Onderzoek Benedicte De Winter

Abstract

Inflammatoire darmziekten (afgekort als IBD) zijn aandoeningen met een hoge morbiditeit en leveren een belangrijke bijdrage aan de gezondheidsproblemen wereldwijd. Momenteel zijn er geen beschikbare biomerkers die toelaten om de meest geschikte behandeling voor elke patiënt te kiezen, waardoor artsen gedwongen worden dit empirisch te doen. Een manier om meer gericht te behandelen is zich te concentreren op gepersonaliseerde behandelingen die mucosale genezing kunnen beoordelen als het belangrijkste therapeutische eindpunt. Volgens de recente richtlijnen wordt mucosale genezing momenteel gedefinieerd als een samengestelde term van endoscopische verbetering en histologische remissie. De evaluatie van mucosale genezing blijft echter een uitdaging en moleculaire biomerkers om mucosale genezing op te volgen en de juiste therapie te selecteren, ontbreken momenteel. Kandidaat nieuwe biomerkers voor een betere opvolging van IBD, zijn de mucines. Deze sterk geglycosyleerde eiwitten spelen een essentiële rol in de instandhouding van de mucosale barrière maar komen abnormaal tot expressie in het ontstoken weefsel van IBD-patiënten. Daarnaast hebben we ook aangetoond dat een abnormale MUC1, MUC3, MUC4 en MUC13 expressie geassocieerd is met de ziekteactiviteit. Verstoring in het expressiepatroon van deze mucines tasten tevens ook de darmbarrière aan door de cel polariteit en de verbindingseiwitten tussen epitheelcellen te verstoren. Bovendien zijn mucines zeer polymorf en de aanwezigheid van genetische veranderingen in de mucine genen kunnen, tijdens het afschrijven van DNA naar mRNA, resulteren in verschillende mucine mRNA isovormen. Hoewel de meeste mucine mRNA isovormen zullen vertaald worden in eiwitten met een gelijkaardige functie, kunnen andere mucine mRNA isovormen het potentieel hebben om de eiwitfunctie te wijzigen wat resulteert in het ontstaan van gestoorde functie en bijgevolg van ziekte. In het kader van de IOFSBO (ID: 42601) en IOF-POC DEVELOP (ID: 48068) projecten, hebben we reeds, met behulp van ons geoptimaliseerd en gericht next-generation sequencing (NGS) protocol, een mucine mRNA isovorm landschap van 400 isovormen in kaart gebracht dat 1) tot expressie komt in de darm van IBD en controle patiënten en 2) specifieke mucine mRNA isovorm panels omvat die associëren met IBD, inflammatie, IBD subtype (ulceratieve colitis, ziekte van Crohn) en locatie in de darm (ileum, colon). In dit project willen we ons biomerker platform op basis van deze specifieke mucine mRNA isovorm panels verder standaardiseren. Hiervoor zullen we eerst automatisering introduceren in onze NGS-workflow gericht op mucine mRNA isovormen om zo de variabiliteit te minimaliseren, pipetteerfouten te elimineren en de reproduceerbaarheid, consistentie en datakwaliteit te verbeteren. Vervolgens zullen we onze mucine mRNA isovorm panels valideren op externe klinische stalen van verschillende oorsprong, namelijk darmbiopten, bloed en stoelgang om de klinische bruikbaarheid van deze panels als (minimaal) invasieve biomerkers te bevestigen. Het uiteindelijke klinische doel is de uitkomst van de therapierespons bij IBD te kunnen voorspellen en dus gepersonaliseerde geneeskunde te kunnen aanbieden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: De Winter Benedicte

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Maagkanker is de vijfde meest voorkomende vorm van kanker en de vierde belangrijkste oorzaak van kanker gerelateerde sterfgevallen wereldwijd. Hoewel Helicobacter pylori de primaire oorzaak van maagkanker is, is de ziekte complex en zijn meerdere genetische, moleculaire, omgevings- en microbiologische factoren betrokken. Een van de kenmerkende kenmerken van maagadenocarcinomen is afwijkende mucine expressie die het kanker proces stimuleert door de cellulaire groei en overleving te beïnvloeden. Mucines zijn de belangrijkste bouwstenen van de slijmlaag die het onderliggende epitheel bedekt en zijn sterk geglycosyleerd. Ze komen tot expressie op de apicale oppervlakken van epitheelcellen, hetzij als gesecreteerde of transmembranaire mucines, en spelen een cruciale rol bij het in stand houden van de homeostase van de mucosale barrière door te communiceren tussen de microbiële flora en het mucosale immuunsysteem. Bovendien zijn deze afwijkend tot expressie gebrachte glycoproteïnen ook gekoppeld aan de initiatie, progressie en slechte prognose van maagkanker. Van bijzonder belang is et transmembranaire MUC13 mucine. Bij gezonde mensen komt MUC13 voornamelijk tot expressie in de darmen, met slechts een zeer laag expressieniveau in de maag. In de zieke maag wordt de expressie van MUC13 echter aanzienlijk verhoogd door IL-1β (een belangrijke mediator in Helicobacter-gerelateerde maagkanker) en meer specifiek bij adenocarcinoom en in de voorstadia van kanker. Bovendien bevat MUC13 serine- en tyrosine residuen voor potentiële fosforylering en een proteïne kinase C-consensusfosforyleringsmotief in zijn cytoplasmatische domein dat een cruciale rol zou kunnen spelen bij het ontstaan van tumoren via cel signalisatie die tumorcellen tegen de dood beschermen. Momenteel blijft de exacte rol van MUC13 in het maagkankerproces slecht begrepen. Vanaf een bepaald punt kan de ontwikkeling van maagadenocarcinoom echter H. pylori onafhankelijk zijn, aangezien de kolonisatie afneemt in latere stappen van de kankerontwikkeling, vooral bij patiënten die metaplasie en dysplasie ontwikkelen, en uiteindelijk verdwijnt bij adenocarcinoom. Momenteel wordt aangenomen dat het maag microbioom ook een bijdrage levert aan de progressie van kanker. Dit microbioom lijkt verrijkt te zijn met darm- of orale taxa die kunnen worden toegeschreven aan een stijging van de pH, veroorzaakt door H. pylori, en aan specifieke interacties van de microbiota met het maagslijmvlies. Meer specifiek kunnen de koolhydraatstructuren die op mucines aanwezig zijn, zoals MUC13, fungeren als bindingsplaatsen of metabolische substraten voor bacteriën en de overvloed aan MUC13 speelt dus een belangrijke bepalende factor bij de plaats-specifieke kolonisatie van bacteriën in het maagslijmvlies. Niettemin blijft het grotendeels onbekend welke specifieke bacteriesoorten kunnen fungeren als potentiële drijvers van MUC13-gemedieerde kankerontwikkeling. Daarom heeft deze studie tot doel 1) de bacteriële taxa, anders dan H. pylori, te identificeren die betrokken zijn bij MUC13-aangedreven kankerontwikkeling en 2) de MUC13-gemedieerde mechanismen te ontrafelen die de dood van tumorcellen blokkeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Mandaathouder: Oosterlinck Baptiste

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Met dit project willen we een collectie van respiratoire virussen uitbouwen aan de Universiteit van Antwerpen. De collectie respiratoire virussen zal beschikbaar zijn voor bedrijven, academische onderzoeksgroepen en onderzoeksinstellingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Delputte Peter
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Van Hoorenbeeck Kim
• Co-promotor: Verhulst Stijn

