Onderzoeksgroep

Expertise

Medicinale chemie & drug discovery, farmaceutische chemie, organische chemie & organische synthese

Een 400 MHz Nucleaire Magnetische Resonantie (NMR) spectrometer. 01/05/2024 - 30/04/2028

Abstract

Nucleaire Magnetische Resonantie (NMR) spectroscopie is een spectroscopische techniek die uniek inzicht verschaft in de chemische structuur en het dynamisch gedrag van moleculen. NMR is onmisbaar voor Medicinale en Organische chemie, voor onderzoek naar natuurproducten en voor alle onderzoeksdomeinen die aspecten van organische chemie gebruiken. Wetenschappelijke tijdschriften in deze domeinen vragen dat onderzoeksresultaten grondig gedocumenteerd worden met NMR spectra: indien onvoldoende gedocumenteerd, kan een manuscript niet gepubliceerd worden. Voor NMR spectroscopie bestaan geen breed toepasbare alternatieven. Er blijven momenteel slechts twee NMR spectrometers over op UAntwerpen: één in de Medicinale Chemie groep (UAMC) en één in de Organische Synthesegroep (ORSY). In beide onderzoeksgroepen hangen een groot aantal externe en internationale projecten volledig af van deze zeer intens gebruikte toestellen. Verlies of tijdelijke uitval van één toestel zou catastrofale gevolgen hebben voor het onderzoek. In 2024 zal de UAMC-spectrometer 15 jaar oud zijn en zijn verwachte levensduur bereikt hebben. Wij wensen daarom dit toestel prioritair te vervangen. 400 MHz spectrometers vormen de literatuurstandaard voor de meeste medicinale, organische en natuurproduct toepassingen en worden verondersteld dit de eerstkomende 20 jaar te blijven. Deze aanvraag past ook in een lange termijn strategie om in de toekomst NMR-afhankelijk onderzoek te kunnen uitvoeren aan UAntwerpen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

'Druglike' FAPIs met maximale weefselretentie: chemische synthese en biologische karakterisering. 01/01/2024 - 31/12/2024

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een proteasebiomerker die selectief tot expressie komt op geactiveerde fibroblasten. FAP+ fibroblasten zijn aanwezig in > 90% van alle tumortypen, in fibrotisch weefsel en in andere pathologieën met weefsel-remodelering. UAntwerpen onderzoekers ontdekten eerder UAMC1110: tot nu toe de meest potente en selectieve FAP-remmer die beschreven is. UAMC1110 wordt gebruikt als FAP-targeting vector in de zogenaamde FAPI's: radioactief gemerkte derivaten van UAMC1110. Deze FAPI's kunnen worden aangewend voor diagnostiek of therapie ('theranostiek'), afhankelijk van het aanwezige radiolabel. Veel UAMC1110-afgeleide FAPI's zijn in klinische ontwikkeling. Hoewel deze FAPI's indrukwekkende klinische resultaten laten zien voor oncodiagnose, blijven radiotherapie toepassingen achterop. Dit is omdat de oorspronkelijke FAPI's doorgaans een korte weefselretentie hebben, wat leidt tot snel wegwassen van de radioactiviteit. Tot nu toe werden voornamelijk optimalisatiestrategieën onderzocht die leidden tot niet-'druglike' moleculen. Voorbeelden hiervan zijn het gebruik van 'multivalentie' en de toevoeging van albumine-bindende groepen. Slechts een beperkt aantal artikels werd gepubliceerd die de farmacofoor zelf van UAMC1110 proberen optimaliseren. Sommige hiervan leidden opnieuw tot zeer grote moleculen. Druglikeness is weliswaar geen kritische parameter voor veel oncologische toepassingen, gezien de doorlaatbare tumorvasculatuur en het losse weefsel. In zeer dense weefsels zoals bij fibrose, kan druglikeness echter een sleutelrol gaan spelen. UAntwerpen heeft recent verschillende series druglike, farmacofoor-geoptimaliseerde FAPI's ontdekt, waarvoor in 2022 en 2023 patentaanvragen werden ingediend. Voor de laatste van die patentaanvragen (ingediend in augustus 2023), willen we extra data genereren die de claims ondersteunen en toelichten. Meer specifiek willen we nieuwe, druglike FAPIs maken die onder de Markush Formule van de patentaanvraag vallen en geassocieerde biologische data.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Karakterisatie en validatie van nieuwe autofagie inducers geïdentificeerd via high-throughput screening: een therapeutische optie voor de behandeling van vergevorderde atherosclerose. 01/11/2023 - 31/10/2025

Abstract

Autofagie is een intracellulair recyclageproces dat overbodige of disfunctionele cellulaire componenten verwijdert uit het cytoplasma. Defecte autofagie is een belangrijk kenmerk van verschillende humane pathologieën zoals neurodegeneratie, kanker en cardiovasculaire ziekten. Er is dan ook grote belangstelling voor farmacologische middelen die autofagie stimuleren. Toch ontbreekt het momenteel aan eenduidige validatie van autofagie inductie als therapeutische strategie. Vele obstakels blijven bestaan, waaronder de afwezigheid van krachtige, selectieve inductoren en gemakkelijk overdraagbare preklinische resultaten verkregen met dergelijke verbindingen. Dit project beoogt de bestaande beperkingen in het veld aan te pakken. Onlangs hebben we een fenotypische screening uitgevoerd op een bibliotheek van lead-like moleculen en verschillende nieuwe autofagie-inducerende moleculen werden geïdentificeerd. Bovendien werden derivaten van de initiële hits gesynthetiseerd om compounds te verkrijgen met een gunstiger biofarmaceutisch profiel. De autofagie-inducerende potentie en het farmacokinetisch profiel van de geïdentificeerde hits en derivaten zullen grondig gekarakteriseerd worden, zowel in vitro als in vivo. Bovendien zal de meest beloftevolle autofagie inducer getest worden in een muismodel van atherosclerose. We verwachten dat de kennis en tools gegenereerd door dit project een grote impact zullen hebben op (pre)klinisch geneesmiddelenonderzoek en de menselijke gezondheid.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling van een nanocarrier platform voor selectief targeten van kanker- en/of stromale tumorcellen om therapieresistentie te overwinnen bij pancreastumoren (PaCaNano). 01/09/2023 - 31/08/2026

Abstract

PaCaNano veronderstelt dat therapeutisch falen bij alvleesklierkanker (PC) kan worden overwonnen door middel van een nieuwe nanodeeltjes (NP) technologie die het mogelijk maakt om zowel de kankercellen als de stromacellen aan te pakken. Om proof-of-concept te leveren, hebben we gemcitabinefosfaat (GemP) nanodeeltjes geselecteerd, die onlangs zijn ontwikkeld door projectpartners KIT en UMG. Deze NPs hebben een zeer hoog gehalte gemcitabine (80% in massa) en hebben al preklinische belofte laten zien in PC. PaCaNano wil deze NPs verder optimaliseren door 'tumor homing' eenheden toe te voegen: 1) een 'diabody', gepatenteerd door partner UNIFI, dat GemP-NPs naar PC-kankercellen zal leiden. 2) Als alternatief zal een UAMC1110-derivaat worden gebruikt dat specificiteit biedt voor FAP positieve kanker-geassocieerde fibroblasten (CAFs). UAMC1110 werd ontdekt door partner UANTWERP en is de CAF-gerichte eenheid in alle huidige 'FAPI'-theranostica. We zullen ook FAP-activeerbare, niet-toxische chemotherapie-prodrugs toevoegen aan de stroma-targeting NPs. Hiervoor zijn SN38, vedotin en daunorubicine geselecteerd. SN38 is de toxische, actieve metaboliet van irinotecan die ook deel uitmaakt van de FOLFIRINOX-therapie bij PC. Vedotin en daunorubicine zijn zeer toxische chemotherapeutica, waarvan het potentieel bij PC zou kunnen worden benut via directe toediening aan de tumor. PaCaNano zal alle NPs eerst in vitro onderzoeken: in cellen (kankercellen/CAFs), in PC-weefsel en in organoïden van patiënten. In vivo onderzoek omvat biodistributie- en werkzaamheidsstudies in KPC- en PC-PDX-muizen. In dit kader zullen we ook een 2-stapsstrategie onderzoeken: FAP-gerichte NPs worden eerst gebruikt om het dichte tumor-stroma te ablateren. Dit zal kankercellen blootleggen, die in een tweede stap zullen worden aangevallen met de overeenkomstige GemP-NPs. Verwacht wordt dat het vermogen om zeer cytotoxische geneesmiddelen in hoge concentraties specifiek aan tumoren/metastasen af te geven de bijwerkingen zal minimaliseren en het therapeutische voordeel zal maximaliseren, met een grotere kans op genezing van PC-patiënten. Het NP-platform is ook zeer flexibel en kan worden toegepast bij andere chemotherapeutica en kankertypes.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

OncoProTools 01/06/2023 - 31/01/2027

Abstract

Europa heeft een hoge incidentie aan kankers: in 2020 werd bij 2,7 miljoen EU-burgers de ziekte vastgesteld en verloren 1,3 miljoen burgers hun leven eraan. Deze tol zal naar verwachting verder stijgen, vooral omdat de Europese bevolking vergrijst: in 2035 zal kanker de belangrijkste doodsoorzaak in de EU zijn. In 2021 publiceerde de EC haar "Europe's Beating Cancer Plan" (EBCP), waarin wordt opgeroepen tot een grote impuls voor kankeronderzoek. Kankerdiagnostiek en -therapieën moeten snel effectiever en selectiever, patiëntvriendelijker en gepersonaliseerd worden. Al deze doelstellingen worden rechtstreeks aangepakt door de ontwikkeling van betere strategieën om tumoren aan te pakken. Kenmerkend is dat diagnostica en therapeutica worden uitgerust met een vectorunit. De vector bindt aan een eiwit dat op kankercellen of in de tumormicro-omgeving (TME) tot overexpressie komt, waardoor de diagnostische of therapeutische lading in de tumor accumuleert. De laatste decennia is veel energie gestoken in benaderingen waarbij antilichamen als vectoren worden gebruikt, maar het rendement van de investeringen was over het algemeen vrij laag. Interessante recente innovaties zijn gebaseerd op vectoren met kleine moleculen die gericht zijn op TME-proteasen. Proteasen zijn ideale kandidaten voor tumor targeting: ze zijn vaak sterk overgeëxpresseerd in de TME en bezitten een actief centrum dat hoge affiniteitsverankering van vectoren mogelijk maakt. Leden van dit consortium hebben een leidende rol gespeeld in deze ontwikkelingen. OncoProTools wil doorbraken in kankerdiagnose en -therapie forceren door: 1) Het verkennen van innovatieve locaties voor protease targeting in CAR T-celtherapie. 2) Het ontdekken van nieuwe vectoren die binden aan andere TME proteasen: cathepsins S, B, L en granzyme B 3) Het personaliseren van toepassingen van protease targeting: het leveren van innovatieve diagnostiek door een beter begrip van de TME biologie. Tegelijkertijd zal OncoProTools aan 10 doctoraatskandidaten een opleidingsprogramma aanbieden dat de MSCA-waarden weerspiegelt. Zij zullen via hzet OncoProTools netwerk alle kansen krijgen om de toekomstige leiders te worden van Onderzoek & Innovatie in Europa.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

DPP9 degradatie-geïnduceerde pyroptose voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (DPP9-TACDrug) 01/04/2023 - 31/03/2025

Abstract

Dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) is een proline-selectief serineprotease dat behoort tot de peptidase S9-familie. De afgelopen jaren is aangetoond dat remming van DPP9 pyroptose veroorzaakt, selectief in acute myeloïde leukemiecellen. Pyroptose is een lytische vorm van geprogrammeerde celdood, die vooral in immuuncellen is waargenomen. Het proces recruteert en activeert doorgaans andere immuuncellen en ontstekingsmediatoren, waardoor een plaatselijke activering van het aangeboren immuunsysteem ontstaat. Dit is zeer aantrekkelijk voor de behandeling van leukemie, omdat de immuunrespons op leukemische cellen doorgaans ernstig verzwakt is. Recent mechanistisch inzicht suggereert dat natuurlijk DPP9 pyroptose onderdrukt door een stabiliserende eiwit-eiwitinteractie (PPI) met de NLRP1-ontstekingssensor. Bovendien heeft DPP9-remming met kleine moleculen slechts een licht destabiliserend effect op de [DPP9-NLRP1] PPI. Dit voorstel suggereert de gerichte klaring van DPP9 uit het cytoplasma in acute myeloïde leukemiecellen om pyroptose te veroorzaken door verbeterde NLRP1-activering. PROTAC's en AUTAC's zijn heterobifunctionele moleculen die de afbraak van een interessant eiwit (POI) bemiddelen door respectievelijk het eigen proteasoom- en autofagische systeem van de cel te kapen. In dit project wordt de implementatie voorgesteld van PROTAC- en AUTAC-technologieën voor gerichte klaring van DPP9 en de daaruit voortvloeiende pyroptose-inductie in acute myeloïde leukemiecellijnen. PROTAC- en AUTAC-moleculen zullen worden ontworpen en gesynthetiseerd, gevolgd door in vitro evaluatie van hun celpermeabiliteit, DPP9-betrokkenheid, DPP9-klaringspotentie en -selectiviteit, en dosis-/tijdsafhankelijkheid van DPP9-klaring. Bovendien zal een vergelijking van de pyroptose-signaturen van PROTACs, AUTACs en DPP9-remmers worden uitgevoerd. Over het geheel genomen kan dit voorstel een superieure therapeutische strategie bieden voor AML en andere soorten kanker.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Diagnostische en theranostische targeting van fibroblastactiveringsproteïne (FAP) met gouden nanodeeltjes met FAPI's en FAPI-fragmenten. 01/01/2023 - 31/12/2025

