Onderzoeksgroep

Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Expertise

We onderzoeken de morfologische en hemodynamische veranderingen die optreden tijdens de ontwikkeling en ruptuur van atherosclerotische plaques. Verscheidene experimentele modellen zowel in konijnen als genetisch gemodificeerde muizen worden gebruikt. Recent hebben we als eerste een muismodel voor ruptuur van atherosclerotische plaques ontwikkeld met klinische eindpunten zoals beroerte, myocardinfarct en plotse dood. Toegang tot humaan vasculair materiaal laat toe om de data bekomen in dierexperimenten te valideren en te extrapoleren. Door gebruik te maken van immunohistochemische en moleculair biologische technieken bestuderen we de rol van autofagie, apoptose, necrose, necroptose evenals neoangiogenese in de vulnerabiliteit van atherosclerotische plaques. Functionele veranderingen van endotheelcellen en gladde spiercellen in atherosclerotische bloedvaten worden bestudeerd in geïsoleerde cellen, vasculaire ringsegmenten en met elektrofysiologische technieken. Farmacologische modulatie van de bovenvermelde parameters, waaronder de studie van potentieel plaquestabiliserende therapieën, wordt eveneens uitgevoerd. We bestuderen eveneens arteriële stijfheid als een gemeenschappelijk pathofysiologisch mechanisme in hart- en nierfalen, en hersendegeneratie.

Autofagie in inflammatie en inflammatoire aandoeningen (ATLANTIS), van fundamentele mechanismen naar experimentele therapie. 01/01/2021 - 31/12/2024

Abstract

Autofagie is cruciaal in de pathofysiologie van ontstekingen, infecties en kanker. Autofagie is een cellulair proces dat zorgt voor overleving van cellen tijdens stress o.a. door beschadigde organellen en toxische metabolieten, zoals eiwitaggregaten of intracellulaire pathogenen, te verwijderen. Het Atlantis onderzoeksconsortium (AuTophagy in InfLAmmatioN and inflammaTory dISorders) brengt een team samen van expert onderzoekers uit complementaire onderzoeksdomeinen van autofagie, cellulaire reactiewegen in (kanker)celdood en inflammatie, (lymfe)angiogenese en atherosclerose, drug screening en medicinale chemie. We willen op een geïntegreerde manier de impact van autofagie en de modulatie ervan bij verschillende vaatziekten bestuderen, nl. kritieke ziekten, tumor-gedreven (lymfe)angiogenese en atherosclerose om innovatieve farmacologische modulatoren van autofagie te exploiteren als nieuwe experimentele therapeutische platformen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Interactief en intelligent cellomica platform. 01/05/2020 - 30/04/2024

Abstract

Cruciale inzichten in cel- en ontwikkelingsbiologie zijn te danken aan technologie om levende cellen te visualiseren. Uit de groeiende complexiteit van cellulaire modellen en de precisie waarmee ze genetisch gemanipuleerd kunnen worden, volgt de nood aan meer geavanceerde microscopie. Kort samengevat vraagt modern, overkoepelend celonderzoek (ofte cellomica) lichtefficiënte, intelligente en interactieve beeldvormingsmethoden. Om deze gedeelde nood in te vullen, heeft ons consortium een innovatief platform geïdentificeerd dat snelle, minimaal invasieve visualisatie mogelijk maakt van kleine tot middelgrote stalen (cellen tot organoïden) aan hoge resolutie, zodat processen in beeld gebracht kunnen worden die reiken van voltage fluctuaties tot opeenvolgende celdelingen. Om enkel de relevante biologie te visualiseren – en daardoor ook een hogere doorvoer te verzekeren – is het systeem uitgerust met online beeldherkenning. En, om gerichte verstoringen mogelijk te maken, zoals lokale beschadiging of optogenetische activatie, kunnen kleine regio's selectief in het beeldveld belicht worden. Dankzij een dergelijke controle wordt het mogelijk om (sub-)cellulaire processen met ongekend detail te bestuderen. Het platform zal aangewend worden in verscheidene speerpuntonderzoeksvelden, waaronder neurowetenschappen, cardiovasculair onderzoek en infectieziekten, waardoor het een onmisbare aanwinst betekent voor de aanvragers, de microscopie kernfaciliteit en de Universiteit van Antwerpen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Infla-Med: fundamenteel en translationeel onderzoek naar doelwitten voor de behandeling van ontstekingsziekten 01/01/2020 - 31/12/2025

Abstract

Het onderzoeksexcellentie consortium Infla-Med combineert de multidisciplinaire expertise van acht onderzoeksgroepen van twee faculteiten om fundamenteel en translationeel onderzoek op inflammatie te voeren, waaronder: inflammatoire aandoeningen ter hoogte van het gastro-intestinaal en cardiovasculair stelsel, de longen en nieren, alsook sepsis en allergieën, parasitaire ziekten met een focus op specifieke inflammatoire celpopulaties zoals monocyten/macrofagen, mestcellen, basofielen en lymfocyten. De aanpak van Infla-Med is tweeledig. Ten eerste worden fundamentele studies uitgevoerd om de pathofysiologische mechanismen te ontrafelen die aan de grondslag liggen van inflammatoire aandoeningen, om op die manier meer rationele, gefocuste en efficiënte interventiestrategieën mogelijk te maken. Ten tweede is de doelstelling van Infla-Med ook om nieuwe therapeutische targets te identificeren en valideren door het screenen van chemische verbindingen in geneesmiddelenonderzoek en door gebruik te maken van een uitgebreid platform van in vitro testen en in vivo modellen. De nauwe samenwerking met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) geeft Infla-Med de kans om zijn experimentele bevindingen te vertalen naar een klinische omgeving. Infla-Med draagt bij tot twee speerpunten van de Universiteit Antwerpen nl. 'Geneesmiddelenonderzoek' en 'Infectieziekten'. De voorbije vier 2 jaar hebben de multidisciplinaire samenwerkingen binnen Infla-Med aangetoond succesvol en productief te zijn. Door de integratie van Infla-Med's unieke expertise op het vlak van geneesmiddelenonderzoek, in vitro werk en klinisch relevante diermodellen (gevalideerd met patiëntenstalen) werd er competitieve fondswerving bekomen op Europees, nationaal en universitair niveau met een slaagpercentage van meer dan 45%, hetgeen ver boven het (inter)nationale gemiddelde ligt. Meerdere Infla-Med projecten hebben ondertussen ook de overgang gemaakt naar valorisatie, wat aantoont dat de bekomen resultaten uit fundamenteel en doordachte preklinische studies succesvol kunnen vertaald worden naar klinische trials.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Innovatie in veiligheidsfarmacologie voor geïntegreerde cardiovasculaire veiligheidsevaluatie in geneesmiddelontwikkeling om zo ongewenste effecten te voorkomen. 01/01/2020 - 31/12/2023

Abstract

Nieuwe kandidaat-geneesmiddelen hebben vaak off-target-effecten die leiden tot bijwerkingen, en vormen dus een belangrijke beperking voor O&O van geneesmiddelen. Veiligheidsfarmacologie of Safety Pharmacology (SP) is bedoeld om ongewenste farmacodynamische effecten vroegtijdig op te sporen, te begrijpen en te verminderen. Vooral cardiovasculaire (CV) toxiciteit is problematisch, omdat het de meest voorkomende reden is voor falen tijdens preklinische ontwikkeling. Bovendien blijft CV-toxiciteit een belangrijke reden voor falen van geneesmiddelen tijdens de klinische ontwikkeling en daarna. Dit geeft aan dat de huidige SP-testen een aantal (late) functionele of structurele CV-toxiciteiten niet kunnen detecteren. Bovendien gebruikt SP een aanzienlijk aantal proefdieren, waardoor er opportuniteiten zijn voor een betere implementatie van de 3R's (vermindering van proefdiergebruik). De visie van INSPIRE is om SP vooruit te helpen en te "inspireren" door nieuwe technologische mogelijkheden (WP1) te verkennen, door nieuwe CV-problemen gerelateerd aan geneesmiddelen te bestuderen (WP2) en door nieuwe gevalideerde oplossingen voor CV-veiligheidsonderzoek (WP3) te ontwikkelen. Daartoe verenigt INSPIRE de expertise van academische teams, technologieleveranciers en farmaceutische bedrijven, toezichthouders en ziekenhuizen om een ​​Europees trainingsplatform te creëren voor 15 Early Stage Researchers (ESR's). Belangrijke innovatieve aspecten van INSPIRE zijn onder meer: ​​i) in vitro gehumaniseerde cardiomyocyten-testen, ii) ongeëvenaarde in vivo hardware / software-technologie, iii) in silico-voorspellingsmodellen van cardiovasculaire hemodynamica, iv) massaspectroscopie beeldvorming van blootstelling aan geneesmiddelen, v) studie van mechanismen van laattijdige CV-toxiciteit, zoals waargenomen in cardio-oncologie, en (vi) vroege integratie van de feedback van de farmaceutische industrie en toezichthouders. INSPIRE vormt zo een multidisciplinair en intersectoraal trainingsprogramma (WP4) met een evenwichtige combinatie van hands-on onderzoekstraining, intersectorale uitwisselingen, lokale cursussen en netwerkbrede evenementen. Op deze manier zal INSPIRE de toekomstige generatie van veiligheidsfarmacologen en wetenschappers voorzien van een breed scala aan wetenschappelijke kennis en het vermogen om zich aan te passen aan een dynamische, steeds veranderende industrie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Een geïntegreerd basisplatform voor het bepalen van de metabole activiteit van cellen en embryo's. 01/01/2020 - 31/12/2021

Abstract

Een optimale mitochondriale functie en glycolyse is essentieel voor het cellulair metabolisme, waaronder proliferatie, differentiatie, celdood en epigenetische regulaties. Gewijzigde metabole processen kunnen tot ziekte leiden. We wensen de Seahorse XPF Analyzer aan te kopen omdat het toelaat indicators voor mitochondriale respiratie en glycolyse, zuurstof verbruik (OCR) en extracellulaire zuurgraad (ECAR) (als maat voor de glycolyse), te meten in verschillende types cellijnen zoals primaire cellen, aanhechtende en suspensiecellijnen, cellen gedifferentieerd uit geïnduceerde pluripotente stamcellen, geïsoleerde mitochondria, 3D-culturen, zoogdieren en zebravis embryo's, spoelwormen, fruitvliegen, gisten en andere biologische stalen. De Seahorse technologie wordt toegepast in onderzoekdomeinen waar het cellulaire metabolisme, en in het bijzonder mitochondriale functie en glycolyse, een rol speelt; o.a. in celbiologie, neurodegeneratieve ziektes, cardiovasculaire functie, kanker, obesitas, diabetes, metabole stoornissen, immunologie, virologie en toxicologie. De XF-technologie maakt gebruik van een labelvrije, niet-invasieve methodologie, waardoor de cellen (of organoiden) na de meting verder kunnen worden gebruikt. De Seahorse XF analyser heeft in andere onderzoekscentra reeds zijn deugdelijkheid bewezen en blijkt de meest gevoelige en accurate meetapparatuur te zijn met de hoogste "throughput". Dit toestel is vooralsnog niet op de UAntwerpen aanwezig maar blijkt dringend noodzakelijk in heel wat lopende en geplande onderzoeksprojecten waarbij metabole activiteit van cellen in real time dient te worden opgevolgd. De XF analyser zal een belangrijke ondersteuning bieden aan heel wat laboratoria verbonden aan verschillende departementen en faculteiten. Bovendien zal dit platform niet alleen onze toegankelijkheid vergemakkelijken en interdisciplinaire samenwerking verder stimuleren, het zal ook excellent onderzoek aan de UAntwerpen beter helpen uitdragen op nationaal en internationaal niveau.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Stabilisering van atherosclerotische plaques via inhibitie van gereguleerde necrose. 01/11/2019 - 31/10/2021