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Laboratorium voor Experimentele Geneeskunde en Pediatrie – binnen de Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen en nauw gerelateerd aan het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) - bestudeert inflammatie in een klinisch relevante context, gebaseerd op interdisciplinaire methodologieën en samenwerkingen. We voeren baanbrekend fundamenteel, klinisch en translationeel onderzoek uit van "bench to bedside" en vice versa, met behulp van innovatieve en hoogwaardige methodologieën, waaronder organoïden, proefdiermodellen, celculturen, verschillende next-generation omics benaderingen en klinische studies. We dagen je uit om een project te schrijven dat een toegevoegde waarde heeft voor een van de onderzoekslijnen die bij LEMP (www.uantwerpen.be/en/research-groups/lemp) worden bestudeerd, waaronder: Verlies van de integriteit van de mucosale barrière is een drijvende kracht in de pathofysiologie van mucosale inflammatoire/infectieuze ziekten (IBD, gastro-intestinale kankers, RSV, COVID-19). De rol van transmembranaire mucines die de barrièredisfunctie mediëren, is onvoldoende gekend. Bovendien kunnen genetische verschillen via alternatieve splicing aanleiding geven tot structureel diverse mucine mRNA isovormen die op hun beurt coderen voor vergelijkbare biologische functies of het veranderen van de eiwitfunctie, resulterend in ziekteprogressie. Momenteel is het mucine-mRNA isovorm landschap, betrokken bij mucosale barrièredisfunctie, dan ook een interessante piste om verder te onderzoeken. Vluchtige organische stoffen (VOS) zijn bijproducten van metabolisme en inflammatie. Deze kunnen worden uitgeademd en dienen als merkers voor ziekte. Daarom wordt breathomics toegepast in onderzoek naar klinisch relevante diagnostische, prognostische en predictieve biomerkers voor inflammatoire ziekten bij volwassenen en kinderen (thoracale kankers, COVID-19, astma, COPD, BPD bij pasgeborenen, gastro-intestinale ziekten) en om het effect van luchtvervuiling op de gezondheid te monitoren. Er is ook behoefte aan verdere identificatie en datamining van VOS, waarbij VOS worden gekoppeld aan pathophysiologie. Chronische inflammatie is een belangrijke factor in obesitas. Onderzoek naar nieuwe behandelstrategieën die drop-out en latere gewichtstoename minimaliseren is essentieel evenals verder onderzoek naar de pathofysiologische processen (zoals hypoxie) van de obesitas-geassocieerde comorbiditeiten zoals cardiovasculaire en metabole complicaties, en obstructief slaapapneu. Niertransplantatie is de beste behandeling voor patiënten met terminale nierziekte. Aangezien diagnose invasieve procedures vereist, is er behoefte aan gevoelige, niet-invasieve merkers voor de vroeg-detectie van acute rejectie, net als voor glomerulaire schade bij kinderen en volwassenen met verschillende comorbiditeiten (diabetes, obesitas of sikkelcelanemie). Viscerale pijn is een belangrijk kenmerk van de gastro-intestinale aandoeningen IBD en IBS. De behandeling van viscerale overgevoeligheid is een uitdaging en vereist verder onderzoek naar nieuwe therapeutische doelwitten. Het ontrafelen van de immunopathogenese van chronische hepatitis B infecties is essentieel in de zoektocht naar nieuwe behandelmethoden. Hoewel de ineffectieve T-celreacties algemeen bekend zijn, zijn B-cellen grotendeels onderbelicht gebleven, wat verder onderzoek naar de rol van de humorale immuunrespons op het niveau van HBV-specifieke antilichaamproductie en van de fenotypische/functionele niveau van B-cellen noodzaakt. Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de belangrijkste oorzaak van chronische leverziekte, maar farmacologische behandeling oogst weinig succes. Veranderingen in de hemodynamiek van de lever en in de parenchymale oxygenatie spelen een sleutelrol en vormen dus een potentieel therapeutisch doelwit. Bovendien verdient de rol van NAFLD op extrahepatische vasculaire veranderingen die bijdragen aan cardiovasculaire ziekten verder onderzoek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Adomati Tom
• Co-promotor: Lamote Kevin
• Co-promotor: Ledeganck Kristien
• Co-promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: Van Eyck Annelies

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Vluchtige en semivluchtige componenten zijn geoormerkt als producten van ziekteprocessen, waardoor analyse van vluchtige stoffen werd gestimuleerd als onvermijdelijk instrument om ziekte en gezondheid te monitoren, gezondheidszorg te personaliseren en verschillende therapeutische mogelijkheden objectief op te volgen en beoordelen. Naast vluchtige (VOCs) zijn ook semivluchtige componenten (SVOCs) aanwezig in de omgeving en biologische organismen waarvan een groot deel nog moet worden geïdentificeerd en waarbij hun structuur en rol in ziekteprocessen nog moet worden achterhaald. Daarom willen we met deze aanvraag een geavanceerde GCxGCQTOF- MS onderzoeksfaciliteit opzetten voor (S)VOC analyse in verschillende biologische stalen (adem, bloed, stoelgang, urine, condensaat) van personen en dieren, en in de lucht daarboven. Deze aanvraag beoogt de hoeksteentechnologie te vormen om biologisch materiaal, uitgeademde lucht en de lucht boven cel- en dierlijk materiaal te onderzoeken voor diagnose en monitoring van ziekte, om de complexe interactie tussen gezondheid en woon- en werkomgeving na te gaan, en om de metabolomics voor steroïden en kleine organische zuren te onderzoeken, wat met de huidige infrastructuur ontoereikend blijkt. Deze Vlaamse faciliteit, als enige in Vlaanderen door zijn unieke samenstelling, zal door zijn hoge gevoeligheid, zeer lage detectiewaarden, en dataverwerkingsmiddelen toelaten om de moleculaire analyse van verschillende biologische stalen uit te voeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Covaci Adrian
• Co-promotor: Lamote Kevin
• Co-promotor: Lapperre Therese
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Samson Roeland
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan
• Co-promotor: van Nuijs Alexander
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Naast inflammatie, is een verstoring van de darmbarrière een belangrijk mechanisme gerelateerd aan de pathogenese van inflammatoire darmziekten (IBD). De mechanismen die aan de basis liggen van deze gewijzigde barrièrefunctie bij IBD, in het bijzonder de rol van mucines (MUC), zijn grotendeels ongekend. Eigen data tonen een verhoogde expressie aan van MUC1 en MUC13 in ontstoken biopten van IBD patiënten. Van deze MUCs wordt gedacht dat ze de celpolariteitscomplexen en tight junctions verstoren, resulterend in een gewijzigde barrièrefunctie. Desondanks moet de exacte rol van MUC1 en MUC13 als reactie van het epitheel op een acute of chronische ontsteking nog worden opgehelderd. Daarom zullen we eerst de mechanismen ontrafelen die betrokken zijn bij verstoring van de darmbarrière door MUC1 en MUC13 m.b.v. 3D mini darmen (organoïden), Ussing Chambers en IBD muismodellen. In parallel zullen deze resultaten gevalideerd worden in biopsies van IBD patiënten om te beoordelen of MUCs nieuwe targets kunnen zijn voor therapie en/of biomerker assays in IBD, omdat een groot deel van de patiënten met de huidige therapieën geen respons of volledige remissie vertoont. Hiertoe zullen de mechanismen van MUC1 en MUC13 in het beïnvloeden van de integriteit van de darmbarrière nagegaan worden. Nadien zullen de expressie niveaus van MUC1, MUC13 en hun mediatoren onderzocht worden m.b.v. single-cell RNA sequencing en gecorreleerd worden met de mucosale permeabiliteit en klinische parameters.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Mandaathouder: Ceuleers Hannah