Abstract

Fibroblast activatie proteïne (FAP) is een celoppervlakte marker van Cancer- Associated Fibroblasts (CAFs) in de meeste sarcomen en in > 90% van de carcinomen. Samen met zijn verwaarloosbare expressie in de meeste andere weefsels maakt dit FAP tot een bijna universele biomarker van tumoren. De afgelopen jaren heeft de diagnostische en therapeutische aanpak van FAP met zogenaamde "FAPIs" veel aandacht gekregen van specialisten in nucleaire geneeskunde/oncologie. Opmerkelijk is dat alle FAPIs hun opmerkelijke tumorhomogeniteit te danken hebben aan een krachtige en selectieve FAP-bindende subeenheid: UAMC1110, ontworpen door de indieners van deze aanvraag. Omdat voor FAPIs een verdere optimalisering van de retentietijd in de tumor nodig is, streven wij ernaar meerdere FAPIs of FAPI-subeenheden te koppelen aan gouden nanodeeltjes (AuNP's). Op deze manier hopen we FAP-targeting AuNPs te verkrijgen met een ongeziene FAP-affiniteit en tumorretentie, als gevolg van het 'multivalentie effect'. De nanodeeltjes zullen worden onderzocht als kankertherapeutica in een muismodel van colorectale kanker en als diagnostica in een laterale flowtest.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Uitdagende zoektocht naar selectieve en krachtige binders van Proteasen in de Tumor Micro-Omgeving. 01/11/2022 - 31/10/2024

Abstract

Verschillende proteasen spelen een belangrijke rol in de tumor micro-omgeving (TME). Het bestrijden van tumoren door modulatie van deze TME-proteasen is dan ook een veelbelovende benadering in de strijd tegen kanker. FAPIs, zeer krachtige en selectieve probes voor Fibroblast Activation Protein (FAP), gebaseerd op UAMC1110, een inhibitor ontwikkeld aan de UAntwerpen, worden momenteel in klinische studies geëvalueerd. De aandacht voor andere zeer relevante TME-proteasen is daarentegen eerder beperkt. Granzyme B (GRZB) is het meest voorkomende protease dat aanwezig is in de granules van cytotoxische immuuncellen aanwezig in de TME en speelt ook een rol in de gerichte vernietiging van tumorcellen. Ondanks tientallen jaren van onderzoek, blijven vele aspecten van de immunobiologie van GRZB enigmatisch. Het is momenteel onbekend welk percentage van het GRZB actief is in de TME. Om te bestuderen of beeldvorming of het meten van actief GRZB voordelen heeft t.o.v. het visualiseren van totaal GRZB, is er behoefte aan selectieve en krachtige GRZB probes. Gezien het belang van GRZB in kankerdiagnose en -behandeling, is het doel van deze postdoc challenge om de zoektocht naar het genereren van zeer selectieve GRZB verbindingen te activeren startende van een 'lead compound' uit de literatuur. De postdoc zal worden uitgedaagd om de hoge-resolutie structuur van dit inhibitor-GRZB complex te bepalen om verder rationeel ligand ontwerp te faciliteren. De labo's die deelnemen aan deze oproep zijn betrokken in het recent gefinancierde OncoProTools (Protease-guided tumor targeting tools to revolutionize cancer diagnostics and treatment) HE-MSCA-Doctoral Network (toegekend bij eerste indiening, UAntwerpen als hoofdaanvrager). UAntwerpen zal twee doctoraatsstudenten (PhD1 en PhD2) aanstellen vanaf januari 2023. Aangezien dit internationale project de start zal zijn van een nieuwe GRZB-onderzoekslijn binnen het 'TME' thema, is versterking van het team met een postdoc sterk aangewezen. De postdoc van deze 'challenge oproep' zal zich verdiepen in de biochemische en structurele karakterisering van GRZB in complex met inhibitoren om de ontwikkeling van geoptimaliseerde GRZB tools/probes te versnellen (zie figuur en legende volgende paragraaf). Het project zal ook ondersteund worden door docking studies voor in silico design van nieuwe inhibitoren (UAMC, Hans De Winter). Verder bieden we in-house toegang tot granzyme activiteitsassays, recombinant eiwit productie- en opzuiveringsinfrastructuur, eiwit-ligand interactie assays en een volledig uitgerust labo voor structurele biologie (LMB, Y. Sterckx). Van de postdoc kandidaat wordt verwacht dat hij/zij eigen experimentele expertise met eiwitexpressie en structurele biologie in het GRZB brengt. Tegelijkertijd zal hij /zij ingebed worden in een dynamisch internationaal netwerk van academische en industriële partners in het domein van de oncologie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Intracellulaire dipeptidyl peptidase 9 (DPP9) interacties in primaire humane bloedcellen: hoe worden ze beïnvloed door nieuwe DPP9 inhibitoren en PROTACs? 01/11/2022 - 31/10/2024

Abstract

Inflammatie is een immuunrespons waarbij de cytosolische multiproteïne complexen, inflammasomen, cruciale signaalplatformen zijn. Recent werd er een belangrijke inflammasoom regulator ontdekt: het intracellulaire serine protease dipeptidyl peptidase 9 (DPP9). Meer specifiek is DPP9 een bindingspartner en een negatieve regulator van twee verwante pathogeen herkenningsreceptoren (PRRs), genaamd 'NLRP1' en 'CARD8'. Echter ontbreekt het inzicht in het exacte mechanisme aangezien er tot op heden geen selectieve DPP9 remmers zijn gerapporteerd. Interessant is dat onze voorlopige gegevens erop wijzen dat er verschillen zijn in DPP9 (co)lokalisatie/complexvorming met deze PRRs tussen verschillende humane bloedceltypes. UAntwerpen ontwikkelde veelbelovende DPP9 inhibitoren (Benramdane S, ingediend) en PROTACs (heterobifunctionele moleculen die een eiwit afbreken), en creëerde een momentum om ze te karakteriseren en te valideren voor gebruik in een cellulaire context. Het doel van dit doctoraat is om in aan-en afwezigheid van de twee beste DPP9 remmers [DPP9-CARD8] en [DPP9-NLRP1] interacties in situ te visualiseren in primaire menselijke bloedcellen en, op moleculair niveau, de bindingsparameters van deze interacties te bepalen. Om na te gaan of de effecten 'on-target' zijn, zullen controle-experimenten met PROTACs en een DPP9-/- cellijn worden geïncludeerd. Inzicht in de interacties tussen DPP9-inflammatoire eiwitten is noodzakelijk om hun potentieel als drug-targets te evalueren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Optimaliseren van FAP-gerichte theranostische radiofarmaca voor gepersonaliseerde kankerbehandeling. 01/10/2022 - 30/09/2026

Abstract

Het fibroblast activatie proteine (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt op stromale cellen in > 90% van alle epitheliale kankers, terwijl de expressie ervan bijna niet gedetecteerd wordt in normale weefsels. Bovendien is de expressie van FAP in geactiveerde fibroblasten zeer beperkt en slechts tijdelijk in volwassen weefsels tijdens normale wondgenezing, ontsteking of fibrose. Kanker-geassocieerde fibroblasten (CAFs) vertegenwoordigen een subpopulatie van stromale cellen met een FAP-positief fenotype en zijn geassocieerd met een slechte prognose in verschillende kankers. De zeer focale expressie en kanker specifieke distributie van FAP maken van dit eiwit een veelbelovende merker voor diagnose en een aantrekkelijk therapeutisch doelwit. Voortbouwend op het succes van FAP-gerichte positron emissie tomografie (PET) radiotracers voor diagnostiek, worden FAP-gerichte radiofarmaceutische therapieën momenteel intensief onderzocht. Bovendien bieden FAP- gerichte radiofarmaca de mogelijkheid tot diagnostische beeldvorming en gerichte radionuclidetherapie gebruikmakend van hetzelfde ligand (theranostics), waardoor een gepersonaliseerde behandeling van kanker mogelijk wordt. Echter, de relatief snelle eliminatie uit de tumor en de inadequate farmacokinetiek van de huidige FAP-liganden vormen echter een groot probleem voor radioligandtherapie. Daarom is het doel van dit project om efficiënte FAP-radiotheranostics te maken. De radiotracers zullen in vitro geëvalueerd worden om de FAP activiteit en selectiviteit te beoordelen. Tenslotte zal een humaan kankermuismodel gebruikt worden om zowel de beeldvorming als het therapeutisch potentieel van onze FAP-radiotracers te evalueren. Indien onze strategie succesvol is, zal ze artsen helpen patiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij een radionuclidetherapie gericht op FAP.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Protease-geleide tumor targeting voor een doorbraak in de diagnose en behandeling van kanker (OncoProTools). 01/09/2022 - 31/08/2026

Abstract

Europa heeft een hoge incidentie aan kankers: in 2020 werd bij 2,7 miljoen EU-burgers de ziekte vastgesteld en verloren 1,3 miljoen burgers hun leven eraan. eraan. Deze tol zal naar verwachting verder stijgen, vooral omdat de Europese bevolking vergrijst: in 2035 zal kanker de belangrijkste doodsoorzaak in de EU zijn. In 2021 publiceerde de EC haar "Europe's Beating Cancer Plan" (EBCP), waarin wordt opgeroepen tot een grote impuls voor kankeronderzoek. Kankerdiagnostiek en -therapieën moeten snel effectiever en selectiever, patiëntvriendelijker en gepersonaliseerd worden. Al deze doelstellingen worden rechtstreeks aangepakt door de ontwikkeling van betere strategieën om tumoren aan te pakken. Kenmerkend is dat diagnostica en therapeutica worden uitgerust met een vectorunit. De vector bindt aan een eiwit dat op kankercellen of in de tumormicro-omgeving (TME) tot overexpressie komt, waardoor de diagnostische of therapeutische lading in de tumor accumuleert. De laatste decennia is veel energie gestoken in benaderingen waarbij antilichamen als vectoren worden gebruikt, maar het rendement van de investeringen was over het algemeen vrij laag. Interessante recente innovaties zijn gebaseerd op vectoren met kleine moleculen die gericht zijn op TME-proteasen. Proteasen zijn ideale kandidaten voor tumor targeting: ze zijn vaak sterk overgeëxpresseerd in de TME en bezitten een actief centrum dat hoge affiniteitsverankering van vectoren mogelijk maakt. Leden van dit consortium hebben een leidende rol gespeeld in deze ontwikkelingen. OncoProTools wil doorbraken in kankerdiagnose en -therapie forceren door: 1) Het verkennen van innovatieve locaties voor protease targeting in CAR T-celtherapie. 2) Het ontdekken van nieuwe vectoren die binden aan andere TME proteasen: cathepsins S, B, L en granzyme B 3) Het personaliseren van toepassingen van protease targeting: het leveren van innovatieve diagnostiek door een beter begrip van de TME biologie. Tegelijkertijd zal OncoProTools aan 10 doctoraatskandidaten een opleidingsprogramma aanbieden dat de MSCA-waarden weerspiegelt. Zij zullen via hzet OncoProTools netwerk alle kansen krijgen om de toekomstige leiders te worden van Onderzoek & Innovatie in Europa.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Weefselspecifieke inductie van autofagie als een innovatieve therapeutische strategie bij cardiovasculaire en metabole ziektes (CARDIOFAGIE) 01/07/2022 - 30/06/2024

Abstract

Het westers dieet is hypercalorisch en wordt gekenmerkt door een hoog vet- en suikergehalte. Het is verantwoordelijk voor een epidemie van hart- en vaatziekten, voornamelijk atherosclerose (AS), en stofwisselingsstoornissen, waaronder niet-alcoholische leververvetting (NAFLD). De enige beschikbare therapeutische optie voor deze aandoeningen, is een aanpassing van levensstijl, in het bijzonder aanpassing van het dieet en lichaamsbeweging. Therapietrouw aan deze maatregelen is echter meestal suboptimaal. Farmacologische behandelingsopties zouden daarom een aanzienlijk potentieel kunnen hebben om het perspectief voor patiënten te verbeteren. In deze context wordt de farmacologische inductie van autofagie intensief bestudeerd. Autofagie is het belangrijkste ontgiftings- en recyclagemechanisme van cellen. Er werd bovendien aangetoond dat autofagie disfunctioneel wordt in AS en NAFLD en dat kleine moleculen die het proces stimuleren, deze ziekten in diermodellen kunnen behandelen. Alle bekende autofagie-inducerende moleculen missen echter specificiteit, en er wordt aangenomed dat dit systemische toxiciteit kan veroorzaken bij chronische toepassing. In dit voorstel vermijden we systemische blootstelling aan deze moleculen door ze specifiek te richten op weefsels die relevant zijn voor de ziekte. Ten eerste zullen krachtige autofagie-inductoren chemisch worden gekoppeld aan geselecteerde 'homing-peptiden' die de moleculen afleveren aan disfunctionele vasculaire endotheelcellen bij atherosclerose. Op dezelfde manier veronderstellen we dat triantennair N-acetylgalactosamine (GN3) autofagie-inductoren naar levercellen kan leiden in de context van NAFLD. Alle moleculen die in dit project worden bereid, zullen eerst in cellen worden bestudeerd: zowel het autofagie-inductiepotentieel als de weefseltargeting zullen grondig worden geëvalueerd. Voor het beste molecuul (endotheel- of levergericht), zal in vivo proof-of-concept worden geleverd in muizen. Op deze manier wordt het potentieel van het voorstel om nieuwe, relevante geneesmiddelen op te leveren maximaal gevaloriseerd.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Biomerker- en therapieontwikkeling door moleculaire beeldvorming van kleine proefdieren. 01/06/2022 - 31/05/2026