Abstract

Morfologische studies tonen aan dat de overgrote meerderheid van stervende cellen in geavanceerde menselijke atherosclerotische plaques necrose ondergaan. Hoewel de rol van necrose in atherosclerose nog steeds slecht gedefinieerd is, suggereert een groeiend aantal studies dat necrotische celdood atherogenese en plaque-instabiliteit stimuleert door inductie van ontsteking en vergroting van een centrale necrotische kern. Lange tijd werd necrose beschouwd als een louter toevallige en ongecontroleerde vorm van celdood, maar recente gegevens tonen aan dat het ook op een gereguleerde manier kan verlopen. Necroptose is de best gekarakteriseerde vorm van gereguleerde necrose en vereist RIPKs als belangrijkste regulatoren. Er zijn echter ook andere voorbeelden zoals ferroptose bekend. Omdat gereguleerde necrose wordt beschouwd als een belangrijk doelwit voor het stabiliseren van plaques, zijn volgende doelstellingen gedefinieerd: (1) remming van necroptose en ferroptose in atherosclerose met behulp van muizen die katalytisch inactief RIPK1 bevatten of het anti-ferroptose-enzym GPX4 overexpresseren, (2) stabilisering van atherosclerotische plaques met krachtige en selectieve remmers van necroptose of ferroptose, en (3) identificatie van de mechanismen die gereguleerde necrose moduleren in atherosclerose. Dit project kan leiden tot nieuwe anti-atherosclerose therapieën en zal een belangrijke stap vooruit betekenen in het fundamenteel begrijpen van gereguleerde necrose in atherosclerose.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Neureguline-1 als therapie voor voorkamerfibrillatie en de rol van het NRG-1/ErbB4 systeem in atriale remodelling. 01/01/2019 - 31/12/2022

Abstract

Voorkamerfibrillatie (VKF) is de meest voorkomende ritmestoornis in de dagelijkse klinische praktijk en een van de belangrijkste oorzaken van beroertes en acuut hartfalen. VKF wordt geïnduceerd door elektrische, contractiele en structurele remodelering van de voorkamers. Daarenboven induceert VKF zelf deze veranderingen wat kan leiden tot een vicieuze cirkel (VKF verwekt VKF). Structurele remodelering van de voorkamers wordt gekenmerkt door ontsteking en fibrose in de wanden van voorkamers en wordt aanzien als het substraat voor daaropvolgende elektrische en contractiele dysfunctie van de voorkamers. De huidige therapie beperkt zich tot antiaritmische medicatie, maar deze hebben geen effect op de structurele veranderingen. Dit kan verklaren waarom ze maar een beperkt effect hebben. De laatste jaren heeft elektrische isolatie van de pulmonale venen ("ablatie") het therapeutische arsenaal vergroot, maar ook deze behandeling is niet ideaal omdat maar een deel van het atrium behandeld wordt. Dit verklaart de frequente herval na pulmonale vene isolatie. Meer uitgebreide ablaties lossen het probleem ook niet op omdat de onderliggende structurele oorzaken niet worden aangepakt. Daarom is er een duidelijk nood aan nieuwe therapieën voor VKF die de onderliggende structurele remodelering van de voorkamers aanpakken. In dit project willen we de hypothese testen dat het neureguline-1 (NRG-1)/ErbB systeem een remmende werking heeft op de ontwikkeling van voorkamerfibrillatie. NRG-1 is een lid van de familie van epidermale groeifactoren die binden op tyrosine kinase receptoren en NRG-1 heeft cel-protectieve en regeneratieve eigenschappen in het falende hart. We hebben recent aangetoond in ons laboratorium dat NRG-1 ook anti-fibrotische en anti-inflammatoire eigenschappen heeft in verschillende organen, inclusief het hart; fibrose en inflammatie zijn de 2 voornaamste kenmerken van de structurele atriale remodelering in VKF. Een eerste hypothese is dat endotheliaal NRG-1 en het NRG-1/ErbB4 systeem geactiveerd wordt in atriaal weefsel van patiënten met VKF. We gaan stukjes weefsel van het hartoor, dat vaak als restproduct voorkomt bij hartchirurgie, oogsten zowel bij patiënten met als zonder VKF. Hierin gaan we de expressie van NRG-1 en zijn receptoren nagaan. In een tweede hypothese zullen we nagaan of NRG-1 atriale fibrose en VKF tegengaat in een muizenmodel van VKF. Om dit doel te bereiken zullen we 2 verschillende transgene modellen onderzoeken. Deze modellen ontwikkelen spontaan atriale fibrose en VKF. We gaan deze muizen behandelen met NRG-1, hun hartritme continu volgen en histologische veranderen evalueren na 4 weken behandeling. In een derde doelstelling gaan we een varkensmodel oppuntstellen, waarbij d.mv. steriele pericarditis atriale inflammatie, fibrose en VKF wordt geïnduceerd. Dit model zal ons toelaten genetische reprogrammering van de verschillende atriale celtypes te bepalen met behulp van RNA sequencing. In een vierde hypothese van dit project willen we nagaan of NRG-1 atriale fibrose en VKF tegengaat in dit varkensmodel van VKF. Wanneer dit project succesvol is opent het nieuwe conceptuele principes voor de behandeling van VKF inspelend op structurele remodelering van voorkamers. Het levert ook een moleculaire route, met concrete farmacologische aangrijpingspunten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Farmacologische strategieën om intra-plaque angiogenese bij atherosclerose te inhiberen. 15/07/2019 - 14/07/2020

Abstract

Atherosclerose is een inflammatoire aandoening van de arteriewand die leidt tot een hartinfarct, beroerte en perifere vaatziekten. We publiceerden dat elastinefragmentatie, als gevolg van een mutatie (C1039G+/-) in het fibrilline-1 (Fbn1) gen, zowel atherogenese als een onstabiel plaquefenotype bevordert in apolipoproteïne E-deficiënte (ApoE-/-) muizen op een westers dieet. ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muizen vertonen aanzienlijke intraplaque (IP) neovascularisatie, wat een typisch kenmerk is van geavanceerde menselijke atherosclerotische plaques, maar zelden wordt waargenomen in diermodellen. Omdat klinische gegevens een verband leggen tussen IP angiogenese en progressieve en onstabiele vaatziekten, onderzoeken we of inhibitie van IP neovascularisatie een gunstig effect heeft op atherogenese en plaquestabiliteit. Tot nu toe was het blokkeren van VEGF de belangrijkste strategie om neovascularisatie te verminderen. Helaas hebben de beperkte werkzaamheid en de ongewenste effecten het succes van VEGF verminderd, zelfs wanneer meerdere blokkers tegelijk werden gebruikt. In het licht van bovenstaande bevindingen zullen we de volgende farmacologische benaderingen onderzoeken om IP angiogenese te remmen en atherosclerotische plaques te stabiliseren: een stikstofmonoxide (NO) donor (WP 1), glycolyse inhibitoren (WP 2&3) en het olijfpolyfenol hydroxytyrosol (WP 4). WP 1 en 2 zijn reeds uitgevoerd in het kader van het Horizon 2020 MSCA-ITN-project Moglynet, dat in mei 2016 van start ging. WP 3 en 4 zullen via het huidige DOCPRO 1-project worden afgerond. WP1: Omdat is aangetoond dat NO een endogene anti-angiogene mediator is, onderzochten we het effect van de NO-donor molsidomine op IP angiogenese, atherogenese en plaquestabiliteit in het ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muismodel. We vonden dat molsidomine een aantal kenmerken van atherosclerotische plaque stabiliteit bevorderde en hartinfarcten verminderde. Het optreden van IP neovascularisatie, het aantal microvaatjes en het optreden van bloedingen in plaques werd echter niet beïnvloed (ingediend manuscript). WP 2: Gezien endotheelcellen (ECn) voor 85% van hun energiebehoefte afhankelijk zijn van glycolyse, is glycolyse een aantrekkelijk nieuw doelwit om IP angiogenese te inhiberen. Studies in de oncologie toonden reeds aan dat voorbijgaande en gedeeltelijke remming van de glycolyse bij prolifererende ECn de pathologische angiogenese inhibeert zonder in te grijpen in het metabolisme van gezonde cellen. In WP 2 onderzochten we de effecten en het werkingsmechanisme van glycolyse-inhibitor 3PO [3-(3-pyridinyl)-1-(4-pyridinyl)-2-propeen-1-on]. We vonden dat in atherosclerotische ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muizen 3PO (50 μg/g, i.p.) IP neovascularisatie en bloedingen met 50% verminderde in een preventief regime en met 38% in een curatief regime. De vermindering van IP-microvaatjes had echter geen significant effect op de plaquesamenstelling. Toch verminderde 3PO de plaquevorming, wat erop wijst dat 3PO al een effect heeft in vroege stadia van atherosclerose. We konden aantonen dat 3PO zich niet bindt aan PFKFB3, een belangrijk regulerend enzym in de glycolyse, maar indirect de glycolyse remt door de intracellulaire pH te verlagen via blokkade van monocarboxylaattransporter 4 (manuscript in voorbereiding). WP 3: Vervolgens hebben we WP 3 geïnitieerd om in vitro en in ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muizen het effect van verbinding AZ67 te evalueren, welke een zeer krachtige remmer van PFKFB3 is. Deze experimenten zijn aan de gang en zullen worden afgerond tijdens het DOCPRO1-project. WP 4: Omdat recent is aangetoond dat het olijfpolyfenol hydroxytyrosol ex vivo en in vivo angiogenese kan remmen, zullen we in WP 4 de effecten van hydroxytyrosol op IP angiogenese, atherogenese en plaquestabiliteit in ApoE-/- Fbn1C1039G+/- muizen onderzoeken. We hebben reeds interessante preliminaire in vitro data bekomen. Verdere in vitro en in vivo experimenten zullen worden uitgevoerd tijdens het DOCPRO1-project.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Stabilisering van atherosclerotische plaques via inhibitie van gereguleerde necrose. 01/10/2018 - 30/09/2020

Abstract

Atherosclerose, een pathologische aandoening van de arteriën, wordt gekenmerkt door vaatplaques. Instabiele plaques zijn de belangrijkste oorzaak van ischemische hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen. Ondanks het gebruik van lipidenverlagende geneesmiddelen zoals statines, blijft atherosclerose een belangrijke onderliggende doodsoorzaak in de Westerse Wereld. Het is dan ook van groot belang dat nieuwe therapeutische benaderingen voor de inhibitie (of stabilisering) van atherosclerose worden ontwikkeld. Talrijke studies hebben reeds de gevolgen van apoptose op de groei en de stabiliteit van atherosclerotische plaques aangetoond. Volgens recente inzichten zou necrose veel frequenter voorkomen dan apoptose in atherosclerotische plaques. Necrose wordt gekenmerkt door een toename in celvolume, een zwelling van celorganellen, het breken van het plasmamembraan en een vrijlating van de intracellulaire componenten in de extracellulaire ruimte. Door een vergroting en verzachting van de necrotische kern en door het vrijkomen van pro-inflammatoire proteïnen in de extracellulaire ruimte stimuleert necrose atherogenese. Jarenlang werd necrose als een ongecontroleerd proces beschouwd. Recente studies hebben echter aangetoond dat necrose ook als een gereguleerd proces kan voorkomen. Necroptose is een vorm van gereguleerde necrose, waarbij de kinase-activiteit van receptor interacting protein-1 (Rip-1) een belangrijke rol speelt. In een eerste luik van dit onderzoeksproject zullen de effecten van een macrofaagspecifieke Rip-1 gendeletie op de ontwikkeling van atherosclerose worden bestudeerd. Hiervoor zal in samenwerking met Prof. Vandenabeele (UGent) gebruik gemaakt worden van een Rip1F/F LysM-Cre+ ApoE-/- muismodel. Naast de in vivo experimenten zal het effect van een Rip-1 deficiëntie ook in vitro op Rip1F/F LysM-Cre+ macrofagen worden bestudeerd. Aangezien deletie van het verwante gen Rip-3 volgens een recente studie aanleiding geeft tot meer stabiele plaques, verwachten we zeer gunstige effecten. Inhibitoren van Rip-3 zijn nog niet beschikbaar (wel van Rip-1), waardoor we ons in dit onderzoeksproject op Rip-1 focusseren. De tweede doelstelling bestaat uit de stabilisering van atherosclerotische plaques door middel van een krachtige en selectieve Rip-1 inhibitor, necrostatine-1. Deze inhibitor wordt verkregen door een samenwerking met Prof. Augustyns van het Laboratorium Medicinale Chemie (UAntwerpen). Naast in vitro experimenten op muis macrofagen zullen in vivo experimenten op het unieke ApoE-/- Fbn1C1039+/- muismodel worden uitgevoerd. Dit muismodel vertoont vele kenmerken van hart- en vaatziekten bij de mens, zoals versnelde plaqueprogressie en onstabiele plaques. Naast Rip-1 gemedieerde necrose zal in een tweede termijn van het onderzoeksproject een minder bestudeerde vorm van gereguleerde necrose, namelijk ferroptose, in atherosclerose worden onderzocht. Ferroptose is een vorm van celdood dat afhankelijk is van intracellulair ijzer. Het Laboratorium Fysiofarmacologie heeft recent aangetoond dat fagocytose van geöxideerde erythrocyten door macrofagen celdood initieert, vermoedelijk ferroptose. De derde doelstelling van dit project bestaat uit de karakterisering en inhibitie van macrofaagferroptose na blootstelling aan geöxideerde erythrocyten. Experimenten zullen door middel van een derde generatie ferroptose inhibitor, 16-86, in vitro op een muriene macrofagencellijn worden uitgevoerd. Ten slotte zal het effect van 16-86 op de groei en stabiliteit van atherosclerotische plaques in ApoE-/- Fbn1C1039+/- muizen worden bestudeerd. Algemeen zal dit project bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe (add-on) therapieën voor de stabilisering van atherosclerotische plaques. Plaquestabiliserende therapieën zullen niet enkel de mortaliteit reduceren, maar ook de nood aan dure interventies verkleinen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Inductie van autofagie als mechanisme van de preventieve werking van olijf polyfenolen bij cardiovasculaire aandoeningen. 01/10/2018 - 30/09/2019

Abstract

Atherosclerotische plaqueruptuur is de belangrijkste oorzaak van acute cardiovasculaire syndromen en is elk jaar verantwoordelijk voor 3,9 miljoen sterfgevallen in Europa. Preventieve strategieën zijn hard nodig om de ziektelast van hart- en vaatziekten te verminderen. Een mediterraan dieet leidt tot een lager risico van hart- en vaatziekten, waarbij olijfolie van eerste persing de belangrijkste rol speelt. Veel van de gezondheidsbevorderende effecten worden toegeschreven aan de olijfpolyfenolen en recentelijk werd een verband met autofagie-inductie aangetoond. Autofagie is een cellulair huishoudingsmechanisme en autofagiedeficiëntie is ongunstig voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Het induceren van autofagie is dus waarschijnlijk een effectieve preventieve strategie. Olijfpolyfenolen werden geïdentificeerd als natuurlijke autofagie-induceerders, maar verder onderzoek is nodig om de bijdrage van dit mechanisme aan hun atheroprotectieve effecten te bepalen. Daarom willen we de rol van autofagie in endotheelcellen en gladde spiercellen in de atheroprotectieve effecten van olijfpolyfenolen ophelderen. De onderzoeksdoelstellingen zijn ingedeeld in 3 werkpakketten: (1) Selectie van de meest potente autofagie-inducerende olijfpolyfenolen en van de meest therapeutisch effectieve dosis, (2) Onderzoek naar de vasomotorische effecten van olijfpolyfenolen en de rol van autofagie hierin en (3) Onderzoek van de atheroprotectieve effecten van olijfpolyfenolen en de rol van autofagie hierin. Dit project geeft inzicht in het werkingsmechanisme van olijfpolyfenolen en is een belangrijke stap in de richting van de implementatie van olijfpolyfenolen als nutraceuticals voor de preventie van hart- en vaatziekten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Uitgebreide vloeistofchromatografie gekoppeld met ion mobility-quadrupool-time-of-flight massaspectrometrie voor innovatieve metabolomics. 01/05/2018 - 30/04/2021

Abstract

De aangevraagde infrastructuur (performante vloeistofchromatografie-ion mobiliteit-quadrupoolvluchttijd-massaspectrometer LCxLC-IM-QTOFMS) combineert drie state-of-the art technieken in één innovatief platform. Hiermee wensen wij het metabolomics onderzoek aan de UAntwerpen tot een uitmuntend niveau te brengen. Het toestel is in staat een 5-dimensionele scheiding uit te voeren en zou het eerste op Belgische bodem zijn. Het instrument is voorbestemd voor metabolomics onderzoek, de studie van endogene metabolieten in cellen, weefsels en organismen. De beoogde infrastructuur kan de complexe en uitgebreide chemische mengsels (van polaire aminozuren tot apolaire lipiden en hormonen) op een efficiënte wijze scheiden, detecteren én identificeren tot op nanomolaire concentraties. Tot op heden zijn metabolomics inspanningen aan de UA versnipperd en er ontbreekt een 'toegewijd' toestel. Metabolomics onderzoek omvat geneesmiddelenonderzoek (werkingsmechanisme en farmacokinetiek), biomerker- en toxiciteitsstudies alsook data-analyse en systeembiologie studies. Een investering in een uniek, hyperanalytisch platform biedt de mogelijkheid om negen onderzoeksgroepen van vijf departementen en twee faculteiten te laten samenwerken in één kernfaciliteit om zo het metabolomics onderzoek aan de UA te stroomlijnen en deze groeipool om te zetten in een speerpunt. Deze aanpak is revolutionair en zal de UA op de kaart zetten bij de (metabol)omics-onderzoeksgroepen van de BeNeLux en wereldwijd.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Onderzoek naar de mechanische convergentie van signaleringssystemen die arteriële stijfheid linken aan dementie. 01/01/2018 - 31/12/2018

Abstract

1436/5000 Veroudering beïnvloedt het hele lichaam en houdt verband met metabole stoornissen, verlies van cellulaire stressbestendigheid en accumulatie van cellulaire schade. Veroudering is een van de sterkste risicofactoren voor de ontwikkeling van zowel vasculaire verstijving als neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer (AD). Veel van de pathologieën die verband houden met veroudering worden nu erkend als zeer kenmerkend voor neurodegeneratieve ziekten - wat suggereert dat zowel vasculaire verstijving als AD-progressie via moleculaire verouderingspathologieën met elkaar verbonden kunnen zijn. Langdurige, zeer complexe processen zoals veroudering vereisen de coherente coördinatie van veel verschillende fysiologische processen. Om dergelijke complexe gebeurtenissen te orkestreren, maakt het lichaam gebruik van eiwitten die 'hubs' worden genoemd en die tegelijkertijd een groot aantal fysiologische processen kunnen besturen. Ons laboratorium heeft al meerdere 'hubs' binnen somatische verouderingsnetwerken geïdentificeerd en in deze context zullen we specifiek, met behulp van geavanceerde informatietechnologie, onderzoeken hoe bepaalde sleuteleiwitten deze twee pathologieën met elkaar kunnen verbinden. De functionele activiteit van dergelijke 'hub'-eiwitten kan een belangrijk doelwit vormen voor onderzoek naar veroudering, vasculair en neurodegeneratief onderzoek. We stellen voor dat de identificatie van de belangrijkste leeftijdsafhankelijke controlerende factoren, die gangbaar zijn tussen vasculaire verstijving en AD-processen, meerdere belangrijke doelen onthult voor toekomstig onderzoek en uiteindelijk het ontwerp van therapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

  • Translationele Neurobiologie

Francqui Leerstoel 2017-2018 Prof. Vera Rogiers (VUB). 01/10/2017 - 30/09/2018

Abstract

Op voorstel van de Universiteit, kent de Francqui-Stichting elk jaar twee Francqui-Leerstoelen toe aan de UAntwerpen. Deze zijn bedoeld om de uitnodiging mogelijk te maken van een Professor van een andere Belgische Universiteit of uit het buitenland, voor een reeks van tien lesuren. De Francqui-Stichting betaalt aan de titularis van een Francqui-Leerstoel het honorarium voor deze tien lessen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Arteriële stijfheid als een gemeenschappelijk pathofysiologisch mechanisme in hart- en nierfalen, en hersendegeneratie. 01/01/2017 - 31/12/2020