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het onderzoeksexcellentie consortium Infla-Med combineert de multidisciplinaire expertise van acht onderzoeksgroepen van twee faculteiten om fundamenteel en translationeel onderzoek op inflammatie te voeren, waaronder: inflammatoire aandoeningen ter hoogte van het gastro-intestinaal en cardiovasculair stelsel, de longen en nieren, alsook sepsis en allergieën, parasitaire ziekten met een focus op specifieke inflammatoire celpopulaties zoals monocyten/macrofagen, mestcellen, basofielen en lymfocyten. De aanpak van Infla-Med is tweeledig. Ten eerste worden fundamentele studies uitgevoerd om de pathofysiologische mechanismen te ontrafelen die aan de grondslag liggen van inflammatoire aandoeningen, om op die manier meer rationele, gefocuste en efficiënte interventiestrategieën mogelijk te maken. Ten tweede is de doelstelling van Infla-Med ook om nieuwe therapeutische targets te identificeren en valideren door het screenen van chemische verbindingen in geneesmiddelenonderzoek en door gebruik te maken van een uitgebreid platform van in vitro testen en in vivo modellen. De nauwe samenwerking met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) geeft Infla-Med de kans om zijn experimentele bevindingen te vertalen naar een klinische omgeving. Infla-Med draagt bij tot twee speerpunten van de Universiteit Antwerpen nl. 'Geneesmiddelenonderzoek' en 'Infectieziekten'. De voorbije vier 2 jaar hebben de multidisciplinaire samenwerkingen binnen Infla-Med aangetoond succesvol en productief te zijn. Door de integratie van Infla-Med's unieke expertise op het vlak van geneesmiddelenonderzoek, in vitro werk en klinisch relevante diermodellen (gevalideerd met patiëntenstalen) werd er competitieve fondswerving bekomen op Europees, nationaal en universitair niveau met een slaagpercentage van meer dan 45%, hetgeen ver boven het (inter)nationale gemiddelde ligt. Meerdere Infla-Med projecten hebben ondertussen ook de overgang gemaakt naar valorisatie, wat aantoont dat de bekomen resultaten uit fundamenteel en doordachte preklinische studies succesvol kunnen vertaald worden naar klinische trials.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Caljon Guy
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Ebo Didier
• Co-promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: Vanden Berghe Tom

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Inflammatoire darmziekten (afgekort als IBD) zijn aandoeningen met een hoge morbiditeit en leveren een belangrijke bijdrage aan de gezondheidsproblemen wereldwijd. Momenteel zijn er geen beschikbare biomerkers die toelaten om de meest geschikte behandeling voor elke patiënt te kiezen, waardoor artsen gedwongen worden dit empirisch te doen. Een manier om meer gericht te behandelen is zich te concentreren op gepersonaliseerde behandelingen op basis van moleculaire biomerkers die mucosale genezing kunnen beoordelen als het belangrijkste therapeutische eindpunt. Kandidaat nieuwe biomerkers voor een betere opvolging van IBD, zijn de mucines. Deze sterk geglycosyleerde eiwitten spelen een essentiële rol in de instandhouding van de mucosale barrière maar komen abnormaal tot expressie in het ontstoken weefsel van IBD patiënten. Daarnaast hebben we ook aangetoond dat abnormale MUC1, MUC3 en MUC13 expressie de darmbarrière kan aantasten door de cel polariteit en de verbindingseiwitten tussen epitheelcellen te verstoren. Bovendien zijn mucines zeer polymorf en de aanwezigheid van genetische veranderingen in de mucine genen kunnen, tijdens het afschrijven van DNA naar mRNA, resulteren in verschillende mucine mRNA isovormen. Hoewel de meeste mucine mRNA isovormen zullen vertaald worden in eiwitten met een gelijkaardige functie, kunnen andere mucine mRNA isovormen het potentieel hebben om de eiwitfunctie te wijzigen wat resulteert in het ontstaan van ziekte. We hebben onlangs een "proof of concept" studie uitgevoerd waarin we MUC1, MUC3A, MUC5AC, MUC12, MUC13 en MUC17 mRNA isovormen hebben geïdentificeerd die geassocieerd zijn met IBD. We wensen deze resultaten verder te valideren om de meest geschikte mucine mRNA isovormen te selecteren die de behandeling van IBD zullen verbeteren. Daarom zullen we in dit project een biomerker test ontwikkelen, op basis van een geselecteerd panel van meerdere mucine mRNA isovormen, die de uitkomst van de therapierespons bij IBD zal kunnen voorspellen. Hiervoor zullen we eerst onze "proof-of-concept" data verder valideren door gebruik te maken van next-generation sequencing technieken die complementair en aanvullend zijn aan de reeds gebruikte PacBio sequencing technologie en die toelaten om de mucine mRNA isovormen te selecteren voor verdere implementatie in een nieuwe multiplex RT-qPCR-gebaseerde biomerker test. Deze test zal vervolgens worden gebruikt om na te gaan welke van de beschikbare en nieuwe therapieën een impact zullen hebben op de afwijkende expressie van de mucine mRNA isovormen en dus ook op de integriteit van de mucosale barrière (als merker voor mucosale genezing). Om dit te onderzoeken zullen we gebruik maken van organoïden afkomstig van IBD patiënten als preklinisch model. Tenslotte zullen we onze biomerker test ook analyseren op vloeibare biopten (stoelgang en bloed) om de bruikbaarheid van de geselecteerde mucine mRNA isovormen als minimaal invasief voorspellende biomerkers te bevestigen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: De Winter Benedicte

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Blootstelling aan luchtvervuiling is een belangrijk thema in de volksgezondheid. Het wordt onder andere geassocieerd met verhoogde ziektelast en een toename in sterftecijfers. Onderzoek naar de gezondheidseffecten van luchtvervuiling heeft geleid tot een verstrenging van de luchtkwaliteitsnormen, maar toont ook aan dat er geen veilige drempelwaarde bestaat voor luchtvervuiling. Tot nog toe werden er enkel associaties gevonden tussen luchtvervuiling, longgezondheid en gezondheid in het algemeen, maar het causale verband moet nog worden bevestigd. Het doel van deze pilootstudie is dit causaal verband onderzoeken met een combinatie van het monitoren van de luchtvervuiling, het meten van de longfunctie en het bestuderen van niet-invasieve ademstalen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: van Meerbeeck Jan
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Lamote Kevin
• Co-promotor: Lapperre Therese
• Co-promotor: Samson Roeland

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze gift zal worden gebruikt voor long(vlies)kanker studies die lopen op LEMP. Ze zal dienen om consumables te kopen voor deze studies die zoeken naar biomerkers binnen zowel patiënten als controles. Voor deze studies is ethische goedkeuring verkregen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

SARS-CoV-2 infectie leidt meestal tot milde klachten, maar sommigen ontwikkelen een ernstige longontsteking die verder kan evolueren tot orgaanfalen en zelfs sterfte. In dit project wensen we factoren te identificeren die het verloop van COVID-19 bepalen. Eigen data tonen aan dat bepaalde mucines tot overexpressie worden gebracht door SARS-CoV-2 en hierdoor de ACE2 expressie en de longbarrière verstoren. Dergelijke afwijkende mucine expressie is klinisch relevant aangezien overmatige mucine productie wordt gezien bij ernstig zieke COVID-19 patiënten die de ademhaling en het herstel bemoeilijkt. Hier zullen we eerst mucine isovormen met afwijkende expressie identificeren bij COVID-19 patiënten die het volledige spectrum van ernst van ziekte vertonen. Daarna zullen de huidige geneesmiddelen tegen COVID-19 gescreend worden op hun vermogen om de mucine overproductie te verminderen. Omdat mucine expressie ook een cruciale factor is in de homeostase van het microbioom en een verstoring hiervan de ernst van COVID-19 kan moduleren, zal in de tweede plaats ook het microbioom in kaart gebracht worden dat geassocieerd is met de ernst van ziekte. Het ontrafelen van de mucine isovorm-microbioom interacties die het verloop van COVID-19 bepalen, zal leiden tot de identificatie van die patiënten met risico op een ernstig ziekteverloop. Dit kan op zijn beurt de keuze van de correcte therapie en de juiste timing van die therapie verbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Malhotra Surbhi
• Co-promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Prikkelbare-darmsyndroom (PDS) is één van de meest prevalente gastro-intestinale aandoeningen, met ongeveer 11% van de bevolking die deze diagnose heeft. Klassiek beschouwen we drie subtypes in PDS, constipatie-predominant-, diarree-predominant- en het gemengde subtype. De onderliggende ethiologie van PDS is nog steeds grotendeels onbekend. Recente onderzoeken tonen aan dat er een belangrijke rol is weggelegd voor mastcellen (MC) en basofielen (BP). Deze immuuncellen worden sterk beïnvloedt door hun omgeving met vrijstelling van mediatoren die de sensitiviteit beïnvloeden. In dit onderzoeksproject willen we enerzijds de exacte rol van mastcellen en basofielen in het ontstaan van PDS onderzoeken. Dit door middel van nieuwe, maar gevalideerde immunologische technieken. Anderzijds willen we bestuderen welke mediatoren betrokken zijn bij MC en BP activatie in PDS, en dit voornamelijk bij het diarree-predominante subtype. We zullen deze patiënten verder onderverdelen op basis van de uitlokkende oorzaak, met focus op postinfectieuze start en centrale risicofactoren (depressie en angst). Eerst en vooral zullen we bestuderen of BP en geweekte MC van PDS patiënten immunologisch verschillend zijn van dezelfde cellen van gezonde controles. Vervolgens zullen we deze gekweekte MC bestuderen in aanwezigheid van colonbiopsie extracten van PDS patiënten en gezonde controles. Dit om te beoordelen of de lokale omgeving in de darmen een invloed heeft op MC reactiviteit. Uiteindelijk zullen we de rol van mas-related G protein-coupled receptors (MRGPR), een groep receptoren betroken bij MC activiteit en gastro-intestinale pijn, bestuderen als potentiële therapeutische targets in PDS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Schepper Heiko
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Sabato Vito
• Mandaathouder: Van Malderen Kathleen

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Inflammatoire darmziekten (afgekort als IBD), dikkedarm- en maagkanker zijn aandoeningen met een hoge morbiditeit en leveren een belangrijke bijdrage aan de gezondheidsproblemen wereldwijd. De incidentie van IBD stijgt nog steeds met variatie in het verloop van ziekte. Ondanks er heel wat biologische geneesmiddelen beschikbaar zijn, is er nog steeds een grote groep van patiënten die niet of onvoldoende op een therapie reageren. In een later stadium kan dat leiden tot een operatieve resectie en hebben ze ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van darmkanker. Dikkedarm- en maagkanker zijn wereldwijd één van de meest voorkomende oorzaken van kanker-gerelateerde sterfte. Chemotherapie is de standaardzorg, maar de beperkte effectiviteit en de ontwikkeling van resistentie tegen chemotherapeutica bemoeilijken de behandeling van deze kankertypes. Daarnaast hebben immunotherapie nog niet het gehoopte succes geleverd. Er is dus nood aan de ontwikkeling van nieuwe strategieën. Een manier om de behandeling te verbeteren is zich te concentreren op gepersonaliseerde behandelingen op basis van moleculaire biomerkers die de respons voorspellen, de effectiviteit maximaliseren en bijwerkingen minimaliseren. Herstel van de mucosale darmwand bij therapie is de gouden standaard om de effectiviteit van de behandeling bij IBD na te gaan, maar gevalideerde biomerkers die mucosale heling kunnen monitoren ontbreken momenteel. Bij dikkedarm- en maagkanker werden reeds verschillende biomerkers met prognostisch en predictief potentieel geïdentificeerd. Maar door de genetische variatie binnen beide kankertypes zijn dergelijke merkers niet aanwezig bij de meeste kankerpatiënten, wat resulteert in een beperkte effectiviteit voor klinische toepassing. Kandidaat nieuwe biomerkers voor een betere opvolging van IBD, dikkedarm- en maagkanker, zijn de MUC1 en MUC13 mucines. Deze mucines komen abnormaal tot expressie in het ontstoken weefsel van IBD patiënten en bij een groot aantal maag- en dikkedarmkankerpatiënten. Mucines zijn zeer polymorf en de aanwezigheid van genetische veranderingen in de MUC1 en MUC13 genen kunnen, tijdens het afschrijven van DNA naar mRNA, resulteren in verschillende MUC1 en MUC13 mRNA isovormen. Hoewel de meeste mRNA isovormen zullen vertaald worden in eiwitten met gelijkaardige functie, kunnen andere mRNA isovormen het potentieel hebben om de eiwitfunctie te wijzigen wat resulteert in het ontstaan van ziekte. We hebben onlangs een "proof of concept" studie uitgevoerd waarin we de MUC1 en MUC13 mRNA isovormen hebben aangetoond die geassocieerd zijn met ontsteking in IBD. We willen voortbouwen op deze resultaten en onze zoektocht uitbreiden om de MUC1 en MUC13 mRNA isovormen te identificeren die de opvolging en behandeling van IBD, dikkedarm- en maagkanker verbeteren. Daarom zullen we in dit project een nieuwe biomerker test ontwikkelen en valideren, gebaseerd op MUC1 en MUC13 mRNA isovormen met prognostische en pedictieve waarde, om de uitkomst van de ziekte en de therapierespons te voorspellen. Hiervoor zullen we de MUC1 en MUC13 mRNA isovormen verder ontrafelen die aberrant tot expressie worden gebracht bij patiënten met IBD, dikkedarm- en maagkanker en hun expressieniveaus correleren met klinische parameters om hun prognostisch en predictief potentieel aan te tonen. Daarna zullen we een multiplex RT-qPCR genereren op basis van de geselecteerde isovormen en onze test op weefsel- en vloeibare biopten valideren om de bruikbaarheid van deze isovormen als niet-invasieve prognostische en predictieve biomerkers te evalueren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: De Winter Benedicte

