Onderzoek Stuart Maudsley

Abstract

Het verouderingsproces is de sterkste risicofactor voor de ontwikkeling van ziekten zoals neurodegeneratieve aandoeningen, kanker, diabetes en hart- en vaatziekten. De opeenhoping van schade aan ons DNA is een van de sterkste drijfveren van het verouderingsproces. We willen begrijpen hoe we DNA-schade in verouderende cellen kunnen verminderen. Door DNA-schade te verminderen, kunnen we cellen beschermen en het risico op ziekteontwikkeling verminderen. We zullen specifiek focusen op G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCRs), eiwitten die op elk cel oppervlak in het lichaam aanwezig zijn. Bijna 50% van alle geneesmiddelen werkt via GPCRs. We hebben aangetoond dat geneesmiddelen op meerdere manieren kunnen werken via GPCRs, wat kan leiden tot zowel DNA-beschadigende als DNA-beschermende effecten. We zullen onderzoeken hoe GPCR-gerichte medicijnen kunnen worden gemaakt die de gunstige signaaleffecten versterken en tegelijkertijd schadelijke effecten verminderen. Deze geneesmiddelen vertonen dus een 'bias' voor de ene vorm van actie in vergelijking met een andere. We hebben onlangs aangetoond dat de Relaxin-3 GPCR (RXFP3) een belangrijke rol speelt bij het moduleren van DNA-schade. We zullen bepalen hoe verschillende signaalmechanismen die aan deze receptor zijn gekoppeld, kunnen worden gemanipuleerd door nieuwe medicijnen om DNA-schade te verminderen. We zullen dus signaleringsbias gebruiken om nieuwe, effectieve medicijnen te ontwerpen om DNA-schade bij veroudering te verminderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Maudsley Stuart

Onderzoeksgroep(en)

• Proteïne-biochemie, proteoom & epigenoom signaalmechanismen (PPES)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Arteriële stijfheid is een belangrijk kenmerk van vaatveroudering en is geassocieerd met hoog risico op hartlijden en falen van nier en hersenen (dementie). Momenteel is geen enkele efficiënte therapie voorhanden, wat grotendeels te wijten is aan een gebrekkige kennis van de onderliggende moleculaire mechanismen. Dit project heeft dan ook als doel nieuwe moleculaire behandelingstargets, die kunnen leiden tot de ontwikkeling van inventieve therapieën voor deze groeiende epidemie in de vergrijzende maatschappij, te identificeren. Endotheliale disfunctie en vasculaire calcificatie zijn twee pathologische processen die leiden tot arteriële stijfheid. Voorhanden zijnde muismodellen voor beide pathologieën en kwantitatieve proteoomanalyse zullen gebruikt worden bij de identificatie van moleculaire signaalcascades die vaatverstijving induceren. Ook zal de onderlinge interactie tussen endotheliale disfunctie en vasculaire calcificatie onderzocht worden. Omdat een verminderde autofagie belangrijk geacht wordt in het vaatverouderingsproces zal dit project ook de bijdrage van autofagie-deficiëntie in de ontwikkeling van arteriële stijfheid onderzoeken. D.m.v. complementaire dierstudies (autofagie-inductie en -deficiëntie) zullen we nagaan in hoeverre autofagie een aangrijpingspunt kan zijn bij de behandeling van arteriële stijfheid. Het ultiem doel van dit project is om arteriële stijfheid te voorkomen en/of om te keren en zo de nefaste invloed op andere organen af te wenden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verhulst Anja
• Co-promotor: Fransen Paul
• Co-promotor: Maudsley Stuart

Onderzoeksgroep(en)

• Pathofysiologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ontdekking van potentiële moleculaire aangrijpingspunten voor de ontwikkeling van nieuwe medicatie en identificatie van discriminerende aandoeningspecifieke biomerkers voor de ontwikkeling van een diagnostisch toestel. De psychiatrische behandeling van depressieve stoornissen wordt gekenmerkt door een lage graad van remissie en herstel, onder andere door inefficiënte en onnauwkeurige diagnose en een hoge mate van nonresponsiviteit op alle psychofarmaca (in 30% tot zelfs 64% van de patiënten met psychotische depressie). Dit IOF-SBO project heeft als doel de behandelingsstrategieën te optimaliseren voor uni- en bipolaire depressie met of zonder psychotische kenmerken, door op zoek te gaan naar alternatieve aangrijpingspunten voor de ontwikkeling van nieuwe antidepressiva, en door perifere biomerkers op te sporen om accurate en objectieve differentiële diagnose mogelijk te maken. Hiervoor zullen we 2 types databanken genereren: 1 database met relevante onderling discriminerende biomerkers en 1 database voor elk onderzocht subtype met potentiële doelwitten voor ontwikkeling van psychofarmaca in de toekomst. Hiervoor zal een klinische trial worden opgezet met uni- en bipolaire patiënten, met of zonder psychotische symptomen, die elektroconvulsietherapie (ECT) zullen ondergaan. ECT is een solide behandeloptie voor (psychotische) depressie wanneer alle andere antidepressieve medicatie tekortschieten en is desgevolgend een interessant model om alternatieve medicatiedoelwitten te identificeren. In parallel zullen postmortem hersenstalen van patiënten worden onderzocht. Stalen van beide onderzoeksarmen zullen geanalyseerd worden aan de hand van proteomics en metabolomics technieken, met state-of-the-art liquid chromatography-mass spectrometry (LCMS). De uiteindelijke vergelijkende analyse van differentieel geëxpresseerde eiwitten, eiwitnetwerken en metabole pathways zal uitmonden in een databank met nieuwe medicatiedoelwitten voor elke vermelde depressieve stoornis, en een diagnostische databank met biomerkers om de 4 depressieve subtypes objectief te kunnen onderscheiden. Deze databanken kunnen in vervolgprojecten bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe antidepressiva enerzijds, en aan een biologische test voor ontwikkeling van een diagnostisch toestel anderzijds. In enkele voorbereidende gesprekken met potentiële industriële partners kwam de interesse in samenwerking met zowel farmaceutische als technologische investeerders duidelijk naar voor.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Morrens Manuel
• Co-promotor: Maudsley Stuart
• Co-promotor: van Nuijs Alexander

Onderzoeksgroep(en)

• Kind-, Jeugd- en Volwassenpsychiatrie (CAPRI)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Met dit onderzoek trachten we beter te begrijpen hoe G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCRs) via alternatieve signalisatie gebruikt kunnen worden als doelwit voor medicatie en zo het aantal bijwerkingen te verminderen. GPCRs zijn momenteel het doelwit van bijna 50% van alle huidige medicatie in de wereld en vertegenwoordigd 1 op de 100 eiwitten in ons lichaam. Uit voorgaand onderzoek is gebleken dat er 3 verschillende manieren zijn van signaleren. Deze verschillende vormen van signalering worden vaak gerichte signalisatie genoemd, omdat het specifieke effect van de medicatie gekanaliseerd kan worden in een bepaalde richting. Daarom trachten wij uit te zoeken op hoeveel manieren een drugeffect gericht kan worden door deze receptoren. Alle huidige medicaties tegen GPCRs zijn enkel gebaseerd op de kennis van slechts 1 van de 3 gekende mechanismen. Mogelijks zijn er nog veel meer ongekende manieren van signalering. Deze studie kan dan ook als voorbeeld functioneren voor het ontdekken van de tot nu toe ongekende manieren van signaleren. In dit onderzoek richten we ons op een therapeutisch GPCR-systeem, namelijk de Relaxine-3 GPCR (RXFP3. Hier trachten we dan ook de mechanismen te identificeren waarmee we RXFP3 kunnen richten op het herstellen van DNA-schade. DNA-schade versneld veroudering en is dan ook het begin van bijna alle belangrijke ziekten, b.v. diabetes, hart-en vaatziekten en dementie. Samenvattend gaan we gerichte signalisatie gebruiken om betere medicijnen te ontwerpen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Maudsley Stuart
• Mandaathouder: Leysen Hanne