Abstract

De elasticiteit van de arteriële vaatwand is een fysiologische, elegante oplossing van de natuur om de puls van de hartslag te verminderen naar de perifere weefsels toe. Het verlies van elasticiteit met de leeftijd ten gevolge van pathofysiologische processen in de vaatwand resulteert in arteriële stijfheid. Het wordt steeds duidelijker dat arteriële stijfheid aan de grondslag ligt van verschillende belangrijke pathologieën van hart, nieren en hersenen (eind-orgaanfalen). Nochtans is het tot op heden niet duidelijk welke moleculaire mechanismen leiden tot arteriële stijfheid en of gelijkaardige processen aanwezig zijn bij de verschillende eind-orgaan pathologieën. Daarom heeft dit project tot doel de volgende vragen te onderzoeken aan de hand van drie werkpakketten: Werkpakket 1: Pathofysiologische karakterisering van twee muizenmodellen van arteriële stijfheid en het verband met eind-orgaanfalen. In dit deel van het project zullen muizenmodellen van twee pathofysiologische processen gekarakteriseerd worden die leiden tot arteriële stijfheid: endotheliale dysfunctie en extracellulaire matrix modificatie/calcificatie. Twee muizenmodellen, nl. eNOS knockout muizen en warfarine behandelde muizen zullen bestudeerd worden op longitudinale wijze om de tijdsafhankelijke ontwikkeling van arteriële stijfheid en het verband met eind-orgaanfalen in kaart te brengen. Daarna zal in een gecombineerd muismodel voor arteriële stijfheid en cerebrale beta-amyloïd opstapeling (één van de boven beschreven modellen gekruist met APP23 transgene muizen) nagegaan worden of arteriële stijfheid beta-amyloïd accumulatie bevordert en op die manier de ontwikkeling/progressie van de ziekte van Alzheimer versnelt. Onder meer de volgende technieken zullen toegepast worden om arteriële stijfheid en eind-orgaanfalen te meten: hoge frequentie ultrageluid (Vevo2100), tonometrie, drukmyografie, immunohistochemie en geheugen- en gedragstesten. Werkpakket 2: Wat zijn de leeftijdsafhankelijke moleculaire mechanismen die aan de grondslag liggen van arteriële stijfheid en het daaraan gekoppelde eind-orgaanfalen? Om deze vraag te beantwoorden zullen de expressie en de posttranslationele modificaties van eiwitten onderzocht worden in bloedvaten, harten, nieren en hersenen van muizen met en zonder verhoogde arteriële stijfheid. Hiervoor zullen we gebruikmaken van iTRAQ proteomics (isobaric mass-tag labeling). De zoektocht naar gemeenschappelijke en leeftijdsgerelateerde moleculaire pathway(s) onderliggend aan arteriële stijfheid zal het eventueel ook mogelijk maken nieuwe targets voor deze aandoeningen te identificeren. Werkpakket 3: Hoe kan arteriële stijfheid en het resulterende orgaanfalen voorkomen of behandeld worden? Dit laatste werkpakket zal de efficiëntie evalueren van substanties die redelijkerwijs de ontwikkeling van arteriële stijfheid en eind-orgaanfalen zouden kunnen beïnvloeden. In het bijzonder zal nagegaan worden of deze substanties de stijfheid van arteriën kunnen voorkomen of verminderen en bijgevolg ook het hieraan gekoppelde hart- en nierfalen en de accumulatie van beta-amyloïd in de hersenen. Substanties die zullen worden getest zijn moleculen die nieuwe doelwitten (resulterend uit de eiwitexpressie analyse in WP2) moduleren, de endotheliale dysfunctie verminderen (NO-donor of guanylaatcyclase activator), calcificatie inhiberen (pyrofosfaat) of autofagie stimuleren (mTOR inhibitor). Kortom, dit project heeft als doel de onderliggende moleculaire processen in kaart te brengen die verantwoordelijk zijn voor arteriële stijfheid om deze te voorkomen en/of te behandelen en zo het risico en de ernst van leeftijdsgerelateerde eind-orgaanfalen te verminderen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Stabilisering van atherosclerotische plaques via inhibitie van gereguleerde necrose. 01/10/2016 - 30/09/2018

Abstract

Atherosclerose, een pathologische aandoening van de arteriën, wordt gekenmerkt door vaatplaques. Instabiele plaques zijn de belangrijkste oorzaak van ischemische hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen. Ondanks het gebruik van lipidenverlagende geneesmiddelen zoals statines, blijft atherosclerose een belangrijke onderliggende doodsoorzaak in de Westerse Wereld. Het is dan ook van groot belang dat nieuwe therapeutische benaderingen voor de inhibitie (of stabilisering) van atherosclerose worden ontwikkeld. Talrijke studies hebben reeds de gevolgen van apoptose op de groei en de stabiliteit van atherosclerotische plaques aangetoond. Volgens recente inzichten zou necrose veel frequenter voorkomen dan apoptose in atherosclerotische plaques. Necrose wordt gekenmerkt door een toename in celvolume, een zwelling van celorganellen, het breken van het plasmamembraan en een vrijlating van de intracellulaire componenten in de extracellulaire ruimte. Door een vergroting en verzachting van de necrotische kern en door het vrijkomen van pro-inflammatoire proteïnen in de extracellulaire ruimte stimuleert necrose atherogenese. Jarenlang werd necrose als een ongecontroleerd proces beschouwd. Recente studies hebben echter aangetoond dat necrose ook als een gereguleerd proces kan voorkomen. Necroptose is een vorm van gereguleerde necrose, waarbij de kinase-activiteit van receptor interacting protein-1 (Rip-1) een belangrijke rol speelt. In een eerste luik van dit onderzoeksproject zullen de effecten van een macrofaagspecifieke Rip-1 gendeletie op de ontwikkeling van atherosclerose worden bestudeerd. Hiervoor zal in samenwerking met Prof. Vandenabeele (UGent) gebruik gemaakt worden van een Rip1F/F LysM-Cre+ ApoE-/- muismodel. Naast de in vivo experimenten zal het effect van een Rip-1 deficiëntie ook in vitro op Rip1F/F LysM-Cre+ macrofagen worden bestudeerd. Aangezien deletie van het verwante gen Rip-3 volgens een recente studie aanleiding geeft tot meer stabiele plaques, verwachten we zeer gunstige effecten. Inhibitoren van Rip-3 zijn nog niet beschikbaar (wel van Rip-1), waardoor we ons in dit onderzoeksproject op Rip-1 focusseren. De tweede doelstelling bestaat uit de stabilisering van atherosclerotische plaques door middel van een krachtige en selectieve Rip-1 inhibitor, necrostatine-1. Deze inhibitor wordt verkregen door een samenwerking met Prof. Augustyns van het Laboratorium Medicinale Chemie (UAntwerpen). Naast in vitro experimenten op muis macrofagen zullen in vivo experimenten op het unieke ApoE-/- Fbn1C1039+/- muismodel worden uitgevoerd. Dit muismodel vertoont vele kenmerken van hart- en vaatziekten bij de mens, zoals versnelde plaqueprogressie en onstabiele plaques. Naast Rip-1 gemedieerde necrose zal in een tweede termijn van het onderzoeksproject een minder bestudeerde vorm van gereguleerde necrose, namelijk ferroptose, in atherosclerose worden onderzocht. Ferroptose is een vorm van celdood dat afhankelijk is van intracellulair ijzer. Het Laboratorium Fysiofarmacologie heeft recent aangetoond dat fagocytose van geöxideerde erythrocyten door macrofagen celdood initieert, vermoedelijk ferroptose. De derde doelstelling van dit project bestaat uit de karakterisering en inhibitie van macrofaagferroptose na blootstelling aan geöxideerde erythrocyten. Experimenten zullen door middel van een derde generatie ferroptose inhibitor, 16-86, in vitro op een muriene macrofagencellijn worden uitgevoerd. Ten slotte zal het effect van 16-86 op de groei en stabiliteit van atherosclerotische plaques in ApoE-/- Fbn1C1039+/- muizen worden bestudeerd. Algemeen zal dit project bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe (add-on) therapieën voor de stabilisering van atherosclerotische plaques. Plaquestabiliserende therapieën zullen niet enkel de mortaliteit reduceren, maar ook de nood aan dure interventies verkleinen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Modulair confocaal microscopie platform met light sheet belichting 01/05/2016 - 30/04/2020

Abstract

Deze applicatie beoogt de aanschaf van een innovatief microscopisch platform om levende cellen, weefselstalen en levende, kleinere modelorganismen in drie dimensies aan hoge snelheid en met uitstekende resolutie en contrast te visualiseren. Wat het systeem uniek maakt, is de light-sheet module. Deze is gebaseerd op een loodrechte opstelling van laser-gegenereerde, micrometer-fijne vlakbelichting en gevoelige one-shot opnames. Een naadloze integratie met de confocale microscoop maakt het mogelijk om eenzelfde staal in beeld te brengen van micro- tot mesoschaal. Het toestel heeft een brede applicatieradius in de neurowetenschappen, onder meer om neurodegeneratie en –regeneratie te bestuderen (bv. whole brain imaging, optogenetica), maar zal ook meteen van nut zijn in zeer uiteenlopende onderzoeksvelden zoals het cardiovasculair onderzoek (bv. plaquevorming en stabiliteit), plantbiologie (bv. proteïne lokalisatie tijdens plantgroei) en ecotoxicologie (bv. teratogeniciteit en ontwikkelingsdefecten in zebravis). Het modulaire karakter van het systeem, laat bovendien toe om snel in te spelen op wijzigende onderzoeksvragen door gerichte uitbreidingen mogelijk te maken.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Rol van autofagie in het cardiovasculair systeem. 01/01/2016 - 31/12/2019

Abstract

Ondanks recente wetenschappelijke en technologische vooruitgang in het onderzoek naar cardiovasculaire pathologieën blijven deze aandoeningen verantwoordelijk voor aanzienlijke mortaliteit en morbiditeit wereldwijd. Recente studies wijzen op een gunstig (preventief) effect van autofagie in atherosclerose gezien dit een protectief, subcellulair proces is voor de lysosomale afbraak van eiwitaggregaten en beschadigde organellen en celdood in atherosclerotische plaques onderdrukt. De exacte rol van autofagie in atherosclerose is echter nog niet duidelijk, alsook de rol die het proces speelt in vasculaire reactiviteit en regulatie van bloeddruk. Recent onderzoek in het Laboratorium Fysiofarmacologie van de Universiteit Antwerpen toonde aan dat de contractiele capaciteit en calciummobilisatie in gladde spiercellen afhankelijk is van autofagie. Om het belang van autofagie in vasomotorische functies verder te definiëren zullen de gevolgen van een autofagie defect in endotheelcellen (deletie van het essentiële autofagie gen ATG7) op de contractiele en relaxerende capaciteit van aortasegmenten onderzocht worden. Hierbij zal ook nagegaan worden of het toevoegen van metformine of het rapamycine-derivaat everolimus, welke gekende autofagie inductoren zijn, een effect heeft op de vasculaire reactiviteit van de aortasegmenten. Tevens zal het belang van autofagie op de bloeddruk verduidelijkt worden. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van een muismodel dat een autofagie defect in endotheelcellen of gladde spiercellen vertoont waarbij verschillende bloeddrukparameters in vivo bepaald zullen worden. Om de rol van autofagie in atherosclerose te doorgronden zullen de gevolgen van een autofagie defect in zowel macrofagen als gladde spiercellen op de progressie en stabiliteit van atherosclerotische plaques in ApoE deficiënte muizen onderzocht worden door middel van histologische analyse. Vervolgens zal onderzocht worden of de farmacologische stimulatie van autofagie met metformine of everolimus kan leiden tot de preventie van cardiovasculaire complicaties zoals een hartinfarct of plotse dood die gepaard gaan met plaqueruptuur. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van een uniek muismodel dat spontane plaqueruptuur vertoont. Algemeen zal dit project bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe (add-on) therapieën voor de stabilisering van atherosclerotische plaques. Plaquestabiliserende therapieën zullen niet enkel de mortaliteit reduceren, maar ook de nood aan dure interventies verkleinen. De expertise van het Laboratorium Fysiofarmacologie van de Universiteit Antwerpen in het domein van atherosclerose en de recente vooruitgang in hun onderzoek naar autofagie maken het haalbaar deze doelstellingen te realiseren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Rol van autofagie in het cardiovasculair systeem. 01/01/2016 - 31/12/2019

Abstract

Ondanks recente wetenschappelijke en technologische vooruitgang in het onderzoek naar cardiovasculaire pathologieën blijven deze aandoeningen verantwoordelijk voor aanzienlijke mortaliteit en morbiditeit wereldwijd. Recente studies wijzen op een gunstig (preventief) effect van autofagie in atherosclerose gezien dit een protectief, subcellulair proces is voor de lysosomale afbraak van eiwitaggregaten en beschadigde organellen en celdood in atherosclerotische plaques onderdrukt. De exacte rol van autofagie in atherosclerose is echter nog niet duidelijk, alsook de rol die het proces speelt in vasculaire reactiviteit en regulatie van bloeddruk. Recent onderzoek in het Laboratorium Fysiofarmacologie van de Universiteit Antwerpen toonde aan dat de contractiele capaciteit en calciummobilisatie in gladde spiercellen afhankelijk is van autofagie. Om het belang van autofagie in vasomotorische functies verder te definiëren zullen de gevolgen van een autofagie defect in endotheelcellen (deletie van het essentiële autofagie gen ATG7) op de contractiele en relaxerende capaciteit van aortasegmenten onderzocht worden. Hierbij zal ook nagegaan worden of het toevoegen van metformine of het rapamycine-derivaat everolimus, welke gekende autofagie inductoren zijn, een effect heeft op de vasculaire reactiviteit van de aortasegmenten. Tevens zal het belang van autofagie op de bloeddruk verduidelijkt worden. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van een muismodel dat een autofagie defect in endotheelcellen of gladde spiercellen vertoont waarbij verschillende bloeddrukparameters in vivo bepaald zullen worden. Om de rol van autofagie in atherosclerose te doorgronden zullen de gevolgen van een autofagie defect in zowel macrofagen als gladde spiercellen op de progressie en stabiliteit van atherosclerotische plaques in ApoE deficiënte muizen onderzocht worden door middel van histologische analyse. Vervolgens zal onderzocht worden of de farmacologische stimulatie van autofagie met metformine of everolimus kan leiden tot de preventie van cardiovasculaire complicaties zoals een hartinfarct of plotse dood die gepaard gaan met plaqueruptuur. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van een uniek muismodel dat spontane plaqueruptuur vertoont. Algemeen zal dit project bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe (add-on) therapieën voor de stabilisering van atherosclerotische plaques. Plaquestabiliserende therapieën zullen niet enkel de mortaliteit reduceren, maar ook de nood aan dure interventies verkleinen. De expertise van het Laboratorium Fysiofarmacologie van de Universiteit Antwerpen in het domein van atherosclerose en de recente vooruitgang in hun onderzoek naar autofagie maken het haalbaar deze doelstellingen te realiseren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Stabilisering van atherosclerotische plaques via inhibitie van gereguleerde necrose. 01/10/2015 - 30/09/2016

Abstract

Atherosclerose, een pathologische aandoening van de arteriën, wordt gekenmerkt door vaatplaques. Instabiele plaques zijn de belangrijkste oorzaak van ischemische hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen. Ondanks het gebruik van lipidenverlagende geneesmiddelen zoals statines, blijft atherosclerose een belangrijke onderliggende doodsoorzaak in de Westerse Wereld. Het is dan ook van groot belang dat nieuwe therapeutische benaderingen voor de inhibitie (of stabilisering) van atherosclerose worden ontwikkeld. Talrijke studies hebben reeds de gevolgen van apoptose op de groei en de stabiliteit van atherosclerotische plaques aangetoond. Volgens recente inzichten zou necrose veel frequenter voorkomen dan apoptose in atherosclerotische plaques. Necrose wordt gekenmerkt door een toename in celvolume, een zwelling van celorganellen, het breken van het plasmamembraan en een vrijlating van de intracellulaire componenten in de extracellulaire ruimte. Door een vergroting en verzachting van de necrotische kern en door het vrijkomen van pro-inflammatoire proteïnen in de extracellulaire ruimte stimuleert necrose atherogenese. Jarenlang werd necrose als een ongecontroleerd proces beschouwd. Recente studies hebben echter aangetoond dat necrose ook als een gereguleerd proces kan voorkomen. Necroptose is een vorm van gereguleerde necrose, waarbij de kinase-activiteit van receptor interacting protein-1 (Rip-1) een belangrijke rol speelt. In een eerste luik van dit onderzoeksproject zullen de effecten van een macrofaagspecifieke Rip-1 gendeletie op de ontwikkeling van atherosclerose worden bestudeerd. Hiervoor zal in samenwerking met Prof. Vandenabeele (UGent) gebruik gemaakt worden van een Rip1F/F LysM-Cre+ ApoE-/- muismodel. Naast de in vivo experimenten zal het effect van een Rip-1 deficiëntie ook in vitro op Rip1F/F LysM-Cre+ macrofagen worden bestudeerd. Aangezien deletie van het verwante gen Rip-3 volgens een recente studie aanleiding geeft tot meer stabiele plaques, verwachten we zeer gunstige effecten. Inhibitoren van Rip-3 zijn nog niet beschikbaar (wel van Rip-1), waardoor we ons in dit onderzoeksproject op Rip-1 focusseren. De tweede doelstelling bestaat uit de stabilisering van atherosclerotische plaques door middel van een krachtige en selectieve Rip-1 inhibitor, necrostatine-1. Deze inhibitor wordt verkregen door een samenwerking met Prof. Augustyns van het Laboratorium Medicinale Chemie (UA). Naast in vitro experimenten op muis macrofagen zullen in vivo experimenten op het unieke ApoE-/- Fbn1C1039+/- muismodel worden uitgevoerd. Dit muismodel vertoont vele kenmerken van hart- en vaatziekten bij de mens, zoals versnelde plaqueprogressie en onstabiele plaques. Naast Rip-1 gemedieerde necrose zal in een tweede termijn van het onderzoeksproject een minder bestudeerde vorm van gereguleerde necrose, namelijk ferroptose, in atherosclerose worden onderzocht. Ferroptose is een vorm van celdood dat afhankelijk is van intracellulair ijzer. Het Laboratorium Fysiofarmacologie heeft recent aangetoond dat fagocytose van geöxideerde erythrocyten door macrofagen celdood initieert, vermoedelijk ferroptose. De derde doelstelling van dit project bestaat uit de karakterisering en inhibitie van macrofaagferroptose na blootstelling aan geöxideerde erythrocyten. Experimenten zullen door middel van een derde generatie ferroptose inhibitor, 16-86, in vitro op een muriene macrofagencellijn worden uitgevoerd. Ten slotte zal het effect van 16-86 op de groei en stabiliteit van atherosclerotische plaques in ApoE-/- Fbn1C1039+/- muizen worden bestudeerd. Algemeen zal dit project bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe (add-on) therapieën voor de stabilisering van atherosclerotische plaques. Plaquestabiliserende therapieën zullen niet enkel de mortaliteit reduceren, maar ook de nood aan dure interventies verkleinen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Rol van autofagie in het cardiovasculair systeem. 01/10/2015 - 31/12/2015

Abstract

Ondanks recente wetenschappelijke en technologische vooruitgang in het onderzoek naar cardiovasculaire pathologieën blijven deze aandoeningen verantwoordelijk voor aanzienlijke mortaliteit en morbiditeit wereldwijd. Recente studies wijzen op een gunstig (preventief) effect van autofagie in atherosclerose gezien dit een protectief, subcellulair proces is voor de lysosomale afbraak van eiwitaggregaten en beschadigde organellen en celdood in atherosclerotische plaques onderdrukt. De exacte rol van autofagie in atherosclerose is echter nog niet duidelijk, alsook de rol die het proces speelt in vasculaire reactiviteit en regulatie van bloeddruk. Recent onderzoek in het Laboratorium Fysiofarmacologie van de Universiteit Antwerpen toonde aan dat de contractiele capaciteit en calciummobilisatie in gladde spiercellen afhankelijk is van autofagie. Om het belang van autofagie in vasomotorische functies verder te definiëren zullen de gevolgen van een autofagie defect in endotheelcellen (deletie van het essentiële autofagie gen ATG7) op de contractiele en relaxerende capaciteit van aortasegmenten onderzocht worden. Hierbij zal ook nagegaan worden of het toevoegen van metformine of het rapamycine-derivaat everolimus, welke gekende autofagie inductoren zijn, een effect heeft op de vasculaire reactiviteit van de aortasegmenten. Tevens zal het belang van autofagie op de bloeddruk verduidelijkt worden. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van een muismodel dat een autofagie defect in endotheelcellen of gladde spiercellen vertoont waarbij verschillende bloeddrukparameters in vivo bepaald zullen worden. Om de rol van autofagie in atherosclerose te doorgronden zullen de gevolgen van een autofagie defect in zowel macrofagen als gladde spiercellen op de progressie en stabiliteit van atherosclerotische plaques in ApoE deficiënte muizen onderzocht worden door middel van histologische analyse. Vervolgens zal onderzocht worden of de farmacologische stimulatie van autofagie met metformine of everolimus kan leiden tot de preventie van cardiovasculaire complicaties zoals een hartinfarct of plotse dood die gepaard gaan met plaqueruptuur. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van een uniek muismodel dat spontane plaqueruptuur vertoont. Algemeen zal dit project bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe (add-on) therapieën voor de stabilisering van atherosclerotische plaques. Plaquestabiliserende therapieën zullen niet enkel de mortaliteit reduceren, maar ook de nood aan dure interventies verkleinen. De expertise van het Laboratorium Fysiofarmacologie van de Universiteit Antwerpen in het domein van atherosclerose en de recente vooruitgang in hun onderzoek naar autofagie maken het haalbaar deze doelstellingen te realiseren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Modulatie van glycolytische flux als een nieuwe benadering voor de behandeling van atherosclerose en plaquestabilisatie: een multidisciplinaire studie (MOGLYNET). 01/09/2015 - 30/11/2019

Abstract

De missie van MoGlyNet is het opzetten van een gezamenlijk doctoraal trainingsprogramma in geneesmiddelenonderzoek en -ontwikkeling, waarbij universiteiten en industriële partners hun krachten bundelen 1) voor het creëren van een gezamenlijk kennisplatform voor doctoraatsstudenten in het domein van geneesmiddelenonderzoek en -ontwikkeling om complementaire farmaceutische vaardigheden aan te reiken, 2) om een nieuwe generatie spraakmakende onderzoekers en professionals voor te bereiden op een carrière in de farma-industrie in Europa, 3) voor het oprichten van structuren voor langdurige samenwerking, waardoor de contacten tussen leidinggevende universiteiten en farmaceutische bedrijven versterken en 4) om een permanent trainingsplatform te ontwikkelen waarin de Europese industrie haar vertrouwen stelt.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

INFLA-MED - Fundamenteel onderzoek naar pathofysiologische processen van inflammatoire aandoeningen. 01/01/2015 - 31/12/2019

Abstract

Het Infla-Med consortium behelst het fundamenteel onderzoek naar pathofysiologische processen van inflammatoire aandoeningen (cardiovasculaire, gastro-intestinale, renale en infectieuze zieke) door gebruik te maken van een multidisciplinaire benadering (pathofysiologie, farmacologie, biochemie en medicinale chemie).

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Hoge-frequentie ultrasoon beeldvormingssysteem Vevo 2100. 19/05/2014 - 31/12/2018

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Herculesstichting. UA levert aan de Herculesstichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Apparatuur voor hoge-snelheid, gekoelde, preparatieve ultracentrifugatie, geautomatiseerde gradiënsvorming en fractieverzameling en -analyse. 19/05/2014 - 31/12/2018

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Herculesstichting. UA levert aan de Herculesstichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Het ontwikkelen van een kwaliteitsmonitor voor de evaluatie van Begeleiding Nieuwe Medicatie (BNM). 15/05/2014 - 15/01/2015

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IFEB. UA levert aan IFEB de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

    Ontwikkeling van een technologieplatform van voorgevulde medical devices geschikt voor intradermale injectie bij volwassenen. 01/05/2014 - 31/10/2015

    Abstract

    Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Rol van autofagie in normale en atherosclerotische arteriën 01/01/2014 - 31/12/2017

    Abstract

    Autofagie is een herstellend, levensondersteunend proces dat met diverse pathologische condities is geassocieerd. Hoewel sommige histologische studies hebben aangetoond dat autofagie in geavanceerde atherosclerotische plaques voorkomt, is de rol van autofagie in atherogenese, plaquestabiliteit en vasomotorfunctie grotendeels onbekend. In het onderhavige onderzoeksvoorstel willen we een gedetailleerd onderzoek van de rol van autofagie in atherosclerose en in normale vasculaire functie uitvoeren.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Histokinette TP1020 Rotary Automatic Tissue Processor voor histologische toepassingen 04/12/2012 - 31/12/2012

    Abstract

    Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Optimalisatie en validatie van een muismodel voor ruptuur van atherosclerotische plaques. 01/10/2012 - 30/09/2014

    Abstract

    Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Farmacologische modulatie van celdood in atherosclerose. 01/01/2012 - 31/12/2015

    Abstract

    Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    De rol van autofagie in atherosclerose en normale vasculaire functie. 01/01/2012 - 31/12/2015

    Abstract

    Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Ontwikkeling van een diermodel voor ruptuur van atherosclerotische plaques ter evaluatie van plaquestabiliserende therapieën. 01/01/2012 - 31/12/2013

    Abstract

    Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Specifieke remming van autofagieprocessen via inhibitie van Atg4B? Een benadering gebaseerd op 'drug-like' inhibitoren en activiteitsgebaseerde probes. 01/01/2011 - 31/12/2014

    Abstract

    Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Optimalisatie en validatie van een muismodel voor ruptuur van atherosclerotische plaques. 01/01/2011 - 31/12/2014

    Abstract

    Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    De rol van autofagie in lethale reperfusie schade na een myocardinfarct en het effect van postconditioning in relatie tot de adiponectine plasmaspiegels. 01/01/2011 - 31/12/2014

    Abstract

    Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

      De rol van autofagie in atherosclerose. 01/10/2010 - 30/09/2014

      Abstract

      Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Optimalisatie en validatie van een muismodel voor ruptuur van atherosclerotische plaques. 01/10/2010 - 30/09/2012

      Abstract

      Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Ontwikkeling van een diermodel voor ruptuur van atherosclerotische plaques ter evaluatie van plaquestabiliserende therapieën. 01/01/2010 - 31/12/2011

      Abstract

      Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      De rol van autofagie in atherosclerose. 01/01/2010 - 24/06/2010

      Abstract

      Intensief onderzoek in de onderzoeksgroep Farmacologie van de Universiteit Antwerpen heeft uitgewezen dat autofagie optreedt in vergevorderde onstabiele plaques. Ondanks de toenemende kennis over autofagie, blijft de betekenis ervan in atherosclerose onduidelijk. In dit project zullen we het belang van celspecifieke autofagie (macrofaag of gladde spiercellen) voor plaquestabiliteit bestuderen in een muizenmodel voor atherosclerose.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Selectieve inductie van macrofaagceldood als innovatieve strategie voor het stabiliseren van atherosclerotische plaques. 01/10/2009 - 30/09/2011

      Abstract

      Het ruptureren van onstabiele atherosclerotische plaques kan belangrijke atherotrombotische complicaties, zoals myocardinfarct, tot gevolg hebben. Stabilisatie van plaques is dus een belangrijk farmacologisch doelwit. In het destabilisatieproces van atherosclerotische plaques spelen macrofagen een sleutelrol, terwijl gladde spiercellen bijdragen tot plaquestabiliteit. Met doelstelling 1 beogen we op een selectieve wijze macrofaagautofagie in atherosclerotische plaques te induceren d.m.v. farmaca. Doelstelling 2 omvat de studie van de implicaties en de mogelijke complicaties na inductie van macrofaag-autofagie in atherosclerotische plaques en de vergelijking met inductie van andere vormen van celdood (apoptose, necrose). Met doelstelling 3 wensen we mogelijke nieuwe targets voor farmaca te bestuderen die de celdood van macrofagen kunnen beïnvloeden. Met doelstelling 4 beogen we de ontwikkeling van stents die een farmacon vrijgeven dat selectieve inductie van macrofaagceldood in atherosclerotische plaques kan veroorzaken.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Transmissie-elektronenmicroscoop met cryo-toebehoren. 19/12/2008 - 18/12/2013

      Abstract

      Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Selectieve verwijdering van macrofagen uit atherosclerotische plaques via geneesmiddelgeïnduceerde celdood als strategie voor plaquestabilisatie. 01/01/2008 - 31/12/2011

      Abstract

      Macrofagen spelen een centrale rol in destabilisatie van atherosclerotische plaques, wat kan leiden tot acute coronaire syndromen en plotse dood. Verwijdering van macrofagen uit plaques kan een veelbelovende benadering betekenen om kwetsbare plaques te stabiliseren. We zullen strategieën evalueren en mechanismen ontrafelen om macrofagen uit plaques te verwijderen door middel van geneesmiddelgeïnduceerde celdood zonder de gladde spiercelinhoud te beïnvloeden.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Selectieve verwijdering van macrofagen uit atherosclerotische plaques via geneesmiddel-geïnduceerde celdood als mogelijke strategie voor plaquestabilisatie. 01/01/2008 - 31/12/2011

      Abstract

      In dit project wensen we bijkomende strategieën te ontwikkelen om selectieve klaring van macrofagen uit atherosclerotische plaques tot stand te brengen. Daarnaast zal de invloed van celdood van macrofagen op de stabiliteit van plaques onderzocht worden zowel op korte als op lange termijn. Het selectief verwijderen van macrofagen uit atherosclerotische plaques is een totaal nieuw concept in het cardiovasculair onderzoek. Het zou een belangrijke bijdrage kunnen leveren tot een meer doelgerichte klinische behandeling van onstabiele plaques.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Selectieve inductie van macrofaagceldood als innovatieve strategie voor het stabiliseren van atherosclerotische plaques. 01/10/2007 - 30/09/2009

      Abstract

      Het ruptureren van onstabiele atherosclerotische plaques kan belangrijke atherotrombotische complicaties, zoals myocardinfarct, tot gevolg hebben. Stabilisatie van plaques is dus een belangrijk farmacologisch doelwit. In het destabilisatieproces van atherosclerotische plaques spelen macrofagen een sleutelrol, terwijl gladde spiercellen bijdragen tot plaquestabiliteit. Met doelstelling 1 beogen we op een selectieve wijze macrofaagautofagie in atherosclerotische plaques te induceren d.m.v. farmaca. Doelstelling 2 omvat de studie van de implicaties en de mogelijke complicaties na inductie van macrofaag-autofagie in atherosclerotische plaques en de vergelijking met inductie van andere vormen van celdood (apoptose, necrose). Met doelstelling 3 wensen we mogelijke nieuwe targets voor farmaca te bestuderen die de celdood van macrofagen kunnen beïnvloeden. Met doelstelling 4 beogen we de ontwikkeling van stents die een farmacon vrijgeven dat selectieve inductie van macrofaagceldood in atherosclerotische plaques kan veroorzaken.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Evaluatie van de karakteristieken van de vulnerabele vaatrijke atherosclerotische plaque door immunohistochemische technieken en 64 detector CT-angiografie. 01/10/2007 - 30/09/2009