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

SARS-CoV-2 infectie leidt meestal tot milde klachten, maar sommigen ontwikkelen een ernstige longontsteking die verder kan evolueren tot orgaanfalen en zelfs sterfte. In dit project wensen we de factoren te identificeren die de ernst van COVID-19 kunnen bepalen. Op basis van eigen data hebben we aangetoond dat de expressie van mucines door SARS-CoV-2 significant wordt verhoogd. Overmatige mucine productie wordt ook bij ernstig zieke COVID-19 patiënten waargenomen wat het herstel bemoeilijkt. Daarom zullen we eerst verschillende mucines karakteriseren voor hun rol in zowel de initiatie als progressie van COVID-19. Ten tweede kampen ernstig zieke patiënten ook met zuurstoftekort. Dit kan mogelijks verklaard worden door de extreme interstitiële vochtophoping die recent werd vastgesteld in de longen van overleden patiënten. Het slecht functioneren van aquaporines (AQPs) zou hier aan de basis kunnen liggen en zal verder onderzocht worden. Dit is van groot therapeutisch belang voor COVID-19, aangezien reeds is aangetoond dat specifieke AQP remmers longschade verminderen en de hypersecretie van mucines blokkeren. Ten slotte is mucine expressie ook een cruciale factor in de microbioom huishouding. Een verstoring ervan, alsook co-infecties met respiratoire pathogenen en de virale genomische diversiteit kunnen een rol spelen in het verloop van ziekte. Het identificeren van factoren die het verloop van COVID-19 bepalen, zal leiden tot identificatie van nieuwe targets voor behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Jorens Philippe
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Malhotra Surbhi
• Co-promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Prikkelbare-darmsyndroom (PDS) is één van de meest prevalente gastro-intestinale aandoeningen, met ongeveer 11% van de bevolking die deze diagnose heeft. Klassiek beschouwen we drie subtypes in PDS, constipatie-predominant-, diarree-predominant- en het gemengde subtype. De onderliggende ethiologie van PDS is nog steeds grotendeels onbekend. Recente onderzoeken tonen aan dat er een belangrijke rol is weggelegd voor mastcellen (MC) en basofielen (BP). Deze immuuncellen worden sterk beïnvloedt door hun omgeving met vrijstelling van mediatoren die de sensitiviteit beïnvloeden. In dit onderzoeksproject willen we enerzijds de exacte rol van mastcellen en basofielen in het ontstaan van PDS onderzoeken. Dit door middel van nieuwe, maar gevalideerde immunologische technieken. Anderzijds willen we bestuderen welke mediatoren betrokken zijn bij MC en BP activatie in PDS, en dit voornamelijk bij het diarree-predominante subtype. We zullen deze patiënten verder onderverdelen op basis van de uitlokkende oorzaak, met focus op postinfectieuze start en centrale risicofactoren (depressie en angst). Eerst en vooral zullen we bestuderen of BP en geweekte MC van PDS patiënten immunologisch verschillend zijn van dezelfde cellen van gezonde controles. Vervolgens zullen we deze gekweekte MC bestuderen in aanwezigheid van colonbiopsie extracten van PDS patiënten en gezonde controles. Dit om te beoordelen of de lokale omgeving in de darmen een invloed heeft op MC reactiviteit. Uiteindelijk zullen we de rol van mas-related G protein-coupled receptors (MRGPR), een groep receptoren betroken bij MC activiteit en gastro-intestinale pijn, bestuderen als potentiële therapeutische targets in PDS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Schepper Heiko
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Sabato Vito
• Mandaathouder: Van Malderen Kathleen

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Prikkelbare darm syndroom (IBS) is een ziekte zonder duidelijke oorzaak die wordt geassocieerd met buikpijn en veranderde stoelgang. Een verstoorde darm-permeabiliteit en een verhoogde gevoeligheid van inwendige organen zijn oorzakelijke ziektefactoren. Een belangrijke pathologische rol ligt in de 'darm-herseninteractie' waarbij signalen van de darm naar de hersenen worden overgebracht en omgekeerd. Deze interactie is essentieel voor een gezonde darmfunctie en omvat signaalmoleculen zoals histamine, proteasen, gal en vetzuren. Ook de microbiële inhoud (het 'microbioom') van de darm speelt een belangrijke rol in de darm-herseninteractie. In dit opzicht zijn we vooral geïnteresseerd in de darmbarrièrefunctie. De slijmvliezen in de darm zorgen voor een actieve barrière die de doorgang van voedingsstoffen mogelijk maakt en de doorgang van "niet-voedingsstoffen" en toxines belet. Het is goed gedocumenteerd dat bepaalde chronische ziekten worden geassocieerd met een verstoorde darmbarrière, ook wel 'leaky gut' genoemd. Mogelijk is een 'leaky gut' ook betrokken bij IBS en dat is wat we in dit project zullen onderzoeken. We zullen de rol van verschillende mediatoren zoals vasoactief intestinaal polypeptide (VIP), intestinaal alkalisch posphatase, serineproteaseremmers en mucoprotectanten bestuderen in een preklinisch rattenmodel en het belang van deze mediatoren vertalen voor de menselijke situatie waarbij we de activiteit van deze mediatoren zullen bepalen in humane colon biopten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: De Schepper Heiko
• Co-promotor: Smet Annemieke
• Mandaathouder: Hanning Nikita

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De serine protease inhibitor UAMC-00050 toonde effectiviteit in 2 preklinische modellen voor IBS na systemische toediening. De compound zal geformuleerd worden voor orale en rectale toediening en getest worden in een rat IBS model op dosisbepaling, werkzaamheid, tijdstip van toediening en serumconcentraties. Dit betreft een belangrijke stap richting valorisatie van de verbinding.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Kiekens Filip

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gastro-intestinale barrière stoornissen worden verondersteld een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van ziekten die gekenmerkt worden door een onderliggende ontsteking: dit gaat van metabole aandoeningen (obesitas) over gastro-intestinale ziekten (inflammatoire darmziekten zoals de Ziekte van Crohn) naar infectie (sepsis). 1./ In dit translationele project willen we eerst het effect onderzoeken van farmacologische modulatie van de verstoorde gastro-intestinale barrière in drie diermodellen met verschillende condities van een klinisch relevante ontsteking: het prikkelbare darm syndroom (IBS), inflammatoire darmziekten (IBD) en sepsis. De doelmoleculen werden gekozen op basis van hun voorgestelde rol in de homeostase van de epitheliale barrière. De rol van intestinaal alkalisch fosfatase, een membraangebonden brush-border enzyme met anti-inflammatoire eigenschappen, wordt onderzocht op de wisselwerking tussen de intestinale permeabiliteit, ontsteking en viscerale pijn. Wij zullen ook het effect onderzoeken van nieuw ontwikkelde serine protease remmers op deze 'permeabiliteit-ontsteking-pijn' as omdat ook proteasen, die overvloedig aanwezig in de maag-darmwand en in het darmlumen, werden voorgesteld als belangrijke mediatoren van de permeabiliteit, ontsteking en viscerale pijn. 2. / In parallel met het experimentele deel en op basis van de gegevens uit onze diermodellen, zullen we een translationele studie opstarten waarbij humane biopten en/of chirurgische resectie specimens van patiënten met IBS, IBD of sepsis worden verzameld voor de validatie van biomarkers die werden geïdentificeerd in het experimentele luik. De combinatie van data over de klinische achtergrond van de patiënt, de immuunrespons van de patiënt en de ernst van de gastro-intestinale permeabiliteit stoornissen zal een uniek profiel opleveren dat kan helpen in de ontwikkeling van een geïndividualiseerde therapie. Aangezien op dit moment geen therapeutische middelen voorhanden zijn die specifiek de epitheliale barrière behandelen, is er zeker meer onderzoek nodig naar deze 'permeabiliteit-ontsteking-pijn' as en de modulatie ervan.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Jorens Philippe