Onderzoeksgroep(en)

• Proteïne-biochemie, proteoom & epigenoom signaalmechanismen (PPES)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fysische en functionele interacties tussen biomoleculen spelen een doorslaggevende rol in alle aspecten van de humane fysio- en pathologie. Een beter inzicht in deze biomoleculaire interacties zou ons begrip van ziekten zoals kanker, metabole en neurodegeneratieve aandoeningen verbreden. Aan de UAntwerpen, hebben 7 onderzoeksgroepen de handen in mekaar geslagen om een Biomoleculair Interactie Platform (BIP) te bekomen, cruciaal voor het meten van deze interacties. Met een BIP kunnen bindingsaffiniteiten nauwkeurig worden bepaald tussen elk type molecule, van ionen en kleine moleculen tot hoogmoleculair gewicht en multi-eiwit complexen. Met een BIP kunnen ook off-targets worden gedetecteerd, tegenwoordig onmisbaar in het geneesmiddelenonderzoek. Toegang tot een BIP zou de lopende onderzoeksprojecten een belangrijke ondersteuning bieden en de impact van de bevindingen vergroten. Aangezien het meten van biomoleculaire interacties sterk afhangt van de methodologie, is het aangeraden om steeds te meten met verschillende technieken en vervolgens te optimaliseren met de meeste geschikte techniek. Daarom vraagt het consortium een BIP aan, bestaande uit verschillende complementaire toestellen die elk biomoleculaire interacties meten op basis van verschillende fysische principes. Het reeds aanwezige Isothermale Titratie Calorimetrie toestel zal worden uitgebreid met 2 complementaire state-of-the-art technieken: MicroScale Thermophoresis en Grating-Coupled waveguide Interferometrie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Delputte Peter
• Co-promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maudsley Stuart
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Van Ostade Xaveer

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

1436/5000 Veroudering beïnvloedt het hele lichaam en houdt verband met metabole stoornissen, verlies van cellulaire stressbestendigheid en accumulatie van cellulaire schade. Veroudering is een van de sterkste risicofactoren voor de ontwikkeling van zowel vasculaire verstijving als neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer (AD). Veel van de pathologieën die verband houden met veroudering worden nu erkend als zeer kenmerkend voor neurodegeneratieve ziekten - wat suggereert dat zowel vasculaire verstijving als AD-progressie via moleculaire verouderingspathologieën met elkaar verbonden kunnen zijn. Langdurige, zeer complexe processen zoals veroudering vereisen de coherente coördinatie van veel verschillende fysiologische processen. Om dergelijke complexe gebeurtenissen te orkestreren, maakt het lichaam gebruik van eiwitten die 'hubs' worden genoemd en die tegelijkertijd een groot aantal fysiologische processen kunnen besturen. Ons laboratorium heeft al meerdere 'hubs' binnen somatische verouderingsnetwerken geïdentificeerd en in deze context zullen we specifiek, met behulp van geavanceerde informatietechnologie, onderzoeken hoe bepaalde sleuteleiwitten deze twee pathologieën met elkaar kunnen verbinden. De functionele activiteit van dergelijke 'hub'-eiwitten kan een belangrijk doelwit vormen voor onderzoek naar veroudering, vasculair en neurodegeneratief onderzoek. We stellen voor dat de identificatie van de belangrijkste leeftijdsafhankelijke controlerende factoren, die gangbaar zijn tussen vasculaire verstijving en AD-processen, meerdere belangrijke doelen onthult voor toekomstig onderzoek en uiteindelijk het ontwerp van therapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Maudsley Stuart
• Co-promotor: De Meyer Guido
• Mandaathouder: Hendrickx Jhana