      Abstract

      Het onderzoeksproject zal gericht zijn op: 1. Bijdragen tot de ontwikkeling en evaluatie van een nieuw diermodel van vulnerabele plaque. Hierbij wordt aangesloten bij een groter onderzoeksproject, waarbij gebruik gemaakt wordt van het manchetmodel. Het aanbrengen van een siliconen manchet rond de halsslagader van konijnen, gecombineerd met een cholesterolrijkqjeet, is een bestaande en in onze onderzoeksgroep zeer goed gekarakteriseerde techniek om atherosclerotische plaques te induceren op een welbepaalde plaats. De manchet staat in verbinding met een osmotische minipomp. Hierlangs kunnen fysiologische oplossing of een te onderzoeken product ter hoogte van de halsslagader aangebracht worden. Dit project omvat volgende onderzoeksvragen: a. Kunnen microvaatjes geïnduceerd worden in atherosclerotische plaques van konijnen door toediening vanuit een perivasculaire cuff van recombinant vascujaire endotheliale groeifactor (rVEGF) (11) en oncostatine M(OSM)? In een pilootexperiment kon een duidelijke inductie van microvaatjes met behulp van rVEGF en OSM in plaques van konijnen worden aangetoond, hetgeen de haalbaarheid van dit experiment onderstreept. b. Heeft de vorming van microvaatjes een invloed op het tot stand komen van onstabiele plaques? We zullen daarvoor gebruik maken van (immuno)histochemische technieken om te onderzoeken of door het ontstaan van microvaatjes in de plaque er een invloed is op het aantal inflammatoire cellen en gladde spiercellen, de hoeveelheid collageen en celdood. c. Is er een verband tussen het ontstaan van microvaatjes en de snelheid van optreden van trombotische occlusie? Na fotochemische beschadiging van het endotheel zal de tijd, nodig voor het vormen van een occlusieve trombus, gemeten worden. Deze tijd zal vergeleken worden tussen plaques met en zonder microvaatjes. d. Hebben potentieel stabiliserende farmaca zoals statines en NO-donoren een invloed op de vorming van microvaatjes in plaques? 2. evaluatie van plaquekarakterisatie door middel van 64 detector CT In een eerste stap zal de anatomopathologische analyse van plaques ter hoogte van de carotiden van konijnen gecorreleerd worden aan de bevindingen op de 64 detector CT. In een tweede stap zal deze techniek eveneens aangewend worden bij patiënten die een carotisendarterectomie zullen ondergaan. Anatomopathologische bevindingen van het letsel, gepreleveerd tijdens chirurgie, zal retrospectief gerelateerd worden aan het CT - onderzoek. Zowel dierexperimenteel, als klinisch zal tevens een vergelijking gemaakt worden met de bevindingen van intravasculair ultrageluid onderzoek, momenteel de enige, klinische gevalideerde techniek van plaquekarakterisatie.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Selectieve inductie van celdood van macrofagen door remmers van de eiwittranslatie als een strategie om atherosclerotische plaques te stabiliseren. 01/06/2006 - 31/12/2007

      Abstract

      Macrofagen spelen een centrale rol in de destabilisatie van atherosclerotische plaques, wat kan leiden tot een infarct. Het doel van dit project is te onderzoeken of remmers van de eiwittranslatie selectief macrofagen uit atherosclerotische plaques kunnen verwijderen door inductie van celdood van macofagen, maar niet van gladde spiercellen. Het effect van remmers van de eiwittranslatie op celdood van macrofagen zal worden onderzocht op 3 niveaus: (1) macrofagen en gladde spiercellen in kweek; (2) explanten van atherosclerotische halssslagaders van konijinen; (3) lokale toediening van een remmer van de eiwitranslatie ter hoogte van een atherosclerotische plaque via een osmotische minipomp.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Invloed van angiogenese op de groei, samenstelling en stabiliteit van atherosclerotische plaques. 01/01/2006 - 31/12/2009

      Abstract

      Het aanbrengen van een siliconen manchet rond de halsslagader van konijnen, gecombineerd met een cholesterolrijk dieet, is een bestaande en in onze onderzoeksgroep zeer goed gekarakteriseerde techniek, die ook door buitenlandse onderzoeksgroepen wordt gehanteerd om atherosclerotische plaques te induceren op een welbepaalde plaats. De manchet staat in verbinding met een osmotische minipomp. Hierlangs kunnen te onderzoek producten ter hoogte van de halsslagader aangebracht worden. Na plaatsing van de manchet is er een sterke, 40- tot 50-voudige, toename in de transarteriële flux. uit vroeger onderzoek blijkt bovendien dat ondanks het feit dat proteïnen lokaal via de adventitia worden toegediend, zij toch terechtkomen in de ganse vaatwand. Dit model heeft 3 voordelen : 1) de letsels ontwikkelen zich snel (binnen de 2 weken), 2) biologisch actieve stoffen kunnen lokaal worden toegediend en 3) potentieel plaquestabiliserende interventies kunnen gemakkelijk worden bestudeerd.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Invloed van angiogenese op de groei, samenstelling en stabiliteit van atherosclerotische plaques. 01/05/2005 - 30/04/2009

      Abstract

      In deze studie zullen microvaatjes geïnduceerd worden in atherosclerotische plaques van konijnen en zal de invloed van microvaatjes op de groei, samenstelling en stabiliteit van de plaque bepaald worden. Anderzijds zullen we het effect van farmaca (statines, stikstofmonoxide donoren) onderzoeken op de ontwikkeling van microvaatjes en plaquestabiliteit. Parallel hiermee willen we een beter inzicht verkrijgen in pathofysiologische mechanismen van plaque-instabiliteit en ¿ruptuur en willen we nieuwe eindpunten voor de evaluatie van plaquestabiliteit ontwikkelen en valideren.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Ontwikkeling van een model voor onstabiele atherosclerotische plaques. 11/05/2004 - 31/12/2005

      Abstract

      De studie van de stabilisatie van atherosclerotische plaques wordt bemoeilijkt door het ontbreken van een geschikt diermodel. Om een model voor onstabiele atherosclerotische plaques te ontwikkelen, zullen we stoffen onderzoeken die de transitie van een stabiele naar een onstabiele plaque kunnen bevorderen.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Genetische en fysiologische adaptatie van endocard endotheel en cardiomyocyten onder invloed van hemodynamische stress. 01/01/2003 - 31/12/2006

      Abstract

      Het endotheel speelt een belangrijke rol in het cardiovasculair systeem. Door zijn positie tussen het bloed en de myocyten van hart en bloedvaten, fungeert het als sensor van signalen uit het bloed om deze vervolgens door te geven aan de myocyten. De beide vormen van endotheel in hart, het endocard endotheel (EE) en het vasculair endotheel (VE) van de myocardiale capillairen, hebben aldus een belangrijke regulatorische en protectieve invloed op de hartspier. Eerdere studies in VE toonden aan dat hemodynamische stres de expressie van tal van genen beïnvloedt. Omdat VE en EE echter sterk verschillen wat betreft structuur, functie en lokalisatie, mag men verwachten dat zowel de invloed van hemodynamische stres op genexpressie als het resulterende effect op de werking van de hartspier eveneens sterk verschillen. In deze studie willen we de invloed van hemodynamische signalen uit het bloed op de genexpressie in het EE en de cardiomyocyten bestuderen. Beide celtypes zullen onderworpen worden aan verschillende vormen van hemodynamische stres (druk, flow, stretch). Vervolgens zal de expressie van specifieke genen in deze cellen onderzocht worden door kwantitatieve RT-PCR. De resultaten van deze analyses zullen gecorreleerd worden met de elektrofysiologische eigenschappen van de cellen en met de mechanica van geïsoleerde spierpreparaten. Anderzijds zal een algemeen beeld van de genexpressie bekomen worden met behulp van DNA arrays. Afhankelijk van deze resultaten, zal de functie van bepaalde genen waarvan de expressie gewijzigd is, in het hart verder onderzocht worden met klassieke moleculair biologische en elektrofysiologische technieken. De resultaten van deze studie zullen een belangrijke bijdrage leveren aan het inzicht in de invloed van hemodynamische stress (o.a. bloeddruk, hartritme) op de hartspier prestatie en in het bijzonder in de rol die het EE hierin speelt.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      De rol van processing van amyloïd precursor proteïne in atherosclerose. 01/10/2002 - 30/09/2004

      Abstract

      In dit project zal de rol van ß-amyloïd peptide (Aß) en zijn precursor (APP) in atherosclerose worden onderzocht. APP werd tot nu toe nagenoeg uitsluitend bestudeerd in hersenweefsel bij de ziekte van Alzheimer. Een mogelijke bron voor APP in atherosclerotische plaques zijn bloedplaatjes. Volgende items zullen worden onderzocht : 1) de lokalisatie en distributie van APP en Aß in humane atherosclerotische plaques en in een model van atherosclerose; 2) de associatie met het induceerbare stikstofmonoxide synthase (iNOS); 3) de invloed van cholesterol en lipiden op de depositie van ?-amyloïd in modellen van APP overexpressie; 4) de interactie tussen APP processing en iNOS expressie; 5) het effect van Aß op de endotheelcelfunctie van bloedvaten. Deze gegevens zouden kunnen leiden tot een beter begrip van de rol van processing van APP, afkomstig van bloedplaatjes, in de destabilisatie en ruptuur van een atherosclerotische plaque en op de endotheelcelfunctie van bloedvaten.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      De rol van processing van amyloïd precursor proteïne in atherosclerose. 01/01/2002 - 31/12/2003

      Abstract

      De rol van f3-amyldfd peptide en zijn precursor (APP) zal worden onderzocht bij atherosclerose. Tot nu toe werd APP nagenoeg uitsluitend bestudeerd bij de ziekte van Alzheimer. Een mogelijke bron voor APP in atherosclerotische plaques zijn bloedplaatjes. Dit project kan leiden tot een beter begrip van de rol van APP processing in de ruptuur van een atherosclerotische plaque en in de endotheelcelfunctie van bloedvaten.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      De rol van bèta-amyloïd peptide en zijn precursor in atherosclerose. 01/01/2001 - 31/12/2006

      Abstract

      In dit project zal de rol van ß-amyloïd peptide (Aß) en zijn precursor (APP) in atherosclerose worden onderzocht. APP werd tot nu toe nagenoeg uitsluitend bestudeerd in hersenweefsel bij de ziekte van Alzheimer. Een mogelijke bron voor APP in atherosclerotische plaques zijn bloedplaatjes. Volgende items zullen worden onderzocht : 1) de lokalisatie en distributie van APP en Aß in humane atherosclerotische plaques en in een model van atherosclerose; 2) de associatie met het induceerbare stikstofmonoxide synthase (iNOS); 3) de invloed van cholesterol en lipiden op de depositie van ?-amyloïd in modellen van APP overexpressie; 4) de interactie tussen APP processing en iNOS expressie; 5) het effect van Aß op de endotheelcelfunctie van bloedvaten. Deze gegevens zouden kunnen leiden tot een beter begrip van de rol van processing van APP, afkomstig van bloedplaatjes, in de destabilisatie en ruptuur van een atherosclerotische plaque en op de endotheelcelfunctie van bloedvaten.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Lokale in vivo modulatie van intimale verdikking en experimentele athero-sclerose. 01/10/2000 - 30/09/2009