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Obstructief slaap apneu (OSA) wordt gekenmerkt door een intermittente collaps van de bovenste luchtweg tijdens de slaap, wat resulteert in een abnormaal slaappatroon en daling in de zuurstofconcentratie. Het komt voor in tot 50% van kinderen met specifieke risicofactoren, waaronder obesitas en Down syndroom. Het resulteert in neurocognitieve stoornissen, maar kan ook bijvoorbeeld de obesitas-gerelateerde cardiovasculaire morbiditeit versterken. Daarom is een juiste behandeling noodzakelijk. Adenotonsillectomie, de klassieke eerste-lijnsbehandeling, heeft een succespercentage van slechts 50% of minder. Dit impliceert dat 50% van deze kinderen met OSA mogelijks blootgesteld worden aan een onnodige ingreep. Het doel van dit onderzoeksproject is om markers te identificeren die het resultaat van deze operatie bij kinderen met OSA kunnen voorspellen. In een eerste studie zullen we markers identificeren die verband houden met de ernst van OSA bij deze kinderen. Meer klassieke markers omvatten bijvoorbeeld body mass index, nekomtrek, tonsilgrootte, enz. We zullen ook een meer innovatieve aanpak introduceren met parameters verkregen uit CT-scan en functionele beeldvormingstechnieken om gedetailleerde fysieke kenmerken van de luchtweg te beschrijven. Ten tweede zullen we markers identificeren die het succes van de behandeling voorspellen. Tenslotte zullen we een geïndividualiseerde aanpak introduceren door vooraf een behandeling te kiezen op basis van de luchtwegkenmerken van een specifieke patiënt. We zullen ook gebruik maken van een virtuele operatie om te bepalen of een specifiek kind door een operatie zal verbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Mandaathouder: Verhulst Stijn

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ongeveer 18% van de bevolking lijdt aan IBS, 1 van de meest voorkomende aandoeningen gezien door artsen. De IBS markt is echter commercieel zwak vanwege een gebrek aan inzicht in de pathofysiologie en de beperkte therapeutische opties. IBS wordt eigenlijk eerder beschouwd als syndroom dan als ziekte. Door het ziekte-inzicht te verbeteren en therapeutische en diagnostische doelen te valideren, hebben we de ambitie om IBS van syndroom te veranderen in een ziekte. Hiervoor willen we een academisch kennisplatform realiseren en een industrieel netwerk opzetten binnen Vlaanderen dat in staat is om de belangrijkste uitdagingen in het IBS veld aan te pakken, om nieuwe therapeutische en diagnostische doelen te identificeren en te valideren en om deze te ontwikkelen tot nieuwe therapeutische en diagnostische oplossingen. Dit netwerk zal Vlaanderen in de frontlinie zetten op gebied van innovatie in het IBS veld.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project is gericht op het verhelpen van een ernstig gezondheidsprobleem, nl. obesitas bij kinderen. Multidisciplinaire obesitas programma's (MOPs) waarbij ouders betrokken worden en die gericht zijn op levensstijl veranderingen zijn efficient, effectief en kosteneffectief. Het innovatieve in obesitas onderzoek ligt in het analyseren van het probleem van behoud van gewichtsverlies na MOP.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Verhulst Stijn

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Infla-Med consortium behelst het fundamenteel onderzoek naar pathofysiologische processen van inflammatoire aandoeningen (cardiovasculaire, gastro-intestinale, renale en infectieuze zieke) door gebruik te maken van een multidisciplinaire benadering (pathofysiologie, farmacologie, biochemie en medicinale chemie).

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maes Louis
• Co-promotor: Vrints Christiaan

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Jorens Philippe

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Viscerale hypersensitiviteit en een gestoorde intestinale permeabiliteit zijn gemeenschappelijke kenmerken in de pathogenese van inflammatoire darmziekten (IBD) en het prikkelbare darmsyndroom (IBS). Eerder werd aangetoond dat het aantal enterochromaffine cellen en mestcellen toegenomen is in de darmmucosa van patiënten met IBD en IBS. Daarnaast stellen deze cellen ook overmatige hoeveelheden mediatoren vrij zoals serotonine en proteasen. Als eerste doelstelling wensen we te onderzoeken of deze mediatoren aanleiding geven tot viscerale hypersensitiviteit door directe prikkeling van de perifere afferenten in de darmwand, dan wel indirect door de intestinale permeabiliteit te verhogen. Hierdoor komen meer antigenen uit het darmlumen in de darmwand terecht wat leidt tot de activatie van immuuncellen, mestcellen en andere celtypes in de darmwand wiens mediatoren op hun beurt bijdragen tot de ontwikkeling van viscerale hypersensitiviteit. We onderzoeken dit in een rat model voor postinflammatoire viscerale hypersensitiviteit, gebaseerd op het TNBS colitis model, en we zullen zowel in vivo als in vitro technieken aanwenden voor de studie van viscerale sensitiviteit (visceromotorische responsen en afferente zenuwactiviteit) en permeabiliteit (Evans blue techniek). Zowel het model als de technieken worden routinematig gebruikt in ons labo. In het eerste werkpakket (WP1) wordt het therapeutische effect onderzocht van farmaca die interageren met de serotonine (5-HT) 2B en 5-HT4 receptoren of met de synthese van serotonine. In WP2 wordt het potentieel van nieuw ontwikkelde protease inhibitoren (in samenwerking met ADDN), gericht tegen tryptase en matriptase, onderzocht als behandeling voor postinflammatoire viscerale hypersensitiviteit en verstoorde permeabiliteit. Met het onderzoek in WP1 en WP2 willen we enerzijds bijdragen tot een betere kennis van de pathofysiologie van hypersensitiviteit en verstoorde darmpermeabiliteit en anderzijds tot het ontwikkelen van nieuwe therapieën voor IBD en IBS door potentiële nieuwe doelwitten te identificeren. De tweede doelstelling is de rol voor serotonine en proteasen valideren in WP3 in een translationele opzet waarbij gebruik gemaakt wordt van colonbiopten van patiënten met IBD en IBS. Het effect van een supernatans, bereid uit deze biopten, op de afferente zenuwactiviteit in de aan- of afwezigheid van de farmaca getest in WP1 en WP2 laat toe hun therapeutisch potentieel te valideren in een klinisch relevante context.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Mandaathouder: Ceuleers Hannah

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ileus is een klinische entiteit die optreedt na heelkundige manipulaties of bij sepsis, en wordt gedefinieerd als de inhibitie van de motiliteit van de volledige gastro-intestinale tractus. Ileus draagt bij tot het onderhouden en verergeren van sepsis door aantasting van de mucosale barrièrefunctie, waardoor bacteriële translocatie optreedt. Recent werd erkend dat zowel inflammatoire immuuncellen als intestinale neuronen deze motiliteitsstoornissen kunnen beïnvloeden. Doel van dit project is dan ook de karakterisering en modulatie van de neuro-immune spelers in een muizenmodel waarin septische ileus werd geïnduceerd door intraperitoneale injectie van endotoxines.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Pelckmans Paul
• Mandaathouder: Nullens Sara

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dendritische cellen (DCs) bewaren de balans tussen immuunreacties tegen lichaamsvreemde en tolerantie voor lichaamseigen eiwitten. Verstoring van deze balans kan tot pathologie leiden. De rol van DCs in T-helper (Th)1/Th17-gemedieerde aandoeningen (inflammatoire darmziekten, multipele sclerose, cardiovasculaire aandoeningen en reumatoïde artritis) wordt bestudeerd, met als doel nieuwe DC-gerichte therapeutische strategieën te ontwikkelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vrints Christiaan
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Ebo Didier
• Co-promotor: Schrijvers Dorien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Pelckmans Paul

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Obstructief slaap apneu (OSA) wordt gekenmerkt door een intermittente collaps van de bovenste luchtweg tijdens de slaap, wat resulteert in een abnormaal slaappatroon en daling in de zuurstofconcentratie. Het komt voor in tot 50% van kinderen met specifieke risicofactoren, waaronder obesitas en Down syndroom. Het resulteert in neurocognitieve stoornissen, maar kan ook bijvoorbeeld de obesitas-gerelateerde cardiovasculaire morbiditeit versterken. Daarom is een juiste behandeling noodzakelijk. Adenotonsillectomie, de klassieke eerste-lijnsbehandeling, heeft een succespercentage van slechts 50% of minder. Dit impliceert dat 50% van deze kinderen met OSA mogelijks blootgesteld worden aan een onnodige ingreep. Het doel van dit onderzoeksproject is om markers te identificeren die het resultaat van deze operatie bij kinderen met OSA kunnen voorspellen. In een eerste studie zullen we markers identificeren die verband houden met de ernst van OSA bij deze kinderen. Meer klassieke markers omvatten bijvoorbeeld body mass index, nekomtrek, tonsilgrootte, enz. We zullen ook een meer innovatieve aanpak introduceren met parameters verkregen uit CT-scan en functionele beeldvormingstechnieken om gedetailleerde fysieke kenmerken van de luchtweg te beschrijven. Ten tweede zullen we markers identificeren die het succes van de behandeling voorspellen. Tenslotte zullen we een geïndividualiseerde aanpak introduceren door vooraf een behandeling te kiezen op basis van de luchtwegkenmerken van een specifieke patiënt. We zullen ook gebruik maken van een virtuele operatie om te bepalen of een specifiek kind door een operatie zal verbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Mandaathouder: Verhulst Stijn

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ileus is een klinische entiteit die optreedt na heelkundige manipulaties of bij sepsis, en wordt gedefinieerd als de inhibitie van de motiliteit van de volledige gastro-intestinale tractus. Ileus draagt bij tot het onderhouden en verergeren van sepsis door aantasting van de mucosale barrièrefunctie, waardoor bacteriële translocatie optreedt. Recent werd erkend dat zowel inflammatoire immuuncellen als intestinale neuronen deze motiliteitsstoornissen kunnen beïnvloeden. Doel van dit project is dan ook de karakterisering en modulatie van de neuro-immune spelers in een muizenmodel waarin septische ileus werd geïnduceerd door intraperitoneale injectie van endotoxines.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Pelckmans Paul
• Mandaathouder: Nullens Sara

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Prikkelbare darmsyndroom (irritable bowel syndrome, IBS) is een functionele darmaandoening die gekenmerkt wordt door chronische abdominale pijn (gestoorde viscerale sensitiviteit) en een veranderd stoelgangspatroon (afwijkende intestinale motiliteit) zonder aantoonbare organische oorzaak. De pathogenese blijft tot op heden grotendeels onopgehelderd en huidige therapeutische modaliteiten blijken ontoereikend. Het doel van dit project is het oppuntstellen van een solide IBS diermodel en het bestuderen van de rol van de mestcel en zijn mediatoren in het ontstaan en onderhouden van de viscerale sensitiviteitsstoornissen, teneinde bij te dragen tot een betere kennis over de pathogenese van IBS en nieuwe therapeutische strategieën aan te reiken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Moreels Tom
• Co-promotor: Pelckmans Paul
• Mandaathouder: Deiteren Annemie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Prikkelbare darmsyndroom (irritable bowel syndrome, IBS) is een functionele darmaandoening die gekenmerkt wordt door chronische abdominale pijn (gestoorde viscerale sensitiviteit) en een veranderd stoelgangspatroon (afwijkende intestinale motiliteit) zonder aantoonbare organische oorzaak. De pathogenese blijft tot op heden grotendeels onopgehelderd en huidige therapeutische modaliteiten blijken ontoereikend. Het doel van dit project is het oppuntstellen van een solide IBS diermodel en het bestuderen van de rol van de mestcel en zijn mediatoren in het ontstaan en onderhouden van de viscerale sensitiviteitsstoornissen, teneinde bij te dragen tot een betere kennis over de pathogenese van IBS en nieuwe therapeutische strategieën aan te reiken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: De Man Joris
• Co-promotor: Moreels Tom
• Co-promotor: Pelckmans Paul
• Mandaathouder: Deiteren Annemie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van de studie is om verder neurofysiologisch inzicht te verwerven in de interacties tussen de lagere urinewegen en het anorectum aan de hand van dierexperimentele modellen die op punt staan in de laboratoria Urologie (Prof. Wyndaele) en Gastro-Enterologie (Prof. Pelckmans).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pelckmans Paul
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Mandaathouder: Wyndaele Michel

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit project is het effect na te gaan van experimentele postinflammatoire colitis op de motiliteit van de gastro-intestinale tractus en op de gevoeligheid van afferente neuronen in de nervus pelvicus die het distale colon innerveert. In een tweede luik bestuderen we de pathofysiologie van postinflammatoire motiliteits- en sensitiviteitsstoornissen bij de rat door de rol van TRPV1 en P2X3 receptoren, mestcellen en serotoninebevattende enterochromaffiene cellen na te gaan.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pelckmans Paul
• Co-promotor: De Winter Benedicte

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van de studie is om verder neurofysiologisch inzicht te verwerven in de interacties tussen de lagere urinewegen en het anorectum aan de hand van dierexperimentele modellen die op punt staan in de laboratoria Urologie (Prof. Wyndaele) en Gastro-Enterologie (Prof. Pelckmans).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pelckmans Paul
• Co-promotor: De Wachter Stefan
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Mandaathouder: Wyndaele Michel

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit onderzoek wensen we na te gaan of gastro-intestinale afferente neuronen betrokken zijn bij het ontstaan van motiliteits- en sensitiviteitsstoornissen in de postinflammatoire (remissie) periode na TNBS colitis bij de rat. Daarnaast wensen we, o.a. met behulp van elektrofysiologische technieken, te onderzoeken welke mediatoren betrokken zijn bij de sensitisatie van deze afferente neuronen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Helminten beschikken over immuunmodulerende eigenschappen die kunnen aangewend worden voor de behandeling van immunologische aandoeningen zoals chronische inflammatoire darmziekten. Deze nieuwe vorm van behandeling is succesvol gebleken met levende wormen, waartegen medisch-etische bezwaren kunnen worden ingebracht. Daarom willen we nagaan of specifieke wormantigenen, zonder infectieuze eigenschappen, eveneens een preventief en/of therapeutisch potentieel hebben, zowel of het inflammatoire proces als op de sensitiviteits- en motiliteitsstoornissen van experimentele inflammatoire darmziekten. De onderliggende immunologische mechanismen worden bestudeerd met histologische, biochemische en moleculair biologische technieken. De sensorimotorische stoornissen worden zowel in vivo als in vivo bestudeerd.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pelckmans Paul
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Moreels Tom