Abstract

De afgelopen decennia werden verschillende traditionele medische beeldvormingstechnieken ontwikkeld voor routinegebruik. Deze beeldvormingsmodaliteiten, zoals computertomografie (CT), magnetische resonantie beeldvorming (MRI), echografie en nucleaire beeldvorming (PET/SPECT) zijn breed toepasbaar voor de beeldvorming, diagnose en behandeling van zowel patiënten als kleine proefdieren. Een uniek kenmerk van moleculaire beeldvorming is het gebruik van moleculaire beeldvormingsmiddelen (endogene moleculen of exogene speurstoffen) om bepaalde doelwitten of reactiepaden in beeld te brengen en biologische processen in vivo te visualiseren, karakteriseren en kwantificeren. Hoge resolutie beeldvormingssystemen voor kleine proefdieren, zoals microPET/CT scanners, zijn belangrijke hulpmiddelen geworden in preklinisch onderzoek. Een substantieel voordeel van deze techniek is het niet- invasieve karakter van deze beeldvormingsexperimenten, waardoor longitudinale studies mogelijk zijn, elk proefdier als zijn eigen controle fungeert, en het aantal proefdieren kan gereduceerd worden. Deze benadering met geminiaturiseerde klinische scanners maakt zo de brug naar de ziekenhuispraktijk, wat uiteindelijk resulteert in verbeterde patiëntenzorg of -behandeling. Met deze aanvraag beogen wij onze bestaande microPET/CT-scanners uit 2011 na tien jaar dienst te vervangen door een digitaal up-to-date systeem, ter verderzetting van onze preklinische moleculaire beeldvormingsstudies.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling van selectieve remmers en activiteitsgebaseerde probes voor dipeptidyl peptidase 9 (DPP9). 01/11/2021 - 31/10/2025

Abstract

DPP9 is een cytosol protease dat verwant is aan, onder andere, diabetes doelwit DPP4 en aan DPP8. Vooral DPP8 is zeer homoloog aan DPP9 en beide enzymen komen meestal tegelijkertijd voor in cellen. Recent onderzoek toont dat DPP9 een NLRP1-inflammasoom inhibitor is en, zeer relevant, inflammatoire celdood induceert in de meeste Acute Myeloïde Leukemie (AML) cellijnen. Dit effect is ook aanwezig in muismodellen van AML, wat aantoont dat DPP9-inhibitie een innovatieve strategie kan zijn voor de behandeling van AML en verwante maligniteiten. Tot op heden echter werden enkel niet-selectieve DPP8/9 remmers gerapporteerd en deze verbindingen hebben gekende toxiciteit en stabiliteitsproblemen. Hierdoor wordt hun toepassing beperkt tot preklinische settings. Recente, preliminaire data van de onderzoeksgroepen die deze doctorandus zullen begeleiden, tonen dat specifieke structurele modificaties van de klinisch gebruikte DPP4-remmer vildagliptine nieuwe verbindingen oplevert met ongeziene DPP9 selectiviteit. Deze molecules zullen gebruikt worden als basis voor nieuwe remmers met verder gemaximaliseerde DPP9 selectiviteit. Voor alle molecules zal de DPP9 affiniteit/selectiviteit bepaald worden. De beste remmers zullen verder onderzocht worden in cellen en voor de meest veelbelovende molecule zal de farmacokinetiek in muizen bepaald worden. Dezelfde meest veelbelovende remmer zal ook gebruikt worden als structurele basis voor selectieve activiteitsgebaseerde biomerkerprobes van DPP9.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Validering van autofagie inductie als therapeutische strategie: van drug discovery en preklinische evaluatie tot safety- en biomerkeronderzoek. 01/01/2021 - 31/12/2024

Abstract

Autofagie is een algemeen fysiologisch proces dat onnodige of disfunctionele cellulaire componenten uit het cytoplasma verwijdert. Defecte autofagie werd recent geïdentificeerd als een kenmerk van verschillende ziekten. In dit kader is er sterke interesse in farmacologische agentia die autofagie stimuleren (zogenaamde 'autofagie-inductoren'), als mogelijke behandeling voor deze ziekten. De ondubbelzinnige validering van autofagie-inductie als therapeutische strategie ontbreekt echter tot op heden. Veel obstakels blijven bestaan, waaronder de afwezigheid van krachtige, selectieve en 'druglike' autofagie-inductoren en gemakkelijk transleerbare preklinische resultaten die met dergelijke verbindingen worden verkregen. Bovendien zouden de beschikbaarheid van betrouwbare biomerkers voor autofagie en aanvullende fundamentele veiligheidsgegevens voor deze benadering, sterk bijdragen aan de genoemde validatie. Dit voorstel wil een antwoord bieden op de bestaande beperkingen in het domein. Recent voerden we een fenotypische High-Throughput Screen (HTS) uit op een bibliotheek van moleculen, gecureerd op vlak van druglikeness: verbindingen in deze bibliotheek werden voorgeselecteerd bij verschillende providers op basis van in silico biofarmaceutische scores. Eén familie die in de screening werd geïdentificeerd en reeds maximaal werd gevalideerd voorafgaand aan dit voorstel, zal chemisch verder worden geoptimaliseerd. Het biofarmaceutische profiel van de beste nieuwe vertegenwoordiger zal grondig in vivo worden gekarakteriseerd, zowel met PET-gebaseerde farmacokinetiek als met fenotypische farmacodynamiek. De verbinding zal vervolgens worden onderzocht in twee muismodellen van ziekten die worden gekenmerkt door autofagiedefecten: atherosclerose en Charcot-Marie-Tooth perifere neuropathieën. Daarnaast willen we onderzoeken of autofagie-inductie intrinsiek voldoende veilig is als therapeutische strategie. Bestaande hypothesen dat autofagie-inductie tumorigenese en/of tumorgroei zou kunnen versnellen, zullen in vivo worden onderzocht. In hetzelfde kader zal met behulp van metabolomics worden gekeken of eventuele cellulaire stress 'fingerprints' kunnen geïdentificeerd worden bij chronische of langdurige autofagie-stimulatie. Ten slotte zal metabolomics ook gebruikt worden om cellulaire biomarkers van autofagie-inductie te identificeren. Deze laatste zullen worden gevalideerd in plasmamonsters van dieren die systemisch werden behandeld met autofagie-inductoren. Alles samen verwachten we dat de kennis en moleculaire 'tools' die door dit voorstel worden gegenereerd, een grote impact zullen hebben op het autofagiedomein en op lopend onderzoek om autofagie-inductie als therapeutische strategie te valideren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De rol van dipeptidyl peptidase 9 (DPP9) in humane monocyt-afgeleide macrofagen: onderzoek naar DPP9 bindingspartners & natuurlijke substraten, gebruik makend van chemische en cellulaire methoden. 01/01/2021 - 31/12/2024

Abstract

Preliminaire data tonen dat het enzym dipeptidyl peptidase 9 (DPP9), dat aanwezig is in macrofagen, ontstekingsreacties en de daarmee samenhangende celdood controleert. Ontsteking is een normale reactie van weefsels tegen infecties, chemische aanvallen en lichamelijke letsels, maar in sommige gevallen wordt ontsteking chronisch en veroorzaakt het schade. Een beter begrip van het ontstekingsproces biedt nieuwe therapeutische mogelijkheden. In dit project zullen we ons richten op de rol van het intracellulaire protease DPP9 in macrofagen afkomstig van menselijke witte bloedcellen. De kristalstructuur van DPP9 is onlangs opgehelderd en kan nu gebruikt worden om krachtige en selectieve DPP9-remmers, alsook substraten te ontwikkelen. We zullen ook de menselijke THP-1 cellijn modificeren om DPP9 te elimineren. Met behulp van de DPP9-remmers en gemanipuleerde cellijnen zullen we bepalen onder welke omstandigheden DPP9 een sleutelrol speelt in de macrofaagfunctie. Tenslotte zullen de moleculaire bindingspartners van DPP9 geïdentificeerd worden. We zullen zowel natuurlijke substraten als niet-substraat interactiepartners van DPP9 in macrofagen bestuderen. De interacties zullen gekarakteriseerd worden op moleculair niveau. Onze fundamentele biochemische bevindingen en nieuwe chemische tools zullen de ontwikkeling van toekomstige therapieën voor ziekten waarbij DPP9 een rol speelt, aanzienlijk bevorderen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Behandeling van autofagie tekorten in de ziekte van Charcot-Marie-Tooth veroorzaakt door mutaties in de kleine heat-shock proteïnes HSPB1 en HSPB8. 01/01/2021 - 31/12/2024

Abstract

Autofagie is een fysiologisch proces dat onnodige of disfunctionele cellulaire componenten uit het cytoplasma verwijdert. Defecte autofagie wordt steeds vaker erkend als een kenmerk van vele aandoeningen, zoals de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT). In dit kader hebben fundamenteel onderzoek en geneesmiddel-ontwikkeling een sterke behoefte aan betrouwbare, drug-like autofagie-inductoren. Een fenotypische screening werd uitgevoerd op verbindingen die vooraf geselecteerd werden op basis van hun geneesmiddel-potentieel. In totaal werden 3 chemische families geïdentificeerd die nog niet geassocieerd werden met autofagie inductie. Na validatie, activiteitbepaling en studie van het mogelijke werkingsmechanisme, werd de meest veelbelovende chemische family geselecteerd. Structuur-activiteit relaties zullen worden opgebouwd en chemische optimalisatie is voorzien om nieuwe verbindingen te bekomen met een verbeterde activiteit en optimaal fysicochemisch profiel. Doelwitidentificatie is voorzien. Alle nieuwe verbindingen zullen onderzocht worden in een celmodel voor CMT neuropathie geassocieerd met mutaties in HSPB1 en HSPB8. We verwachten dat autofagie inductie een sterk translatiepotentieel heeft. Uiteindelijk wordt 1 geoptimaliseerde verbinding geselecteerd voor een uitgebreide evaluatie in een muismodel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Autofagie in inflammatie en inflammatoire aandoeningen (ATLANTIS), van fundamentele mechanismen naar experimentele therapie. 01/01/2021 - 31/12/2024

Abstract

Autofagie is cruciaal in de pathofysiologie van ontstekingen, infecties en kanker. Autofagie is een cellulair proces dat zorgt voor overleving van cellen tijdens stress o.a. door beschadigde organellen en toxische metabolieten, zoals eiwitaggregaten of intracellulaire pathogenen, te verwijderen. Het Atlantis onderzoeksconsortium (AuTophagy in InfLAmmatioN and inflammaTory dISorders) brengt een team samen van expert onderzoekers uit complementaire onderzoeksdomeinen van autofagie, cellulaire reactiewegen in (kanker)celdood en inflammatie, (lymfe)angiogenese en atherosclerose, drug screening en medicinale chemie. We willen op een geïntegreerde manier de impact van autofagie en de modulatie ervan bij verschillende vaatziekten bestuderen, nl. kritieke ziekten, tumor-gedreven (lymfe)angiogenese en atherosclerose om innovatieve farmacologische modulatoren van autofagie te exploiteren als nieuwe experimentele therapeutische platformen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling van nieuwe moleculen voor de behandeling van niet-tuberculeuze mycobacteriën die synergetisch kunnen werken met bed aquiline en cytochroom bc geneesmiddelen (RespiriNTM) 01/05/2019 - 30/04/2025

Abstract

Niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) zoals Mycobacterium avium complex (MAC) en Mycobacterium abscessus veroorzaken long aandoeningen die gelijken op tuberculose (TBC). Deze infecties komen voornamelijk voor in patiënten met een verzwakt immuunsysteem en in patiënten die lijden aan andere longziekten zoals cystic fibrosis. De incidentie en prevalentie van de longziekten veroorzaakt door NTM neemt wereldwijd toe, voornamelijk in de Verenigde Staten en Japan en in andere delen van de wereld waar TBC verminderd is. NTM ziekten zijn reeds minstens driemaal meer prevalent dan TBC. Behandeling van NTM infecties gebeurt met combinaties van enkele bestaande antibiotica. Echter, de antibiotica gebruikt bij de meest voorkomende bacteriën (MAC en M. Abscessus) zijn veel minder actief dan de huidige behandelingsschema's bij TBC. Bovendien is het meestal noodzakelijk om de behandeling minstens 12 tot 24 maanden aan te houden. Deze lange en complexe behandeling verhoogt bovendien de kans op het induceren van resistentie in NTM en multiresistente NTM werden dan ook al aangetoond. De voornaamste doelstelling van het Respiri-NTM project is het ontdekken van nieuwe geneesmiddelkandidaten die gebruikt kunnen worden in meer efficiënte en kortere combinatie behandelingen van NTM en multiresistente NTM en die minder vatbaar zijn voor resistentie ontwikkeling. Deze nieuwe moleculen zullen het energie metabolisme van NTM als doelwit hebben en zullen ontwikkeld worden vanuit recente ontdekte inhibitoren van de mycobacteriële respiratory keten.Bovendien zal een nieuwe fenotypische screening gebeuren om nieuwe doelwitten in NTM te ontdekken. Tenslotte zullen we ook gastheer factoren die essentieel zijn voor het intracellulaire overleven van NTM als doelwit nemen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling van nieuwe antimicrobiële middelen tegen tuberculosis die in synergie werken met bedaquiline, cytochrome bc of cytochrome bd inhibitors (RespiriTB) 01/05/2019 - 30/04/2025

Abstract

Ondanks grote vooruitgang in biomedisch onderzoek is tuberculosis (TB), veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis (Mtb), nog steeds de dodelijkste infectieziekte in de wereld. De opties voor de behandelingen zijn beperkt, duur en niet altijd verkrijgbaar in ontwikkelingslanden en de patiënten vertonen vele nevenwerkingen van de huidige geneesmiddelen. Er is dus een grote nood aan de ontwikkeling van nieuwe combinatietherapieën met meer efficiënte, kortere en veiligere behandelingen voor alle vormen van TB. Het doel van RESPIRI-TB is om nieuwe geneesmiddelkandidaten te bekomen die minder gevoelig zijn aan resistentie-ontwikkeling en die een kortere therapieduur geven voor TB en multi-drug TB. Zo'n geneesmiddelencombinatie zal synergistisch werken op het energiemetabolisme van Mtb of op complementaire doelwitten. Om dit te bereiken worden recent ontdekte inhibitoren van de Mtb respiratoire pathway verder ontwikkeld. Daarnaast richt het onderzoek zich op het Mtb moleculair mechanisme om reactieve zuurstofverbindingen te reduceren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Selectieve inhibitoren van dipeptidyl peptidase 9 (DPP9) voor inductie van inflammatoire celdood (pyroptose) in kankercellen. 01/09/2022 - 31/08/2023

Abstract

Dipeptidyl peptidase 9 (DPP9) is een cytosolisch serine protease. Dit enzym geniet sinds kort ruime internationale onderzoeksaandacht, door de recent ontdekte rol die het speelt bij inflammatoire celdood (pyroptose). Er werd ondermeer aangetoond dat inhibitie of knock-down van DPP9 leidt tot inductie van pyroptose in acute myeloïde leukemie cellen, zowel in vitro als in vivo. Ook in andere oncologie domeinen wordt momenteel onderzocht of DPP9 inhibitie kan gebruikt worden voor pyroptose inductie. Bij deze vorm van geprogrammeerde celdood worden de kankercellen niet alleen afgedood, maar stellen zij ook eiwitten vrij die voor een sterke lokale opregulering van het aangeboren immuunsysteem zorgen. Dit immunotherapeutisch effect wordt algemeen als bijzonder veelbelovend beschouwd. Tot op heden werden geen klinisch bruikbare en selectieve DPP9 remmers gerapporteerd. Zeer recent echter identificeerden de aanvragers een reeks laag nanomolaire, kleine molecule remmers van DPP9 met ongeziene selectiviteitsindices ten opzichte van alle aan DPP9 verwante enzymen. Gezien de eigenschappen van deze verbindingen en hun aanzienlijke valorisatiepotentieel werd een patentaanvraag ingediend tijdens juni 2022. Dit IOF-POC project moet wetenschappelijke data genereren die de ingediende patentaanvraag verder versterken. Daarnaast moeten de data industriële partners kunnen overhalen om een licentie op het ingediende patent te nemen. Naast nieuwe chemische data, omvat deze aanvraag daarom in vivo farmacokinetisch, farmacodynamisch en in vitro fenotypisch onderzoek naar de nieuwe remmers.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling van op Fibroblast Activation Protein (FAP) gerichte theranostische liganden met een verbeterd farmacokinetisch profiel. 01/09/2022 - 31/08/2023

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt bij > 90% van alle epitheliale kankertypes, terwijl het nauwelijks aanwezig is in normale weefseltypes. Daarnaast komt FAP transiënt en zeer gelokaliseerd tot expressie gedurende wondheling, inflammatie en fibrose, en dan hoofdzakelijk op geactiveerde fibroblasten. Deze zeer focale expressie maakt van FAP een veelbelovende diagnostische merker en een aantrekkelijk therapeutisch doelwit: niet alleen bij kanker maar ook bij fibrotische en cardiovasculaire ziekte. UAntwerpen heeft een toegekend patent voor de enige zeer krachtige, selectieve en oraal bio-beschikbare kleine molecule remmers van FAP die tot op heden gerapporteerd werd (US9346814 en EP2804859). Eén van deze moleculen (UAMC1110) heeft toepassing gevonden als de basisstructuur voor Positron Emmissie Tommografie (PET) probes die binden aan FAP en ook voor structureel gerelateerde radiotherapeutische probes die gebruikt kunnen worden voor radionuclide therapie. De farmaceutische industrie heeft momenteel grote interesse in beide moleculetypes. Ook aan UAntwerpen gebeurt onderzoek naar dergelijke moleculen. In een vorig IOF-POC project, werkten de aanvragers van dit project samen aan 18F-gelabelde PET probes die kunnen gebruikt worden in oncologie, fibrose en verwante domeinen. De moleculen die we ontwikkelden, bleken een veelbelovende stabiliteit, farmacokinetiek en affiniteit voor tumoren te hebben in vivo, meer bepaald in xenogaften van humaan glioblastoom en colorectale kanker. Over deze moleculen werd recent een patentaanvraag ingediend. Niettemin is een verdere optimalisatie van deze moleculen mogelijk, voornamelijk op vlak van gastro-intestinale excretie. Dit laatste aspect is onder meer zeer relevant in het kader van radionuclide therapie. Via structurele optimalisatie (verhogen van de probe-polariteit), wil dit POC project maximaal geoptimaliseerde FAP probes bekomen. De geoptimaliseerde moleculen en de geassocieerde biologische data (in vitro en in vivo), zullen opgenomen worden in een patentaanvraag die begin juni 2022 werd ingediend. Dit zou deze nieuwe patentaanvraag zo robuust mogelijk moeten maken en op korte termijn industriële in-licentiëring ervan moeten faciliteren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

DPP-TACDRUG. 01/06/2022 - 31/05/2023

Abstract

Dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) is een post-proline klievend serineprotease. Het komt voor in het cytosol van verschillende celtypen. De laatste tijd is er grote interesse in de rol van DPP9 in immunologische en oncologische processen, omdat werd aangetoond dat DPP9-remming een pro-inflammatoir type celdood (pyroptosis) veroorzaakt, selectief in myeloïde leukemiecellen. Pyroptose is een lytische vorm van geprogrammeerde celdood, die vooral is waargenomen in immuuncellen. Het proces rekruteert en activeert doorgaans andere immuuncellen en ontstekingsmediatoren, waardoor het aangeboren immuunsysteem lokaal wordt geactiveerd. Dit is vooral aantrekkelijk voor de behandeling van leukemie, omdat de immuunrespons op leukemische cellen doorgaans ernstig onderdrukt is. Ter illustratie: veelbelovende resultaten van DPP9-remming werden getoond in diermodellen van acute myeloïde leukemie (AML). Bovendien is het potentieel van pyroptose recentelijk aangetoond in veel andere kankerceltypen, wat mogelijkheden biedt om door DPP9 gemedieerde pyroptose ook in andere domeinen van de oncologie te bestuderen. Recent mechanistisch inzicht in de rol van het enzym bij pyroptose suggereert dat native DPP9 pyroptose onderdrukt door een stabiliserende eiwit-eiwitinteractie (PPI) met de NLRP1-ontstekingssensor. Omgekeerd bleek remming van DPP9 door kleine moleculen het [DPP9-NLRP1]-complex te verstoren, waardoor NLRP1-activering op gang kwam. Dit leidt tot caspase-1-activering, cytokine-rijping en pyroptose. Deze bevinding vormt de basis voor de hoofdhypothese van dit project, namelijk dat gerichte klaring van DPP9 uit het cytoplasma pyroptose veroorzaakt in acute myeloïde leukemiecellen door verbeterde NLRP1-activering. Bovendien zou DPP9-klaring bijzonder efficiënt kunnen zijn bij pyroptose-inductie in vergelijking met DPP9-remming: de laatste heeft volgens de huidige inzichten slechts een licht destabiliserend effect op de [DPP9-NLRP1] PPI.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoek naar een nieuwe klasse van autofagie-inducerende kleine moleculen: chemische/biologische optimalisatie, doelwit identificatie en validatie in een muismodel van atherosclerose. 01/11/2020 - 31/10/2023

Abstract

Autofagie is een normaal fysiologisch proces dat overbodige of verouderde eiwitten en organellen verwijdert uit cellen. Autofagiedefecten werden de laatste jaren geïdentificeerd als gemeenschappelijke kenmerk van veel menselijke ziekten. Daarom is er een belangrijke nood aan betrouwbare en druglike moleculen die autofagie kunnen induceren. In dit verband voerden we recent een fenotypische Hoge-Doorvoer-Screening uit op 11.000 verbindingen die rigoureus werden gepreselecteerd op basis van fysicochemische en 'druglikeness'-parameters. Tien verschillende chemische families werden geïdentificeerd die niet eerder in verband werden gebracht met autofagie inductie. Na grondige validering en bepaling van potentie, werden 2 families geprioritiseerd voor verder onderzoek. Dit voorstel omvat onderzoek naar de meest veelbelovende familie verbindingen. Structuur-activiteitsrelaties zullen worden opgesteld en de farmacofoor van de familie zal worden geïdentificeerd. Daarnaast zal via chemische optimalisatie getracht worden om nieuwe analogen te bekomen met een verder toegenomen potentie en een zo geschikt mogelijk fysico-chemisch profiel. Alle nieuwe verbindingen zullen in cellen onderzocht worden, de beste nieuwe molecule zal ook onderzocht worden in een in vivo model van athersoclerose. Tenslotte zal getracht worden om het biologisch doelwit van de moleculen te identificeren via affiniteitschromatog

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Biofarmaceutische optimalisatie van PET diagnostica voor fibroblast activation protein (FAP) 01/05/2020 - 30/09/2021

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt op stromale cellen van ruim 90% van alle epitheliale tumoren. Daarnaast komt het voor in pathologische lesies waarin weefselremodellering optreedt. FAP is zo goed als afwezig in normale, gezonde weefsels. FAP wordt als therapeutisch target bestudeerd en, recenter, ook als biomerker: niet enkel in de oncologie, maar ook in bijvoorbeeld verschillende types fibrose en in cardiovasculaire aandoeningen. UAntwerpen heeft een toegekend patent voor de enige tot op heden bekende oraal biobeschikbare, zeer selectieve remmers van FAP (US9346814 and EP2804859). Eén van de verbindingen in dit patent (UAMC1110) krijgt uitgebreid aandacht als een potentieel therapeuticum, en ook als structurele basis voor diagnostische probes. Ook aan de UAntwerpen loopt onderzoek naar UAMC1110 derivaten die hun voornaamste toepassing in de diagnostiek hebben. Een VLAIO-O&O project met HistoGeneX werd recent geïnitieerd, waarbij fluorescente en colorigene UAMC1110 derivaten gebruikt worden om onco-biopten te karakteriseren. De aanvragers van dit project willen de aanwezige expertise in dit domein verder gebruiken voor de aanmaak van FAP-targetende PET probes die gebruikt kunnen worden in de diagnostiek.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Celdood detectie platform. 01/01/2020 - 31/12/2021

Abstract

We vragen financiering aan voor twee basisinfrastructuur apparaten om celdood te meten, alsook een reeks biochemische parameters die cruciaal zijn om de modus van celdood te bepalen, zoals caspase-activering, reactieve zuurstofradicalen, calcium, mitochondriale membraanpotentiaal, lysosomale lekkage en peroxidatie van lipiden: 1) FLUOstar® Omega-plaatlezer met atmosferische regeleenheid en 2) BD Accuri C6 Plus persoonlijke flow cytometer. Deze twee instrumenten zijn perfect complementair, terwijl de Fluostar gemiddelde waarden bepaalt van celpopulaties die zijn uitgezaaid in elke type plaat (tot 384 well platen), meet de Accuri op het niveau van één cel waardoor heterogene responsen kunnen worden gedetecteerd. Om de overgang van het Pathofysiologie lab (geleid door Patrick D'Haese tot 2020) naar het onderzoekslaboratorium voor Celdood en Inflammatie (geleid door Tom Vanden Berghe vanaf 2020) soepel te laten verlopen, is de investering in deze fundamentele maar cruciale apparatuur om celdood en aanverwante biochemische kenmerken te analyseren essentieel. Investeringen in het celdoodplatform van UAntwerpen zullen de recent geïnitieerde samenwerkingen op het gebied van celdoodonderzoek aan UAntwerpen stimuleren. Celdoodonderzoek is zeer aanwezig maar sterk verspreid binnen de faculteiten FBD en GGW, daarom werden door ons maandelijkse sessies van de 'Cell Death Hot Talks' opgezet (ondersteund door het OEC Infla-Med). Deze sessies zullen zowel (i) de uitwisseling van lopend celdoodonderzoek en (ii) het delen van 'tools' vergroten als (ii) potentiële samenwerkingen stimuleren. In lijn met het delen van celdood gerelateerde expertise en technieken is er een grote behoefte om een platform op te zetten om celdood te meten en te karakteriseren binnen de faculteiten FBD en GGW. Deze investering past goed in de strategische langetermijnplanning waarin celdood één van de vier onderzoeksclusters is binnen het Departement Biomedische Wetenschappen. Bovendien zou het celdoodplatform een belangrijke rol kunnen spelen als een springplank om van celdood een speerpunt te maken.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Farmacologische modulatie van autofagie in vasculaire ziekten. 01/12/2019 - 30/11/2023

Abstract

Ondanks recente wetenschappelijke en technologische ontwikkelingen blijven vaatziekten de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in Europa. Autofagie is een subcellulair proces voor bulkvernietiging van eiwitten en organellen in lysosomen, en essentieel voor een goede vasculaire functie. Omdat verminderde autofagie, of een defect in dit proces, aan de basis ligt van belangrijke fenotypische kenmerken bij vaatziekten, is er een dringende behoefte aan farmacologische interventies met verbindingen die autofagie in het vaatstelsel stimuleren. Om aan deze behoefte te voldoen, zal een doctoraatstudent (binnen het Laboratorium voor Medicinale Chemie, Afdeling Farmaceutische Wetenschappen) worden aangeworven om een betrouwbaar platform uit te bouwen voor hit-to-lead optimalisatie van autofagie-inducerende geneesmiddelen en karakterisering van hun werkwijze. Daarnaast zal een postdoctoraal onderzoeker (binnen het Laboratorium voor Fysiofarmacologie, Afdeling Farmaceutische Wetenschappen) worden ingehuurd om autofagie-inductie te evalueren in muismodellen van vaatziekten zoals arteriële stijfheid en atherosclerose.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Design en synthese van activititeitsgebaseerde biomerker probes voor fibroblast activation protein alpha (FAP-alpha). 01/12/2019 - 30/11/2020

Abstract

Fibroblast activation protein alpha (FAP-alpha) is een serine protease dat eiwitten selectief na een proline residu knipt. In de meeste gezonde, volwassen weefsels is FAP-expressie laag of niet detecteerbaar . FAP is echter sterk opgereguleerd in lesies die geassocieerd zijn met idiopathische longfibrose (IPF), hepatische fibrose, reumatoïde arthritis en atherosclerose. Het is ook aanwezig in stromaal weefsel van een groot aantal tumortypes, waaronder bijna alle epitheliale carcinomen. Bovendien is geweten dat voor sommige van de hierboven genoemde pathologieën, FAP-activiteit en/of het expressieniveau ervan, gecorreleerd zijn met patiënt-prognose, de ernst van de ziekte of de gevoeligheid voor behandeling. Vanuit dit perspectief wordt FAP momenteel beschouwd als een zeer veelbelovende biomerker. Het grootste deel van het onderzoek naar de biomerker-eigenschappen van FAP heeft zich tot nog toe gefocust op kwantificering van expressieniveau's. Hiervoor wordt meestal gebruik gemaakt van klassieke immuno-chemische technieken (bijvoorbeeld ELISA). Als alternatief voor, of als aanvulling op het meten van de expressieniveaus van het enzym, onderzoeken wij of FAP's enzymatische activiteitsstatus een nóg betere biomerker zou kunnen zijn voor de genoemde ziektes. Zowel voor de experimentele validatie hiervan, als om fundamentele vragen te kunnen beantwoorden over de regulering van FAP-activiteit, zijn nieuwe zogenaamde "activiteitsgebaseerde biomerkerprobes" nodig. Dit project richt zich op het ontwerp, de synthese en de evaluatie van dergelijke innovatieve moleculen. Verschillende types verbindingen worden bereid waaronder fluorescente en fluorigene derivaten, maar ook radioactief gelabelde moleculen worden ontworpen en getest. Dit onderzoek verloopt in samenwerking met de onderzoeksgroepen Medische Biochemie (Prof. Ingrid De Meester, Prof. Anne-Marie Lambeir) en met het Molecular Imaging Center Antwerpen (MICA, Prof. Steven Staelens).

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Het ontwikkelen van specifieke reagentia en methoden voor de evaluatie van FAP als een predictieve/ prognostische biomerker in kanker. 01/11/2019 - 31/10/2023

Abstract

Immunotherapie is een veelbelovende behandeling voor kanker. Helaas treedt primaire resistentie vaak op. Om die reden is er een grote vraag naar predictieve biomerkers. Fibroblast activatie proteïne (FAP), een enzym dat selectief tot expressie komt in kankergeassocieerde fibroblasten (CAFs) in 90% van alle humane epitheliale carcinoma's, is een veelbelovende predictieve biomerker voor immunotherapie resistentie. Vandaag ontbreekt het aan specifieke technieken en methoden die de expressie en/of activiteit van FAP kunnen nagaan in de tumor micro-omgeving. Om die reden is het eerste doel van dit project, het ontwikkelen van specifieke reagentia en accurate methoden om FAP te bepalen in de tumor micro-omgeving. We zullen 2 fluorescente methoden ontwikkelen, één gebaseerd op een fluorescent gemerkte inhibitor en één gebaseerd op een fluorescent gemerkt antilichaam. De derde methode is gebaseerd op een FAP-specifiek substraat voor histochemie en laat in situ amplificatie van het signaal toe. Vroege detectie van uitzaaiingen blijft een belangrijke hinderpaal in de diagnose en er is noodzaak aan nieuwe biomerkers die metastasen in een vroegtijdig stadium zouden kunnen opsporen. Recentelijk werd gesuggereerd dat circulerende FAP+CAFs een interessante biomerker zouden kunnen zijn voor uitzaaiingen. Het tweede doel van dit project is dan ook het ontwikkelen van specifieke, accurate methoden om FAP+CAFs aan te reiken en te detecteren in het bloed van patiënten met uitzaaiingen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Impact van extracellulaire matrix organizatie in de tumor micro-omgeving op efficaciteit van immunotherapie in DNA mismatch repair deficient tumoren. 01/09/2019 - 31/08/2023

Abstract

Immunotherapie zorgt voor een revolutie in de klinische behandeling van meerdere kankertypen, waaronder DNA mismatch repair-deficient tumors (Galluzi et al., 2018). Zelfs in deze vooraf geselecteerde groep patiënten wordt echter slechts bij een vijfde van de patiënten een goede en volledige respons bereikt (Le et al., 2016; Le et al., 2017). Er zijn dus nog steeds enorme kansen voor verbetering. De aanwezigheid van een immunosuppressieve tumoromgeving kan de sleutel zijn tot verdere optimalisatie van immunotherapie (Jiang et al., 2016). Extracellulaire matrixaccumulatie en -stijfheid en neo-expressie van matrixeiwitten kunnen betrokken zijn bij T-celuitsluiting van de nabijheid van kankercellen of verminderde T-celfunctionaliteit. Kanker-geassocieerde fibroblasten (CAF) creëren een onevenwichtige biomechanische kracht in de tumor door de afzetting van extracellulaire matrix, en door hun contractiliteit en proteolytische activiteit. CAF is overvloedig in mismatch-reparatie-deficiënte tumoren en hun aanwezigheid is geassocieerd met een slechte uitkomst van de ziekte (Kalluri 2016). Klinische targeting van CAF is een uitdaging vanwege de heterogene aard. We stellen voor om CAF te richten door gebruik te maken van de algemeen tot expressie gebrachte fibroblastgroeifactorreceptor (FGFR) en van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR) of proteaseactiviteit door fibroblastactivatie-eiwit (FAP). Het voordeel van FGFR / PDGFR-remmers en FAP-remmers is hun complementaire targeting van CAF-biologie ofwel groei / differentiatie versus proteolyse. We zullen dus evalueren of het belemmeren van immuuncelinfiltratie / -functionaliteit door CAF niet-responsiviteit kan verklaren voor immuun checkpoint-remmers bij patiënten met DNA-mismatch-reparatie-deficiënte tumoren. Om deze hypothese te testen zullen we gebruik maken van drie werkpakketten: Werkpakket 1: Human DNA mismatch reparatie-deficiënte tumoren zullen worden geanalyseerd voor de ruimtelijke lokalisatie en organisatie van collageenvezels, CAF en T-cellen en gegevens zullen worden gecorreleerd met klinisch-pathologische parameters. Werkpakket 2: Patiëntenafgeleide CAF zal worden behandeld met FGFR / PDGFR-remmers of FAP-remmers en resultaten zoals (neo) matrixafzetting, collageenherschikking en contractiliteit zullen worden geëvalueerd en de daaruit voortvloeiende functionele impact op T-celchemotaxis, proliferatie en differentiatie zal worden getest. Werkpakket 3: Syngene muistumormodellen zullen worden gebruikt om te evalueren of CAF-targeting de werkzaamheid van immuun checkpoint-remmers (zoals anti-PD-1) kan verbeteren. We verwachten dat CAF-targeting gecombineerd met immunotherapie de anti-tumor immuunrespons synergistisch zal induceren en in stand houden, wat resulteert in duurzame tumorregressie in een grotere populatie. Het aanmoedigen van gegevens in de preklinische studie zal een snelle vertaling in een klinische fase I / II-studie mogelijk maken.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Gepersonaliseerde immunotherapie: FAP als een merker voor resistentie aan immuunscheckpoint therapie in urotheliale carcinoma's 01/09/2019 - 31/12/2022

Abstract

Dit research project wenst diepgaande kennis over het eiwit 'Fibroblast activatie protein', verder 'FAP' genaamd, te vergaren in de context van gepersonaliseerde immunotherapie. We zullen nagaan of de analyse van FAP een biomerker kan zijn voor resistentie tegenover immunotherapie bij urotheliale kankers. Daarenboven wensen we te exploreren of de aanwezigheid van FAP in de urine (als een niet-invasieve biologische biomatrix) nuttig is om de respons op therapie te monitoren of te voorspellen bij urotheliale carcinoma's.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling van nieuwe celdood PET beeldvormingsprobes voor vroege evaluatie van respons op therapie. 01/10/2018 - 30/09/2022

Abstract

Apoptose of geprogrammeerde celdood speelt een belangrijke rol niet enkel in de pathogenese, maar ook in de behandeling van kanker. De voorbije jaren hebben een aantal nieuwe celdood inducerende moleculaire kankertherapieën ingang gevonden in de kliniek. Ondanks het feit dat veel van die therapieën hun potentieel als effectieve behandelingsopties in verschillende kankertypes aangetoond hebben, zijn de kosten voor de patiënt en de sociale zekerheid enorm. Bovendien zijn ze, zoals de meeste anti-kanker behandelingen, gelinkt met toxiciteit voor gezond weefsel. Vroege objectieve en accurate evaluatie van tumor respons op therapie is daarom uitermate belangrijk. Tumor respons evaluatie die gebaseerd is op de moleculaire effecten van een therapie, zoals de inductie van celdood, is een veelbelovende strategie voor vroege respons predictie. De beschikbaarheid van een radiotracer voor positron emissie tomografie (PET) beeldvorming van celdood zou artsen een tool kunnen aanbieden om vroeg na de start van een behandeling individuele responsen in patiënten te voorspellen en zou kunnen helpen in gepersonaliseerde en kost-reducerende patiëntenzorg. Activatie van caspase-3 en blootstelling van fosfatidylethanolamine (PE) zijn belangrijke biomerkers voor apoptose. Er zijn momenteel geen caspase-3 selectieve noch PE bindende PET radiotracers beschikbaar. Het doel van dit project is dus de ontwikkeling van nieuwe caspase-3 selectieve en PE gerichte radiotracers voor PET beeldvorming van celdood. Beide celdood beeldvormingsstrategieën zullen vergeleken worden voor in vivo evaluatie van respons op therapie (immunotherapie en multi-kinase inhibitor behandeling in pre-klinische modellen van colorectale kanker).

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Validatie van het oxadiazolon isosteer als een carboxylaatvervangende groep in caspase inhibitoren: benaderingen gebaseerd op optimalisatie van Strecker-afgeleide methodologieën en "on-target" strategieën. 01/10/2018 - 30/09/2021

Abstract

Caspases are intracellular, aspartate selective cysteine proteases. Given their central role in cell death and inflammation, caspases have been studied intensively as drug targets to date. Most attention so far has gone to caspases 1 and 3: these are generally considered to be the prime end-effectors of cellular inflammation and apoptosis pathways, respectively.2 In spite of impressive preclinical results and significant investment in clinical evaluation, no caspase inhibitors have so far been approved as drugs by FDA or EMA. Two important reasons therefore are commonly cited: (1) The large structural homology of caspases that complicates the identification of selective compounds. (2) The limited biopharmaceutical quality of most compounds. Many contain an irreversible covalent warhead function that can potentially induce off-target effects. Most inhibitor families also contain a free carboxylate. Both the ionic character of this group and its potential for toxic metabolite formation, most probably discount critically on the permeability and ADME-Tox properties of inhibitors. Preliminary experiments at UAMC have identified the oxadiazolone moiety as a useful isosteric replacement for the carboxylate group in caspase inhibitors (unpublished data). Research in this proposal will investigate this finding by introducing an oxadiazolone group in several relevant classes of caspase inhibitors. In addition, synthetic methodology based on the Strecker reaction will be elaborated. The latter will allow efficient access to caspase inhibitors with less reactive warhead types. Finally, drug discovery methodology will be developed that should allow "on-target" synthesis of the inhibitor classes that are studied in this proposal.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Het Biomoleculaire Interactie Platform (BIP) aan de UAntwerpen. 01/05/2018 - 30/04/2021

Abstract

Fysische en functionele interacties tussen biomoleculen spelen een doorslaggevende rol in alle aspecten van de humane fysio- en pathologie. Een beter inzicht in deze biomoleculaire interacties zou ons begrip van ziekten zoals kanker, metabole en neurodegeneratieve aandoeningen verbreden. Aan de UAntwerpen, hebben 7 onderzoeksgroepen de handen in mekaar geslagen om een Biomoleculair Interactie Platform (BIP) te bekomen, cruciaal voor het meten van deze interacties. Met een BIP kunnen bindingsaffiniteiten nauwkeurig worden bepaald tussen elk type molecule, van ionen en kleine moleculen tot hoogmoleculair gewicht en multi-eiwit complexen. Met een BIP kunnen ook off-targets worden gedetecteerd, tegenwoordig onmisbaar in het geneesmiddelenonderzoek. Toegang tot een BIP zou de lopende onderzoeksprojecten een belangrijke ondersteuning bieden en de impact van de bevindingen vergroten. Aangezien het meten van biomoleculaire interacties sterk afhangt van de methodologie, is het aangeraden om steeds te meten met verschillende technieken en vervolgens te optimaliseren met de meeste geschikte techniek. Daarom vraagt het consortium een BIP aan, bestaande uit verschillende complementaire toestellen die elk biomoleculaire interacties meten op basis van verschillende fysische principes. Het reeds aanwezige Isothermale Titratie Calorimetrie toestel zal worden uitgebreid met 2 complementaire state-of-the-art technieken: MicroScale Thermophoresis en Grating-Coupled waveguide Interferometrie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Synthese van inhibitoren en beeldvormingsprobes voor prolyl oligopeptidase (PREP) en dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) met potentiële toepassingen in neurodegeneratieve ziekten. 01/01/2018 - 31/03/2022

Abstract

Prolyl oligopeptidase (PREP) en dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) zijn twee verwante serineproteasen. PREP komt voornamelijk tot uiting in het centrale zenuwstelsel. Dit voorstel onderzoekt de mogelijkheid om aggregatie van alfa-synucleïne (alfaSYN) te remmen met behulp van remmers van PREP. alfaSYN speelt een sleutelrol in de pathofysiologie van Parkinson en gerelateerde ziekten, waar aggregaten van alfaSYN precipiteren als neurotoxische Lewy-bodies. Er zijn momenteel geen PREP-inhibitoren die geoptimaliseerd zijn om alfaSYN-aggregatie te blokkeren en die een biologisch profiel hebben dat de ontwikkeling van geneesmiddelen mogelijk maakt. Het voorstel beoogt daarom geoptimaliseerde PREP-remmers opleveren. Bovendien zal een PREP-beeldvormingsprobe worden afgeleverd voor alphaSYN-imaging in de hersenen. DPP9 heeft een meer verspreide expressie in het menselijk lichaam dan PREP en is ook aanwezig in het menselijk brein. DPP9 is sterk gekoppeld aan ontstekingsprocessen, ook in de context van neuro-inflammatie. Het laatste is aanwezig in bijna alle neurodegeneratieve ziekten, inclusief in synucleinopathieën en de ziekte van Alzheimer. Het is ook een vroege marker van de ziekte die aanwezig is voordat de symptomen verschijnen. Van belang is dat er momenteel geen selectieve DPP9-remmers beschikbaar zijn. Beschikbaarheid van de laatste is essentieel voor het verkrijgen van preklinische validatie van DPP9-remmers als nieuwe middelen die gericht zijn op neurodegeneratie. Daarnaast beoogt het project de oplevering van een DPP9-selectieve imagingprobe voor gebruik bij neurodegeneratieve beeldvorming van ziekten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Preklinische karakterisering en biofarmaceutische optimalisatie van de autofagie inhibitor UAMC-2526 voor oncotherapie. 01/01/2018 - 31/12/2020

Abstract

Drie onderzoeksgroepen van de Universiteit Antwerpen (Medicinale Chemie, Fysiofarmacologie en MIPRO) hebben recent hun inspanningen gebundeld omtrent het onderzoek naar autofagie modulatoren en hun rol in de oncotherapie. Tot dusver heeft deze samenwerking geresulteerd in een gezamenlijke patentaanvraag en een reeks manuscripten die reeds gepubliceerd werden of nog in voorbereiding zijn. De focus van dit onderzoek lag voornamelijk op UAMC-2526, een Atg4B-gerichte autofagie inhibitor die door het project-team werd ontdekt. De verbinding werden reeds gekarakteriseerd als een krachtige in vivo autofagie-inhibitor die een significante antitumorale werking bleek te hebben in een in vivo xenograft model van colorectale kanker toegekend. Om economische valorisatie van deze verbinding alsook de klasse van UA-gepatenteerde verbindingen waartoe UAMC-2526 behoort te verzekeren, is meer fundamenteel onderzoek vereist. Het uitgebalanceerde pakket van medicinale chemie, in vitro farmacologie en in vivo oncologisch onderzoek dat in dit project wordt voorgesteld, zal nieuwe verhelderende inzichten verlenen omtrent het potentieel van UAMC-2526 en zijn analogen als mogelijk therapeuticum. Daarenboven zal biofarmaceutische optimalisatie voorzien worden om follow-up kandidaten te bekomen van UAMC-2526. De resultaten van dit onderzoek zullen leiden tot een grotere interesse voor deze verbindingen vanwege externe economische valorisatiepartners. Tenslotte zal dit project 'kritische massa' genereren voor een preklinisch onderzoeksplatform omtrent autofagie aan de UAntwerpen. Dit onderzoeksplatform zal unieke chemische en biologische expertises in het autofagie-onderzoek samenbrengen die zeer toepasbaar zijn zowel ter ondersteuning van onderzoeksprogramma's als voor samenwerkingen met private partners.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Prolyl oligopeptidase(PREP)-inhibitoren als nieuwe kandidaten tegen synucleinopathie: inzicht in structurele, thermodynamische en kinetische parameters die instaan voor hun potentieel om PREP-gepromote alfa-Synucleineaggregatie te inhiberen 01/10/2017 - 30/09/2020

Abstract

Ontoereikende perfusie, zuurstof beperking en celmetabolische veranderingen zijn belangrijke factoren die bijdragen aan de vorming van een zure micro-omgeving in tumoren. Twee cruciale aanpassingen van tumorcellen, gerelateerd aan het handhaven van de intracellulaire pH en homeostase in een zure omgeving, hebben onlangs veel aandacht gekregen: (1) de aanwezigheid van chronische autofagie en (2) de overexpressie van koolzuuranhydrasen (CA's), voornamelijk CA IX en CA XII. Om deze essentiële overlevingsprocessen van tumoren te remmen, richt het voorstel zich op het ontdekken en grondig evalueren van nieuwe autofagie-remmers en en dubbele [autofagie-CA] -remmers. In de loop van het project worden de volgende drie werkpakketten uitgewerkt: 1) Biofarmaceutische optimalisatie van de host Atg4B-remmerset. 2) Ontwerp en synthese van dubbele [Atg4B-CA] remmers. 3) Biologische karakterisering van Atg4B- en hybride [Atg4B-CA] remmers in zure kankercelkweken en in een diermodel van colorectale kanker.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Nieuwe Atg4B-remmers en duale [Atg4B-carbonzuuranhydrase] remmers die interfereren met cytoprotectieve mechanismen van kankercellen in de zure tumor micro-omgeving (ONCOPHAGY). 01/04/2017 - 31/03/2019

Abstract

De micro-omgeving van de meeste solide tumoren is meestal significant zuurder dan gezond weefsel. Onvoldoende perfusie, zuurstofbeperking en celmetabolische veranderingen, zijn belangrijke veroorzakende factoren voor deze situatie. De zure pH induceert een aantal specifieke genetische, transcriptie- en metabolische effecten in tumorcellen. Deze zijn nodig voor overleving onder verhoogde H + -spanning. Er zijn nu aanwijzingen dat deze effecten ook een grote rol spelen bij tumorprogressie, invasiviteit en de ontwikkeling van multiresistentie tegen therapie. Twee cruciale aanpassingen die verband houden met het handhaven van intracellulaire pH-homeostase in een zure omgeving, hebben onlangs veel aandacht gekregen: (1) de aanwezigheid van chronische autofagie in tumoren en (2) de overexpressie van koolzuuranhydrasen (CA's), voornamelijk CA IX en CA XII. Dit project zal biofarmaceutisch een nieuwe klasse van specifieke autofagie-inhibitoren die gericht zijn op Atg4B optimaliseren. Het specifieke doel van dit deel van het project is om biologisch biobeschikbare en metabolisch stabiele verbindingen te verkrijgen die geschikt zijn voor in vivo-toepassingen. De relevantie van deze verbindingen is duidelijk, gezien de onvervulde vraag naar betrouwbare, specifieke remmers in het domein van autofagie. Tegelijkertijd zal het project het potentieel voor therapieontwikkeling van de verbindingen in het kader van kanker evalueren. Ten slotte zal in het voorstel worden onderzocht of een verdere toename van de antitumor-efficiëntie kan worden verkregen door combinatie van Atg4B- en CA-remmer farmacoforen in een enkele verbinding.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

"On-target" assemblage van geneesmiddel-achtige kleine moleculen als protease-inhibitoren: een bottom-up benadering met urokinase plasminogeen activator (uPA) als modeldoelwit. 01/10/2016 - 30/09/2019

Abstract

Alle hedendaagse strategieën voor het ontdekken van geneesmiddelen gebruiken iteratieve cycli van ontwerp, synthese en potentie-evaluatie. Dit is over het algemeen een zeer tijd- en kostenintensief proces dat aanzienlijk kan worden verkort door het implementeren van zogenaamde 'on-target'-strategieën. De laatste steunen op directe hulp van het biomoleculair geneesmiddeldoelwit, dat dient als een fysieke matrijs die geneesmiddelfragmenten selecteert en deze samenvoegt tot gefinaliseerde liganden. Op deze manier worden synthese en potentiebepaling, samen met aspecten van moleculair ontwerp, samengevoegd tot een enkele, tijd-efficiënte experimentele stap. Dit project heeft tot doel (1) het beperkte bereik van chemietypen uit te breiden waarvan bekend is dat ze vatbaar zijn voor on-target benaderingen, (2) gericht op reacties die "medicijnachtige" moleculen afgeven. (3) Daarnaast zullen computationele modellen worden ontwikkeld die op moleculair niveau inzicht bieden in on-target reacties die zullen worden ontwikkeld om de experimentele benaderingen te rationaliseren en te verfijnen. Aangezien het modeldoel voor dit project gekozen is urokinase plasminogeen activator (uPA), een angstaanjagend maar veelbelovend medicijndoel. Het potentieel om nieuwe, medicamenteuze, lage nanomolaire remmers van uPA te leveren, zal worden gebruikt om de waarde van de benaderingen op doelwit te beoordelen. Gezien de status van uPA als een gevalideerd medicijndoel, hebben nieuwe remmers van dit enzym een ​​significante waarde voor het ontdekken van geneesmiddelen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Validatie van het oxadiazolon isosteer als een carboxylaatvervangende groep in caspase inhibitoren: benaderingen gebaseerd op optimalisatie van Strecker-afgeleide methodologieën en "ontarget" strategieën. 01/10/2016 - 30/09/2018

Abstract

Caspases are intracellular, aspartate selective cysteine proteases. Given their central role in cell death and inflammation, caspases have been studied intensively as drug targets to date. Most attention so far has gone to caspases 1 and 3: these are generally considered to be the prime end-effectors of cellular inflammation and apoptosis pathways, respectively.2 In spite of impressive preclinical results and significant investment in clinical evaluation, no caspase inhibitors have so far been approved as drugs by FDA or EMA. Two important reasons therefore are commonly cited: (1) The large structural homology of caspases that complicates the identification of selective compounds. (2) The limited biopharmaceutical quality of most compounds. Many contain an irreversible covalent warhead function that can potentially induce off-target effects. Most inhibitor families also contain a free carboxylate. Both the ionic character of this group and its potential for toxic metabolite formation, most probably discount critically on the permeability and ADME-Tox properties of inhibitors. Preliminary experiments at UAMC have identified the oxadiazolone moiety as a useful isosteric replacement for the carboxylate group in caspase inhibitors (unpublished data). Research in this proposal will investigate this finding by introducing an oxadiazolone group in several relevant classes of caspase inhibitors. In addition, synthetic methodology based on the Strecker reaction will be elaborated. The latter will allow efficient access to caspase inhibitors with less reactive warhead types. Finally, drug discovery methodology will be developed that should allow "on-target" synthesis of the inhibitor classes that are studied in this proposal.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoek naar necroptose en ferroptose inhibitoren met potentiële toepassingen in ziektes geassocieerd met gereguleerde necrose. 01/10/2016 - 30/09/2018

Abstract

Het hoofddoel van dit onderzoek is de synthese van nieuwe chemische tool compounds om verder onderzoek te kunnen voeren naar het fenotype van necroptose en ferroptose op een moleculair niveau. Het gebruik van dergelijke tool compounds zal aanleiding geven tot het beter begrijpen van de verschillende pathways van gereguleerde necrose en zal ook aantonen waar therapeutische interventies mogelijk zijn. Uiteindelijk leidt dit tot de identificatie van een target en de validatie van nieuwe en innovatieve behandelingsmogelijkheden in ziektebeelden die beïnvloed worden door ontsteking en necrotische celdood.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

"On-target" assemblage van "druglike" kleine molecules: een bottomup benadering met urokinase plasminogeen activator en caspase 1 als modeldoelwitten. 01/01/2016 - 31/12/2019

Abstract

"On target" -strategieën steunen op directe hulp van het medicijndoelwit, dat dient als een fysieke matrijs die bruikbare geneesmiddelfragmenten selecteert en samenvoegt tot gefinaliseerde liganden. Op deze manier worden synthese en potentiebepaling, samen met aspecten van moleculair ontwerp, samengevoegd tot een enkele, tijd-efficiënte experimentele stap. Beperkt maar overtuigend bewijs voor het "on-target" concept van het geneesmiddelontwerp is aanwezig in de literatuur en is gebaseerd op "klikchemie", reductieve aminering, hydrazonvorming en disulfide-uitwisseling. Om de praktische waarde van on-target-benaderingen voor het ontdekken van geneesmiddelen te vergroten, zijn drie factoren vereist: (1) uitbreiding van het bereik van (bio-orthogonale) chemietypen die vatbaar zijn voor on-target benaderingen en, in verband met de eerste, ( 2) verbetering van de "drugsachtigheid" van de soorten verbindingen die kunnen worden geproduceerd. (3) Bovendien zijn modellen die inzicht bieden in de fundamentele kinetische en thermodynamische factoren van "on-target" -reacties, naast een voorbeeld, vrijwel afwezig in de wetenschappelijke literatuur. 2) Huidige status in geneesmiddelontdekking voor urokinase plasminogeenactivator (uPA) en caspase 1. uPA en caspase 1 zijn geselecteerd als de modeldoelen voor dit werk. Langdurige expertise in het opsporen van remmers en biochemische screening bestaat voor deze doelen bij UAMC. Bovendien worden beide over het algemeen beschouwd als "ontmoedigende doelen" waarvoor het ontdekken van geneesmiddelen een uitdaging is gebleken. uPA is een trypsine-achtige serineprotease die tot overexpressie wordt gebracht bij het metastaseren van vaste tumoren. Het enzym is een waardevol oncologisch doelwit, maar de klinische ontwikkeling van zijn remmers was problematisch. Dit is hoogstwaarschijnlijk gerelateerd aan de twijfelachtige biofarmaceutische kwaliteit van ontwikkelde verbindingen en hun onvoldoende selectiviteit ten opzichte van andere, fylogenetisch gerelateerde trypsine-achtige proteases. Evenzo zijn selectiviteitsproblemen ook een constante zorg met caspase 1-remmers geweest. Caspase 1, ook bekend als interleukine 1 converting enzyme (ICE), is een cysteïneprotease en een zogenaamde "inflammatoire caspase". Gezien de betrokkenheid bij inflammasoomvorming, pyroptose en necrose is ICE een gevalideerd medicijndoelwit voor een reeks stoornissen die worden gekenmerkt door ontsteking en hermodellering van het weefsel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

"Hit-to-lead"-optimalisering en biologische karakterisering van nieuwe anti-mycobacteriële verbindingen. 15/07/2015 - 14/07/2016

Abstract

Dit DOCPRO1 project suppleëert een driejarig Marie Curie doctoraatsproject binnen het ITN-EID netwerk "OpenMedChem". "OpenMedChem" is een open-innovatie, ITN-EID samenwerking tussen het labo Medicinale Chemie aan de UA en de R&D-site van Glaxo-Smith-Kline in Tres cantos (Spanje). OpenMedChem focust op de ontdekking van nieuwe anti-tuberculose (TB) geneesmiddelkandidaten. Hoewel er geneesmiddelen bestaan voor TB, worden jaarlijks 9 miljoen nieuwe besmettingen geteld. In 2013 stierven 1,5 miljoen mensen aan deze infectieziekte. Bijzonder verontrustend is bovendien de stijgende prevalentie van Multi-Drug Resistant (MDR) en Extremely -Drug Resistant (XDR) stammen van de bacterie. Dit verklaart de dringende nood voor verdere uitbreiding van het arsenaal aan anti-tuberculaire geneesmiddelen. Voor het "OpenMedChem" project, heeft GSK anti-tuberculaire High-Throughput-Screening data voor meer dan 2 miljoen moleculen, gedeeld met Universiteit Antwerpen. Initieel onderzoek binnen dit project omvatte een bio-informatica gebaseerde clustering van deze moleculen tot structuurfamilies met interessante anti-tuberculaire eigenschappen. De meest veelbelovende families werden aansluitend onderzocht. Maciej Rogacki exploreerde eerst de chemische ruimte rond een familie van (pyridin-2-yl)azahetarylamines. "Scaffold Hopping" en diversificatie van het substitutiepatroon leverde nieuwe verbindingen op met nanomolaire anti-mycobacteriële activiteit. Toxiciteitsproblemen noopten er echter toe deze reeks van verbindingen niet verder te ontwikkelen. Als alternatief onderzoekt Maciej momenteel een klasse van hydantoïnes met significante anti-mycobacteriële activiteit. Deze verbindingen werden door GSK gekarakteriseerd als inhibitoren van decaprenyl-fosforyl-d-ribose oxidase (DprE1), een gevalideerd mycobacterieel geneesmiddeldoelwit. Onderzoek tijdens de looptijd van het DOCPRO1-project is gericht op de grondige structurele exploratie van deze klasse hydantoïnes. Hierbij zullen opnieuw ondermeer "Scaffold Hopping" benaderingen onderzocht worden om na te gaan hoe de centrale hydantoïne bouwsteen van deze moleculen kan gemodificeerd worden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Medicinale chemie - drug discovery (ADDN). 01/01/2015 - 31/12/2020

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Synthese en karakterisering van moleculaire beeldvormingsprobes voor fibroblast activation protein (FAP), dipeptidyl peptidase 9 (DPP9) en dipeptidyl peptidase 8 (DPP8), afgeleid van selectieve inhibitoren. 01/01/2015 - 31/12/2018

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Rol van de extracellulaire matrix in epileptogenese (ECMED). 01/01/2015 - 31/12/2018

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Prolyl oligopeptidase: partners en pathways in neuronfunctie en neurodegeneratie. 01/01/2015 - 31/12/2018

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoek naar necroptose en ferroptose inhibitoren met potentiële toepassingen in ziektes geassocieerd met gereguleerde necrose. 01/10/2014 - 30/09/2016

Abstract

Het hoofddoel van dit onderzoek is de synthese van nieuwe chemische tool compounds om verder onderzoek te kunnen voeren naar het fenotype van necroptose en ferroptose op een moleculair niveau. Het gebruik van dergelijke tool compounds zal aanleiding geven tot het beter begrijpen van de verschillende pathways van gereguleerde necrose en zal ook aantonen waar therapeutische interventies mogelijk zijn. Uiteindelijk leidt dit tot de identificatie van een target en de validatie van nieuwe en innovatieve behandelingsmogelijkheden in ziektebeelden die beïnvloed worden door ontsteking en necrotische celdood.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Gedeeltelijke plaatsing van de NMR-infrastructuur voor de structurele opheldering van synthetische en natuurlijke stoffen. 19/05/2014 - 31/12/2018

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Herculesstichting. UA levert aan de Herculesstichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling van een preklinisch platform aan de UA voor de evaluatie van nieuwe therapeutische benaderingen rond ziekten van het oogoppervlak. 01/01/2014 - 31/12/2015

Abstract

Aandoeningen aan het oppervlak van het oog, zoals droge ogen, vertonen een prevalentie tussen 15 en 29%. De enige FDA goedgekeurde behandeling op voorschrift is cyclosporine 0.05% (Restasis®), maar deze formulatie is niet beschikbaar in de EU. Nieuwe therapieën voor ziekte aan het oogoppervlak zijn dus noodzakelijk. De expertise aanwezig in ADDN creëert een unieke opportuniteit om hierrond een onderzoeksplatform op te zetten met als doel een verhoogde samenwerking met bedrijven.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

PET en SPECT beeldvorming van protease activiteit door middel van activiteitsgebaseerde probes. 01/01/2013 - 31/12/2016

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Activiteitsgebaseerde probes voor PET beeldvorming van protease activiteit. 01/01/2013 - 31/12/2016

Abstract

Proteasen zijn belangrijke doelwitten voor geneesmiddelen en worden ook gebruikt als biomerkers. Niet-invasieve beeldvorming van hun activiteit in vivo heeft dan ook fantastisch potentieel. We zullen activiteitsgebaseerde beeldvormingsprobes ontwikkelen die proteasen als doelwit hebben relevant in oncologie en inflammatie. Deze probes zullen gebruikt worden in een twee-stapsproces waarbij na reactie met het doelwit een bioorthogonale koppeling volgt met een PET label.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Medicinale chemie open innovatie doctoraten (OpenMedChem). 01/10/2012 - 30/09/2016

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Actief centrum geassisteerde selectie en assemblage (ACASA): een bottom-up benadering voor de ontwikkeling van protease inhibitoren, toegepast op caspase 4 als modelprotease. 01/10/2012 - 30/09/2016

Abstract

Dit project heeft de ontwikkeling van een innovatieve, robuuste en tijd-/kostenefficiënte methodologie tot doel met algemene toepasbaarheid voor de ontwikkeling van proteaseremmers. Ze moet de productie faciliteren van moleculen met een niet peptidische structuur, bestaande uit een centrale rigide kern die gedecoreerd is met substituenten die in de S- en/of S''- bindingspockets van een doelwitprotease geaccomodeerd worden. Deze benadering verschilt fundamenteel van bestaande methodologieën door haar systematische exploratie en implementering van doelwit-geassisteerde selectie en assemblage strategieën. Validatie van de verschillende onderzoekshypotheses die aan de basis liggen van deze benadering zal gebeuren met behulp van het cysteïne protease caspase 4 als modeldoelwit. Caspase 4 is één van de zogenaamde 'inflammatoire caspases'. Deze groep van enzymen is momenteel voorwerp van uitgebreid basisonderzoek dat de rol ervan in een hele reeks pathologieën tracht in kaart te brengen. Tot op heden werden geen remmers beschreven die selectief zijn voor dit enzym tenopzichte van de andere caspasen, het spreekt echter vanzelf dat de beschikbaarheid van dit soort verbindingen uitermate wenselijk zou zijn voor toepassing als research tool of als potentieel therapeutisch middel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Immuno-positron emissie tomografie als een potentiële biomerker voor de diagnose en behandeling van de ziekte van Alzheimer. 01/07/2012 - 30/06/2014

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling en functionele karakterisering van specifieke inhibitoren voor inflammatoire caspases. 01/01/2012 - 31/12/2015

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

ChemPro Tools - Ontwikkeling van nieuwe chemische tools en proteomics-technologieën voor de studie van proteolytische systemen. 01/01/2012 - 31/12/2015

Abstract

In dit project zal een nieuwe technologie ontwikkeld worden voor de ontdekking en de aanmaak van innovatieve en patenteerbare chemische probe bibliotheken. Daarnaast kan de nieuwe technologie ook gebruikt worden voor target identificatie en target validatie en voor biomerker en bio-imaging toepassingen. Ook voor de identificatie van off-target binding kan de nieuwe technologie gebruikt worden. Bovendien kan inhibitor design en optimalisatie uitgevoerd worden met deze technologie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Actief centrum geassisteerde selectie en assemblage: een bottom-up benadering voor de ontwikkeling van protease inhibitoren, toegepast op urokinase plasminogeen activator als model-doelwitprotease. 01/01/2012 - 31/12/2015

Abstract

Dit project heeft de ontwikkeling van een innovatieve, robuuste en tijd-/kostenefficiënte methodologie tot doel die algemeen toepasbaar is in het domein van proteaseremmer onderzoek. Ze moet de productie faciliteren van moleculen met een niet peptidische structuur, bestaande uit een centrale rigide kern die gedecoreerd is met substituenten die in de S- en/of S'- bindingspockets van een doelwitprotease geaccomodeerd worden. Deze benadering verschilt fundamenteel van bestaande methodologieën door de systematische exploratie en implementering van doelwit-geassisteerde selectie en assemblage strategieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Cysteïne protease inhibitoren voor protozoaïre infecties: metacaspasen als veelbelovende, nieuwe doelwitten. 01/10/2011 - 31/08/2013

Abstract

De doelstelling van dit doctoraatsonderzoek is design, synthese en evaluatie van TbMCA inhibitoren met een selectieve inhibitorische activiteit op het enzyme in de grootteorde van 10-8 - 10-9 M, een inhibitorische activiteit op Trypanosoma brucei in de grootteorde van 10-6 - 10-7 M en een verwaarloosbare cytotoxiciteit.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Topicaal-toepasbare en langdurig werkzame glucocorticoïde receptor agonisten voor de behandeling van inflammatoire huidaandoeningen. 15/04/2011 - 14/04/2012

Abstract

Dit 'proof-of-concept' onderzoek spitst zich toe op de ontwikkeling van innovatieve langdurig werkzame en selectieve glucocorticoïde receptor agonisten voor de topicale behandeling van cutane inflammatoire ziekten zoals atopische dermatitis en psoriasis.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Specifieke remming van autofagieprocessen via inhibitie van Atg4B? Een benadering gebaseerd op 'drug-like' inhibitoren en activiteitsgebaseerde probes. 01/01/2011 - 31/12/2014

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Secundaire organische aërosolvorming door monoterpenen: leemtes in onze huidige kennis. 01/01/2011 - 31/12/2014

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Actief centrum geassisteerde selectie en assemblage: een bottom-up benadering voor de ontwikkeling van protease inhibitoren, toegepast op urokinase plasminogeen activator als model-doelwitprotease. 01/01/2011 - 31/12/2011

    Abstract

    Dit project heeft de ontwikkeling van een innovatieve, robuuste en tijd-/kostenefficiënte methodologie tot doel die algemeen toepasbaar is in het domein van proteaseremmer onderzoek. Ze moet de productie faciliteren van moleculen met een niet peptidische structuur, bestaande uit een centrale rigide kern die gedecoreerd is met substituenten die in de S- en/of S'- bindingspockets van een doelwitprotease geaccomodeerd worden. Deze benadering verschilt fundamenteel van bestaande methodologieën door de systematische exploratie en implementering van doelwit-geassisteerde selectie en assemblage strategieën.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Een "fragment-based" aanpak van proteaseremmer ontwikkeling. 01/10/2010 - 30/09/2020

    Abstract

    Het onderzoeksplan beoogt de ontwikkeling van kwaliteitsvolle inhibitoren voor geselecteerde, relevante modelproteasen. Deze verbindingen zijn mogelijk bruikbaar als geneesmiddelen of bij fundamenteel biochemisch onderzoek, gericht op functionele karakterisering van de overeenkomstige doelwitproteasen. Bij het uitwerken van dit plan zal nagegaan worden of met bruikbare deelaspecten van (1) "fragment-based drug design", (2) multi-component reactiestrategieën en (3)"on-target" kinetische ligand amplificatie, een innovatieve, systematische benadering met algemene toepasbaarheid in het domein van proteaseremmer ontwikkeling tot stand kan gebracht worden. Hierbij zal gestreefd worden naar nauwe samenwerking met de aan de UA bestaande onderzoeksgroep Medicinale Chemie die over uitgebreide expertise beschikt rond de aanmaak van proteaseremmers met behulp van meer conventionele technologieën. Vanzelfsprekend zullen afgewerkte remmers met hoge activiteit en aanvaardbare biofarmaceutische eigenschappen verder biologisch onderzocht worden in nauwe samenwerking met experten in het gebied.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Fibroblast Activation Protein (FAP) en kanker: ontwikkeling van inhibitoren voor de behandeling van maligne aandoeningen en hun toepassingen als FAP-biomerkersprobes. 01/10/2010 - 30/09/2014

    Abstract

    Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Ontwikkeling van urokinase-type plasminogeen activator (uPA) inhibitoren als potentiële geneesmiddelen in anti-metastase kankertherapie 01/10/2010 - 30/09/2012

    Abstract

    Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Gecombineerde actieve anti-retrovirale microbiciden (CHAARM). 01/01/2010 - 30/06/2015

    Abstract

    Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU . UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Van protease inhibitoren met een verlengde doelwitinteractie tot activiteit-gebaseerde probes: nuttige instrumenten in verschillende gebieden van het geneesmiddelenonderzoek. 01/01/2010 - 31/12/2013

    Abstract

    De doelstelling van dit onderzoeksproject is het ontwikkelen van protease inhibitoren die over geschikte eigenschappen beschikken om als chemische "tools" ingezet te worden in verschillende deelaspecten van het geneesmiddelenonderzoek. Meer specifiek hebben deze "tools" het potentieel om gebruikt te worden in het onderzoek naar en de validatie van nieuwe targets, bij "hit" en "lead" identificatie, maar ook voor de bepaling van off-target effecten, de kwantificering van biomerkers en voor moleculaire beeldvorming.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Azaheteroaromatische "scaffold design" via transitiemetaalgekatalyseerde C-H bindingsactivering en hun toepassing in medicinale chemie. 01/01/2010 - 31/12/2013

    Abstract

    In dit project zullen nieuwe efficiënte synthesemethoden ontwikkeld worden voor de opbouw van azaheteroaro-matische "scaffolds". De beoogde synthesemethodologie is gebaseerd op koolstof ¿koolstof en koolstof - stikstof bindingsvorming via een sp2 C-H activering. Het reactiemechanisme van de nieuwe transformaties zal ook bestudeerd worden. Hierbij spelen DFT berekeningen een cruciale rol. Deze laten immers toe om meer fundamenteel inzicht te krijgen in het reactiemechanisme wat vervolgens zal toelaten om op een rationele manier meer optimale reactieomstandigheden te bekomen. Tevens zal onderzocht worden of de bekomen azaheteroaromaten kunnen gebruikt worden als arylguanidine mimics in een interessante lead verbinding voor uPA inhibitie die ontdekt werd in de onderzoeksgroep "Medicinale Chemie".

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Cysteïne protease inhibitoren voor protozoaïre infecties: metacaspasen als veelbelovende, nieuwe doelwitten. 01/10/2009 - 30/09/2011

    Abstract

    De doelstelling van dit doctoraatsonderzoek is design, synthese en evaluatie van TbMCA inhibitoren met een selectieve inhibitorische activiteit op het enzyme in de grootteorde van 10-8 - 10-9 M, een inhibitorische activiteit op Trypanosoma brucei in de grootteorde van 10-6 - 10-7 M en een verwaarloosbare cytotoxiciteit.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Ontwikkeling van een op click chemie gebaseerde synthesemethodologie voor de aanmaak van innovatieve potentiële "lead" verbindingen en/of scheikundige probes. 01/10/2009 - 30/09/2010

    Abstract

    Verschillende lopende projecten binnen het Laboratorium voor Medicinale Chemie zijn afhankelijk van click chemie benaderingen (1) als essentieel aspect van bio-orthogonale derivatisering van eiwitten onder fysiologische condities of (2) voor de aanmaak van innovatieve, biologisch actieve verbindingen. De aangetrokken onderzoeker zal zijn expertise op dit gebied aanwenden voor ondersteuning en ontwikkeling van deze lopende projecten. Daarbij zal getracht worden om state-of-the-art topics in het domein van de click-chemie op een grensverleggende manier te benaderen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Bacteriële virulentie als nieuw doelwit voor protease remmers. 01/01/2009 - 31/12/2012

    Abstract

    Dit project stelt als doel meer inzicht te verwerven in de rol en toepasbaarheid van protease (DPP4) inhibitoren bij bacteriële infecties. De proof-of-concept wordt uitgewerkt aan de hand van Porphyromonas gingivalis modellen, waarbij volgende specifieke objectieven en werkpakketten worden vooropgesteld: 1. Ontwikkeling van in vitro en in vivo virulentiemodellen voor P. gingivalis. 2. Evaluatie van enzym remmers met gezuiverd recombinant P. gingivalis DPP4. 3. Evaluatie van DPP/protease remmers in bacteriële in vitro en in vivo modellen. 4. SAR en optimalisatie van de gevonden "lead compounds". 5. Biochemische karakterisatie van "lead compound" - doelwit enzym interacties.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Design, synthese en evaluatie van krachtige en selectieve inhibitoren van prolyl peptidasen van clan SC. 01/10/2007 - 30/09/2010

    Abstract

    Omwille van de unieke structuur van proline zijn slechts relatief weinig peptidasen in staat om peptide bindingen met proline door te breken. Veel biologisch actieve peptiden bevatten evolutionair geconserveerde proline resten als regulerende elementen voor proteolyse, en daarom hebben proline specifieke peptidasen waarschijnlijk belangrijke fysiologische functies met een groot potentieel als doelwit voor geneesmiddelenonderzoek. Opvallend is dat, bij mensen, de enzymen die specifiek Pro-Xaa bindingen knippen, uitsluitend in Clan SC kunnen gevonden worden. Het zijn allen enzymen van het serine-protease type met een katalytische triade in de lineaire volgorde Ser-Asp-His. Het doel van dit project is om voor de katalytisch actieve Pro-Xaa peptidasen (DPP IV, DPP II, DPP 8, DPP 9, FAP en POP), krachtige en selectieve inhibitoren te ontwikkelen. Deze zullen in de eerste plaats gebruikt worden bij het functioneel karakteriseren van de verschillende enzymen en, waar mogelijk, bij hun verdere validering als doelwit in de medicamenteuze behandeling van pathologieën. Voor DPP IV werd reeds aangetoond dat inhibitoren kunnen gebruikt worden in de behandeling van type II diabetes, terwijl er voor inhibitie van de andere eiwitten aanwijzingen zijn voor toepassingen in de oncologie (FAP), immunologie (DPP II), en de beïnvloeding van geheugen en leerprocessen (POP). Bij het rationele design van de inhibitormoleculen wordt gebruikt gemaakt van drie elementen: enzym-mechanisme, substraatspecificiteit en 3D-structuur (modeling technieken). Bij de synthese wordt gestreefd om, indien mogelijk, gebruik te maken van combinatoriële en parallel synthetische technologieën. De biochemische en eventuele biologische evaluatie tenslotte, gebeurt in nauwe samenwerking met onderzoeksgroepen die expertise hebben op het gebied van de verschillende doelwitenzymen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Ontwikkeling van krachtige en selectieve inhibitoren van fibroblast activation protein, een nieuw doelwit voor de behandeling van maligne aandoeningen. 01/07/2007 - 31/12/2011

    Abstract

    De enzymatische activiteit van fibroblast activation protein (FAP) op stromale fibroblasten van tumoren werd recent in verband gebracht met een versnelling van tumorgroei en metastasering. Dit project beoogt een systematische ontwikkeling van krachtige en selectieve inhibitoren van FAP met potentieel nut voor de verdere functionele karakterisering van het enzym, en de behandeling van maligne aandoeningen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Ontwerp, synthese en evaluatie van diverse enzyminhibitoren als potentieel antiparasitaire verbindingen. 01/01/2007 - 31/12/2010

    Abstract

    Dit project omvat een verdere uitbreiding van het onderzoek naar reeds vertrouwde doelwit enzymen waar het nu noodzakelijk blijkt nieuwe onderzoekslijnen uit te bouwen. Het omvat daarnaast enkele nieuwe enzymen en nieuwe benaderingen. De voornaamste doelstelling is het ontwerpen en bereiden van krachtige en selectieve inhibitoren van een reeks enzymen in het domein van parasitaire aandoeningen als malaria en trypanosomiasis. Deze inhibitoren kunnen een belangrijk middel zijn om de biologische functie van het enzym te ontrafelen en (of) kunnen aan de basis liggen van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Het ontwerpen gaat steeds gepaard met een structuur-activiteitsrelatie onderzoek. Andere doelstellingen zijn: het zo nodig optimaliseren van biologisch actieve verbindingen naar een gunstiger farmacokinetisch profiel toe en het opstellen van adekwate syntheseprocedures.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Identificatie van de in vivo bindingspartners van DPP IV inhibitoren. 01/03/2006 - 31/12/2007

    Abstract

    Inhibitoren van het proline selectieve dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV) worden op dit moment klinisch geëvalueerd voor de behandeling van type 2 diabetes. Via een proteoomscan wensen wij de in vivo bindingspartners van geselecteerde DPP IV inhibitoren in kaart te brengen. Informatie verkregen uit deze studie kan van belang zijn bij de keuze van inhibitoren die als geneesmiddel gebruikt worden en de ontwikkeling van nieuwe DPP IV remmers met maximale selectiviteit.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Design, synthese en evaluatie van krachtige en selectieve inhibitoren van prolyl peptidasen van clan SC. 01/10/2004 - 30/09/2007

    Abstract

    Omwille van de unieke structuur van proline zijn slechts relatief weinig peptidasen in staat om peptide bindingen met proline door te breken. Veel biologisch actieve peptiden bevatten evolutionair geconserveerde proline resten als regulerende elementen voor proteolyse, en daarom hebben proline specifieke peptidasen waarschijnlijk belangrijke fysiologische functies met een groot potentieel als doelwit voor geneesmiddelenonderzoek. Opvallend is dat, bij mensen, de enzymen die specifiek Pro-Xaa bindingen knippen, uitsluitend in Clan SC kunnen gevonden worden. Het zijn allen enzymen van het serine-protease type met een katalytische triade in de lineaire volgorde Ser-Asp-His. Het doel van dit project is om voor de katalytisch actieve Pro-Xaa peptidasen (DPP IV, DPP II, DPP 8, DPP 9, FAP en POP), krachtige en selectieve inhibitoren te ontwikkelen. Deze zullen in de eerste plaats gebruikt worden bij het functioneel karakteriseren van de verschillende enzymen en, waar mogelijk, bij hun verdere validering als doelwit in de medicamenteuze behandeling van pathologieën. Voor DPP IV werd reeds aangetoond dat inhibitoren kunnen gebruikt worden in de behandeling van type II diabetes, terwijl er voor inhibitie van de andere eiwitten aanwijzingen zijn voor toepassingen in de oncologie (FAP), immunologie (DPP II), en de beïnvloeding van geheugen en leerprocessen (POP). Bij het rationele design van de inhibitormoleculen wordt gebruikt gemaakt van drie elementen: enzym-mechanisme, substraatspecificiteit en 3D-structuur (modeling technieken). Bij de synthese wordt gestreefd om, indien mogelijk, gebruik te maken van combinatoriële en parallel synthetische technologieën. De biochemische en eventuele biologische evaluatie tenslotte, gebeurt in nauwe samenwerking met onderzoeksgroepen die expertise hebben op het gebied van de verschillende doelwitenzymen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Project type(s)

    • Onderzoeksproject

    Bereiding en biologische evaluatie van fluoralkeen en fosfonamide analogen van proline als mogelijke inhibitoren van dipeptidyl peptidase IV. 01/10/2001 - 30/09/2003

    Abstract

    Dipeptidylpeptidase IV is een belangrijk doelwitenzym in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen met antidiabetische en immuunmodulerende werking. Prolinefosfonaten werden ontwikkeld als irreversiebele inhibitoren van dit enzym. Deze verbindingen werden zeer actief bevonden in "in vivo" testen. In dit project worden fluoroalkeen-en fosfinamide analogen bereid met de bedoeling de prolinefosfonaatstructuur te optimaliseren.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

      Project type(s)

      • Onderzoeksproject

      Bereiding en biologische evaluatie van fluoralkeen en fosfonamide analogen van proline als mogelijke inhibitoren van dipeptidyl peptidase IV. 01/10/1999 - 30/09/2001

      Abstract

      Dipeptidylpeptidase IV is een belangrijk doelwitenzym in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen met antidiabetische en immuunmodulerende werking. Prolinefosfonaten werden ontwikkeld als irreversiebele inhibitoren van dit enzym. Deze verbindingen werden zeer actief bevonden in "in vivo" testen. In dit project worden fluoroalkeen-en fosfinamide analogen bereid met de bedoeling de prolinefosfonaatstructuur te optimaliseren.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

        Project type(s)

        • Onderzoeksproject