      Abstract

      Intimale verdikking is een voedingsbodem voor atherogenese. Het aanbrengen van een siliconen manchet rond de halsslagader van het konijn induceert een verdikking van de intima binnen 14 dagen Het manchetmodel heeft het grote voordeel dat moleculen lokaal ter hoogte van de vaatwand (in de manchet) kunnen worden toegediend, wat de kans op systemische bijwerkingen sterk reduceert. Enerzijds zal de atherogenese capaciteit van verschillende moleculen worden bestudeerd. Anderzijds zullen methoden die intimale verdikking of atherosclerose mogelijk kunnen verminderen, zoals gentransfer en antisense strategieën, onderzocht worden.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      De rol van processing van amyloïd precursor proteïne in atherosclerose. 01/10/2000 - 30/09/2002

      Abstract

      In dit project zal de rol van ß-amyloïd peptide (Aß) en zijn precursor (APP) in atherosclerose worden onderzocht. APP werd tot nu toe nagenoeg uitsluitend bestudeerd in hersenweefsel bij de ziekte van Alzheimer. Een mogelijke bron voor APP in atherosclerotische plaques zijn bloedplaatjes. Volgende items zullen worden onderzocht : 1) de lokalisatie en distributie van APP en Aß in humane atherosclerotische plaques en in een model van atherosclerose; 2) de associatie met het induceerbare stikstofmonoxide synthase (iNOS); 3) de invloed van cholesterol en lipiden op de depositie van ?-amyloïd in modellen van APP overexpressie; 4) de interactie tussen APP processing en iNOS expressie; 5) het effect van Aß op de endotheelcelfunctie van bloedvaten. Deze gegevens zouden kunnen leiden tot een beter begrip van de rol van processing van APP, afkomstig van bloedplaatjes, in de destabilisatie en ruptuur van een atherosclerotische plaque en op de endotheelcelfunctie van bloedvaten.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

        Kwantitatieve RT-PCR van het mRNA van genproducten betrokken in intimaverdikking en atherosclerose. 01/10/1999 - 31/12/2000

        Abstract

        Een vroege en essentiële stap in het ontstaan van atherosclerose is de vorming van een intimale verdikking. Dit is een voorkeursplaats voor het ontwikkelen van atherosclerotische plaques. Het doel van dit project is om kwantitatieve RT-PCR uit te kunnen voeren van het mRNA van genproducten die betrokken zijn in intimaverdikking en atherosclerose, zoals serotoninereceptoren, pro- en anti-apoptotische eiwitten, endotheliaal en induceerbaar stifstikoxide synthase (eNOS en iNOS) en von Willebrand factor. Bovendien is een snelle PCR techniek gewenst om de genetische achtergrond van knockout muizen, zoals Apo E-/- en iNOS-/-, te kunnen controleren.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

          De rol van inflammatie in het ontstaan en onstabiel worden van een atherosclerotische plaque. 01/01/1999 - 31/12/1999

          Abstract

          Tijdens slagaderverkalking (atherosclerose) verdikt de vaatwand en stapelen vetten, zoals cholesterol, zich op. Geleidelijk ontstaat een plaque. De vetrijke zone in de plaque blijft nog gescheiden van het bloed door een bindweefselkap. Als deze kap dik is en veel gladde spiercellen bevat, kan de plaque als stabiel beschouwd worden, met weinig kans op scheuren. Anderzijds zijn er plaques met een dunne bindweefselkap. Het wegvallen van de gladde spiercellen door celdood (apoptose) en dus ook de aanmaak van bindweefsel door deze cellen kan de plaque destabiliseren, met een verhoogde kans op scheuren en een levensbedreigende situatie tot gevolg. In dit project zullen we onderzoeken (1) wat het mechanisme van de destabilisatie is, (2) of een ontstekingsreactie de plaques onstabiel maakt, (3) welke cellen belangrijk zijn in dit ontstekingsproces, (4) of we dit ontstekingsproces kunnen beïnvloeden met ontstekingsremmende middelen om alzo de plaque te stabiliseren.

          Onderzoeker(s)

          • Promotor: De Meyer Guido
          • Co-promotor: Bult Hidde
          • Co-promotor: Kockx Mark

          Onderzoeksgroep(en)

            De rol van het induceerbare stikstofmonoxide synthase in de vorming van intimaverdikking en progressie tot een atheromateus letsel. 01/07/1998 - 31/12/1999

            Abstract

            Het plaatsen van een siliconen manchet rond de halsslagader van konijnen induceert intimaverdikking. De rol van het induceerbare stikstofmonoxide synthase in de migratie en proliferatie van gladde spiercellen, en de progressie van een intimale verdikking tot een atheromateus letsel zal worden bestudeerd.

            Onderzoeker(s)

            Onderzoeksgroep(en)

              Lokale in vivo modulatie van intimale verdikking en experimentele athero-sclerose. 01/10/1997 - 30/09/2000

              Abstract

              Intimale verdikking is een voedingsbodem voor atherogenese. Het aanbrengen van een siliconen manchet rond de halsslagader van het konijn induceert een verdikking van de intima binnen 14 dagen Het manchetmodel heeft het grote voordeel dat moleculen lokaal ter hoogte van de vaatwand (in de manchet) kunnen worden toegediend, wat de kans op systemische bijwerkingen sterk reduceert. Enerzijds zal de atherogenese capaciteit van verschillende moleculen worden bestudeerd. Anderzijds zullen methoden die intimale verdikking of atherosclerose mogelijk kunnen verminderen, zoals gentransfer en antisense strategieën, onderzocht worden.

              Onderzoeker(s)

              Onderzoeksgroep(en)

                De betrokkenheid van gevorderde glycosyleringsprodukten in het ontstaan van versnelde atherosclerose bij diabetes. 01/01/1997 - 31/12/1998

                Abstract

                Gevorderde glycosyleringseindproducten (GGE) worden gevormd na reactie van glucose met proteinen. In dit project zullen we onderzoeken of lokale toediening van GGE ter hoogte van de vaatwand atherosclerose versnelt, de expressie van adhesiemoleculen en de infiltratie van leukocyten in de vaatwand verhoogt, en leidt tot veranderingen in vasculaire reactiviteit. Bovendien zullen we de invloed van lokale behandeling met anti-oxidantia, superoxide dismutase, aminoguanidine en modulatoren van de biosynthese van stikstofoxide op de effecten van GGE onderzoeken.

                Onderzoeker(s)

                Onderzoeksgroep(en)

                  De betrokkenheid van leukocyten in de vroming van een intimale verdikking. 01/01/1996 - 31/12/1997

                  Abstract

                  In dit project zal worden onderzocht in welke mate de infiltratie van leukocyten (polymorfonucleaire leukocyten, monocyten, lyrnfocyten) in de vaatwand kan bijdragen tot de vorming van een intimale verdikking. Hierbij zal worden nagegaan welke adhesiemoleculen betrokken zijn bij de infiltratie van leukocyten, welke cytokines deze infiltratie en de intimale verdikking kunnen moduleren en of het blokkeren van de infiltratie van leukocyten de vorming van een intimale verdikking kan beinvloeden.

                  Onderzoeker(s)

                  Onderzoeksgroep(en)

                    Studie naar de rol van cytokines en adhesiemoleculen bij acute ontstekingsprocessen. 01/01/1996 - 31/12/1996

                    Abstract

                    De ontwikkeling van atherosclerotische letsels kan beschouwd worden als een lokale ontstekingsreactie. In het vroege stadium van het atherosclerotisch proces ontwikkelt zich een intima, opgebouwd uit o.a. gladde spiercellen, collageen- en elastine vezels. In dit project, zal de rol van witte bloedcellen (neutrofielen, monocyten/macrofagen en Iymfocyten) in de vorming en progressie van de intimale verdikking in het konijn onderzocht worden. Hierbij wordt nagegaan welke adhesiemoleculen betrokken zijn bij de infiltratie van witte bloedcelen in de bloedvatwand en welke cytokines deze infiltratie en intimale verdikking kunnen moduleren.

                    Onderzoeker(s)

                    Onderzoeksgroep(en)

                      De betrokkenheid van leukocyten in de vorming van een intimale verdikking. 01/10/1995 - 31/12/1996

                      Abstract

                      In dit project zal worden onderzocht in welke mate de infiltratie van leucocyten (polymorfonucleaire leucocyten, monocyten, lymfocyten) in de vaatwand kan bijdragen tot de vorming van een intimale verdikking. Hierbij zal worden nagegaan welke adhesie moleculen betrokken zijn bij de infiltratie van leucocyten, welke cytokines deze infiltratie en de intimale verdikking kunnen moduleren en of het blokkeren van de infiltratie van leucocyten de vorming van een intimale verdikking kan beinvloeden.

                      Onderzoeker(s)

                      Onderzoeksgroep(en)

                        Betrokkenheid van von Willebrand factor in het proliferatie- en migratie van vasculaire gladde spiercellen. 01/10/1994 - 30/09/1997

                        Abstract

                        Het aanbrengen van een niet-constrictieve manchet rond de arteria carotis van het konijn veroorzaakt in minder dan 1 week een neo-intima, een vroege stap in het ontstaan van atherosclerose. De vorming van een neo-intima wordt voorafgegaan door een infiltratie van leukocyten in de vaatwand. Daarom zal worden onderzocht welke bijdrage witte bloedcellen leveren tot het ontstaan van een neo-intima en de daarbij gepaard gaande veranderde vaatreactiviteit.

                        Onderzoeker(s)

                        Onderzoeksgroep(en)

                          De rol van leukocyten in de etiopathogenese van atherosclerose 01/10/1991 - 30/09/1994

                          Abstract

                          Het aanbrengen van een niet-constrictieve manchet rond de arteria carotis van het konijn veroorzaakt in minder dan 1 week een neo-intima, een vroege stap in het ontstaan van atherosclerose. De vorming van een neo-intima wordt voorafgegaan door een infiltratie van leukocyten in de vaatwand. Daarom zal worden onderzocht welke bijdrage witte bloedcellen leveren tot het ontstaan van een neo-intima en de daarbij gepaard gaande veranderde vaatreactiviteit.

                          Onderzoeker(s)

                          Onderzoeksgroep(en)

                            De rol van het endotheel in de vasculaire antwoorden op lipoxygenase metabolieten van arachidonzuur en linozuur in normale en atherosclerotische bloedvaten. 01/10/1989 - 30/09/1991

                            Abstract

                            Onderzoeker(s)

                            Onderzoeksgroep(en)