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Crohn is chronische inflammatoire darmaandoening waarvan de oorzakelijke pathogene stimulus niet gekend is. Het doel van deze studie is nagaan of wormantigenen van Schistosoma mansoni of Ancylostoma caninum een preventief en/of therapeutisch effect hebben op experimenteel-geïnduceerde colitis bij de muis. We zullen het effect van deze wormantigenen, en de onderliggende immunologische mechanismen, onderzoeken op de graad van colitis en de colitis-geassocieerde motiliteitsstoornisssen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Inleiding: Ontsteking van de gastro-intestinale tractus leidt tot een verstoring van de motiliteit en symptomen zoals nausea, dyspepsie en diarree. Na uitdoven van de inflammatie persisteren deze klachten bij 30 % der patiënten. Een rol voor de gastro-intestinale innervatie en meer bepaald afferente neuronen word gesuggereerd. Doelstelling: Onderzoeken van de rol van afferente neuronen in de pathogenese van gastro-intestinale motiliteitsafwijkingen bij TNBS-geïnduceerde colitis aan de hand van functionele en histologische studies bij de rat. Methoden: In vitro contractiliteitsstudies op geïsoleerde spierstrips enerzijds en peristaltiekmetingen op darmsegmenten anderzijds zullen worden gecombineerd met in vivo bepaling van maaglediging en intestinale transit. Een nieuwe techniek voor het rechtstreeks meten van afferente zenuwactiviteit zal op punt worden gesteld. Dit alles zal histologisch worden onderbouwd met routine en c-fos kleuringen). Werkplan: In een eerste deel zal de rol van synaptische neurotransmissie en extrinsieke afferente neuronen worden nagegaan in vivo en in vitro. Vervolgens zal het belang van ontstekingsmediatoren worden onderzocht. Een derde luik betreft de veranderde expressie van receptoren op afferente neuronen o.i.v. inflammatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pelckmans Paul
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Mandaathouder: De Schepper Heiko

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ontsteking van de gastro-intestinale tractus zoals bij de ziekte van Crohn veroorzaakt een verstoring van de gastro-intestinale motiliteit. Het ontstaansmechanisme van deze aandoeningen is nog onvoldoende gekend maar er wordt een rol gesuggereerd voor afferente neuronen. In dit project zullen we in detail onderzoeken hoe ontsteking van de maagdarmtractus kan leiden tot verstoorde activiteit van afferente zenuwen in ratten met TNBS-geïnduceerde colitis en welke neurotransmitters, receptoren en mediatoren hierbij betrokken zijn.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het is onduidelijk welke prikkels en omstandigheden in de gastro-intestinale tractus leiden tot een verstoorde activiteit van afferente zenuwen. In dit project zullen we in detail onderzoeken hoe ontsteking van de maagdarmtractus kan leiden tot verstoorde activiteit van afferente zenuwen. In rat ten met TNBS (trinitrobenzeen sulfonzuur)-gei'nduceerde colitis en in muizen met sepsis zal worden onderzocht op welke manier afferente zenuwen betrokken zijn bij de wisselwerking tussen gastro-intestinale ontsteking en motiliteit. We zullen bestuderen welke neurotransmitters, receptoren en mediatoren de functie van afferente zenuwen kunnen bei'nvloeden. De functionele studies zullen uitgevoerd worden in het laboratorium Gastro-enterologie van de Universiteit Antwerpen (aanvragende groep) en de histologische studies zullen worden uitgevoerd in het laboratorium voor Celbiologie en Histochemie van de Universiteit Antwerpen (Prof. Timmermans, Faculteit Biomedische Wetenschappen).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pelckmans Paul
• Co-promotor: De Winter Benedicte

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit is een studie van de neuro-endocriene regulatie van de viscerale functies, met speciale attentie voor de verstoring van deze regulatiemechanismen door intestinale ontsteking. De volgende onderwerpoen zullen worden uitgediept: a.Het effect van inflammatie op enterische neurotransmissie. De hypothese zal getest worden dat in inflammatie inhiberende banen minder actief zijn, waardoor de motiliteit toeneemt en bovendien minder georganiseerd wordt. Dit behelst de studie van de myenterische plexus in de inflammatiemodellen zowel functioneel als morfologisch, en, complementair daaraan, de studie van het effect van inflammatoire mediatoren op normale weefsels en cellen. De interactie van stifstofoxide (NO) met andere neurotransmitters, in het bijzonder vaso-actief intestinaal polypeptide (VIP), en het effect van inflammatie op deze interactie zal eveneens in dit kader bestudeerd worden. b.Het effect van inflammatie op motiline-geïnduceerde contracties. Het is gekend dat bij inflammatie de motiline-concentratie stijgt, terwijl preliminaire evidentie, verkregen in het vorig project, erop wijst dat de motiline-receptor een downregulatie ondergaat. De mediator verantwoordelijk voor deze downregulatie zal opgespoord worden. De interactie tussen inhiberende neurotransmissie en motiline zal in normale en in pathologische omstandigheden worden bestudeerd. Onze hypothese is dat inhiberende neurotransmissie de gevoeligheid van weefsels voor motiline moduleert. Dit behelst eveneens studies bij normale proefpersonen en patiënten. c.Het effect van Schistosoma mansoni infectie op de darmmotiliteit. Preliminaire in vitro experimenten toonden aan dat schistosomiasis een verhoogde contractiele activiteit van het ileum veroorzaakte. Door middel van in-vitro orgaanbadstudies en neuronale DiI tracer studies, zal worden nagegaan of deze verstoring een neuronale en/of musculaire oorsprong heeft. Dit zal gecombineerd worden met de in vivo meting van de gastrointestinale transit bij controle muizen en met Schistosoma mansoni geïnfecteerde muizen. Tevens zullen in het Schistosoma model "tracing" experimenten worden uitgevoerd gebruik makend van carbocyanine-tracers.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Promotor: Pelckmans Paul

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Postoperatieve ileus is een belangrijke medische complicatie waarvan de pathogenese nog onbekend is. Wij stellen de hypothese voorop dat ileus veroorzaakt wordt door een hyperactiviteit van de inhiberende niet-adrenerge niet-cholinerge neuronen (NANC) die als neurotransmitter stikstofoxide vrijstellen. Dit wordt onderzocht door in vitro en in vivo onderzoeken bij de rat.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pelckmans Paul
• Mandaathouder: De Winter Benedicte

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Postoperatieve ileus is een belangrijke medische complicatie waarvan de pathogenese nog onbekend is. Wij stellen de hypothese voorop dat ileus veroorzaakt wordt door een hyperactiviteit van de inhiberende niet-adrenerge niet-cholinerge neuronen (NANC) die als neurotransmitter stikstofoxide vrijstellen. Dit wordt onderzocht door in vitro en in vivo onderzoeken bij de rat.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pelckmans Paul
• Mandaathouder: De Winter Benedicte

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject