheid van P2-receptoren bij het ontstaan van atherosclerotische plaques, maar ook een basis te leggen voor een mogelijke farmacotherapie van atherosclerose met selectieve P2-receptor antagonisten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Studie van de betrokkenheid van purinerge receptoren bij het ontstaan van atherosclerotische plaques in de muis. 01/10/2003 - 30/09/2005

    Abstract

    Recentelijk werd gepostuleerd dat purinerge (P2) receptoren een rol spelen in de pathogenese van atherosclerose. ATP, UTP, ADP en UDP zijn de natuurlijke agonisten voor de P2-receptoren. De P2-receptoren worden onderverdeeld in twee families en verder in verschillende subtypes: P2X(1®7) en P2Y(1®13). P2X-receptoren bestaan uit subunits die ionenkanalen vormen. De P2Y-receptoren zijn via G-eiwitten gekoppeld aan fosfolipase C of aan adenylaatcyclase (stimulatie/inhibitie). Zowel vasculaire endotheelcellen, gladde spiercellen, macrofagen en bloedplaatjes brengen een of meerdere subtypes tot expressie. Aangezien het moeilijk is om de pathogenese van atherosclerose te bestuderen bij de mens, is onze kennis deels gebaseerd op dierenmodellen zoals bijvoorbeeld de apolipoproteïne E deficiënte (apoE-/-) muis, die door verhoogde plasma cholesterol waarden spontaan atherosclerose ontwikkelt. Doel van dit project is het karakteriseren van P2-receptoren in de vaatwand van de muis. Tevens zal aan de hand van in vitro en in vivo proeven de rol van P2 receptoren in het proces van atherosclerose bepaald worden. We denken met dit onderzoek niet alleen fundamenteel inzicht te krijgen in de betrokkenheid van P2-receptoren bij het ontstaan van atherosclerotische plaques, maar ook een basis te leggen voor een mogelijke farmacotherapie van atherosclerose met selectieve P2-receptor antagonisten.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

      Project type(s)

      • Onderzoeksproject