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De elasticiteit van de arteriële vaatwand is een fysiologische, elegante oplossing van de natuur om de puls van de hartslag te verminderen naar de perifere weefsels toe. Het verlies van elasticiteit met de leeftijd ten gevolge van pathofysiologische processen in de vaatwand resulteert in arteriële stijfheid. Het wordt steeds duidelijker dat arteriële stijfheid aan de grondslag ligt van verschillende belangrijke pathologieën van hart, nieren en hersenen (eind-orgaanfalen). Nochtans is het tot op heden niet duidelijk welke moleculaire mechanismen leiden tot arteriële stijfheid en of gelijkaardige processen aanwezig zijn bij de verschillende eind-orgaan pathologieën. Daarom heeft dit project tot doel de volgende vragen te onderzoeken aan de hand van drie werkpakketten: Werkpakket 1: Pathofysiologische karakterisering van twee muizenmodellen van arteriële stijfheid en het verband met eind-orgaanfalen. In dit deel van het project zullen muizenmodellen van twee pathofysiologische processen gekarakteriseerd worden die leiden tot arteriële stijfheid: endotheliale dysfunctie en extracellulaire matrix modificatie/calcificatie. Twee muizenmodellen, nl. eNOS knockout muizen en warfarine behandelde muizen zullen bestudeerd worden op longitudinale wijze om de tijdsafhankelijke ontwikkeling van arteriële stijfheid en het verband met eind-orgaanfalen in kaart te brengen. Daarna zal in een gecombineerd muismodel voor arteriële stijfheid en cerebrale beta-amyloïd opstapeling (één van de boven beschreven modellen gekruist met APP23 transgene muizen) nagegaan worden of arteriële stijfheid beta-amyloïd accumulatie bevordert en op die manier de ontwikkeling/progressie van de ziekte van Alzheimer versnelt. Onder meer de volgende technieken zullen toegepast worden om arteriële stijfheid en eind-orgaanfalen te meten: hoge frequentie ultrageluid (Vevo2100), tonometrie, drukmyografie, immunohistochemie en geheugen- en gedragstesten. Werkpakket 2: Wat zijn de leeftijdsafhankelijke moleculaire mechanismen die aan de grondslag liggen van arteriële stijfheid en het daaraan gekoppelde eind-orgaanfalen? Om deze vraag te beantwoorden zullen de expressie en de posttranslationele modificaties van eiwitten onderzocht worden in bloedvaten, harten, nieren en hersenen van muizen met en zonder verhoogde arteriële stijfheid. Hiervoor zullen we gebruikmaken van iTRAQ proteomics (isobaric mass-tag labeling). De zoektocht naar gemeenschappelijke en leeftijdsgerelateerde moleculaire pathway(s) onderliggend aan arteriële stijfheid zal het eventueel ook mogelijk maken nieuwe targets voor deze aandoeningen te identificeren. Werkpakket 3: Hoe kan arteriële stijfheid en het resulterende orgaanfalen voorkomen of behandeld worden? Dit laatste werkpakket zal de efficiëntie evalueren van substanties die redelijkerwijs de ontwikkeling van arteriële stijfheid en eind-orgaanfalen zouden kunnen beïnvloeden. In het bijzonder zal nagegaan worden of deze substanties de stijfheid van arteriën kunnen voorkomen of verminderen en bijgevolg ook het hieraan gekoppelde hart- en nierfalen en de accumulatie van beta-amyloïd in de hersenen. Substanties die zullen worden getest zijn moleculen die nieuwe doelwitten (resulterend uit de eiwitexpressie analyse in WP2) moduleren, de endotheliale dysfunctie verminderen (NO-donor of guanylaatcyclase activator), calcificatie inhiberen (pyrofosfaat) of autofagie stimuleren (mTOR inhibitor). Kortom, dit project heeft als doel de onderliggende moleculaire processen in kaart te brengen die verantwoordelijk zijn voor arteriële stijfheid om deze te voorkomen en/of te behandelen en zo het risico en de ernst van leeftijdsgerelateerde eind-orgaanfalen te verminderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Maudsley Stuart

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze applicatie beoogt de aanschaf van een innovatief microscopisch platform om levende cellen, weefselstalen en levende, kleinere modelorganismen in drie dimensies aan hoge snelheid en met uitstekende resolutie en contrast te visualiseren. Wat het systeem uniek maakt, is de light-sheet module. Deze is gebaseerd op een loodrechte opstelling van laser-gegenereerde, micrometer-fijne vlakbelichting en gevoelige one-shot opnames. Een naadloze integratie met de confocale microscoop maakt het mogelijk om eenzelfde staal in beeld te brengen van micro- tot mesoschaal. Het toestel heeft een brede applicatieradius in de neurowetenschappen, onder meer om neurodegeneratie en –regeneratie te bestuderen (bv. whole brain imaging, optogenetica), maar zal ook meteen van nut zijn in zeer uiteenlopende onderzoeksvelden zoals het cardiovasculair onderzoek (bv. plaquevorming en stabiliteit), plantbiologie (bv. proteïne lokalisatie tijdens plantgroei) en ecotoxicologie (bv. teratogeniciteit en ontwikkelingsdefecten in zebravis). Het modulaire karakter van het systeem, laat bovendien toe om snel in te spelen op wijzigende onderzoeksvragen door gerichte uitbreidingen mogelijk te maken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Adriaensen Dirk
• Co-promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Giugliano Michele
• Co-promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: Keliris Georgios A.
• Co-promotor: Knapen Dries
• Co-promotor: Maudsley Stuart
• Co-promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Vissenberg Kris

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project wordt een `matrix assisted laser desorption ionization time-of-flight' (MALDI-TOF) massaspectrometer aangevraagd, die uitgerust is voor massaspectrometrie gebaseerde beeldvorming. Deze techniek is speciaal ontwikkeld voor de identificatie van biomoleculen waarbij de cytologische en histologische patronen bewaard blijven. Deze nieuwe techniek, afgekort MALDI-MSI, begeeft zich op het zeer interessante en productieve raakvlak tussen massaspectrometrie en beeldvormingstechnieken. Daardoor vormt dit project de brug tussen 3 CORE faciliteiten van Universiteit Antwerpen: Center for Proteomics, Bio-Imaging lab en de Biomedical Microscopic Imaging Core. Verschillende onderzoeksgroepen, die bij elkaar gebracht zijn door een gemeenschappelijke interesse in onderzoek naar de moleculaire schade die wordt veroorzaakt door afwijkende verouderingsprocessen, zullen door het gebruik van MALDI-MSI een ganse reeks van moleculen kunnen identificeren rechstreeks op de weefselcoupes en dit gaande van kleine molecules (peptiden en metabolieten) tot grotere eiwitten. Dit is onmogelijk met andere gebruikte proteomics, metabolomics technieken en zelf meer geavanceerde beeldvormingstechnieken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Maudsley Stuart
• Co-promotor: Baggerman Geert
• Co-promotor: Blust Ronny
• Co-promotor: Bogers John-Paul
• Co-promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: Husson Steven
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Lemière Filip
• Co-promotor: Mertens Inge
• Co-promotor: Sobott Frank
• Co-promotor: Valkenborg Dirk
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie
• Co-promotor: Van Ostade Xaveer

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In het kader van dit project wordt een methode tot stand gebracht om de microscopische opnames van grotere aantallen biologische stalen te automatiseren en te standaardiseren. Dit, zowel voor histologische coupes als voor celculturen. Hiervoor wordt een beroep gedaan op een combinatie van optica, robotica en biologische beeldinformatica.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Bogers John-Paul
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Maudsley Stuart
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In het kader van het project wil men aan de hand van een multidimensionale aanpak nieuwe therapeutica voor ND aandoeningen (e.g. AD en FTLD) creëren. Het consortium wenst via de transformatie van basisonderzoek naar translationeel-gefocuste pijpleidingen en het genereren van nieuwe strategieën voor een verbeterde identificatie en zorg een translationele focus creëren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Maudsley Stuart

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Maudsley Stuart
• Mandaathouder: Maudsley Stuart

Onderzoeksgroep(en)

• Proteïne-biochemie, proteoom & epigenoom signaalmechanismen (PPES)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Maudsley Stuart
• Co-promotor: Van Broeckhoven Christine

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd

Onderzoeker(s)

• Promotor: Maudsley Stuart

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject