Sven Francque gewoon hoogleraar - fundamenteel klinisch navorser

Onderzoek Sven Francque

Onderzoeksgroep

Exploratie van de bijdrage van NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) en insulineresistentie in de ontwikkeling van cardiovasculaire complicaties bij mensen met type 1 diabetes. 01/10/2021 - 30/09/2025

Abstract

Cardiovasculaire ziekte (CVZ) is de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten met type 1 diabetes (T1D). Het risico op CVZ is 7 keer hoger dan bij de algemene bevolking, vooral bij patiënten met overgewicht en insuline resistenti (IR). De helft van de patiënten met T1D vertoont overgewicht. IR kent een rol in het ontstaan van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), hetgeen gekenmerkt wordt door leversteatose. Belangrijk is dat CVZ de belangrijkste doodsoorzaak is bij NAFLD. De diagnose van NAFLD is sterk afhankelijk van leverbiopsie, wat niet geschikt is voor routinematige screening. Nietinvasieve technieken worden gebruikt bij de diagnose van NAFLD, maar zijn niet gevalideerd bij T1D. De exacte prevalentie van NAFLD en de bijdrage van IR zijn nog niet onderzocht in T1D. Het beoordelen van IR is moeilijk wegens de invasieve aard van de gouden standaard (clamp test). Aangezien IR een rol kan spelen bij zowel CVZ en NAFLD, is er nood aan niet-invasieve diagnostiek. In dit multidisciplinaire project zullen we de nauwkeurigheid van nietinvasieve testen voor NAFLD beoordelen, een screeningalgoritme ontwikkelen, een innovatieve ademtest valideren om IR te beoordelen, de exacte prevalentie van NAFLD en IR in T1D bepalen, de link tussen IR en NAFLD onderzoeken en ten slotte de onafhankelijke bijdrage van IR en NAFLD aan CVZ nagaan. Indien NAFLD bijdraagt aan CVZ kan vroege detectie en behandeling de prognose beïnvloeden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De rol en modulatie van hypoxie-geïnduceerde ferroptose in niet-alcoholische steatohepatitis 01/11/2020 - 31/10/2024

Abstract

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de lever component van het metabool syndroom en bereikt wereldwijd epidemische prevalenties. Geïsoleerde steatose is de meest voorkomende vorm, maar een deel van de patiënten kent progressie naar niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), dewelke voorbestemt tot fibrose, cirrose en cardiovasculaire ziekte. De belangrijkste oorzaak van progressie naar NASH is op heden onbekend. In geïsoleerde steatose bestaat er een verhoogde intrahepatische vasculaire weerstand die leidt tot lage-perfusie ischemie en hepatische hypoxie. Onze hypothese is dat deze hepatische hypoxie een bepaald type van celdood induceert in steatotische hepatocyten, meer bepaald ferroptose. Deze recent ontdekte celdood wordt veroorzaakt door ijzer-gemedieerde membraan lipiden peroxides en zou een belangrijke rol spelen in NAFLD. We zullen de aanwezigheid van hepatische ferroptose en determinanten ervan bestuderen in een grote humane NAFLD cohorte. Daarnaast zullen we onderzoeken of hypoxie de trigger is van ferroptosis in een in vitro NAFLD model. De aanwezigheid van hepatische hypoxie en ferroptose zullen bestudeerd worden in een muismodel van NAFLD. Tot slot, zullen we trachten de progressie naar NASH te voorkomen en een ingestelde NASH te behandelen in het muismodel, met behulp van vasodilaterende geneesmiddelen (die hepatische hypoxie verminderen) enerzijds en een nieuwe derde generatie ferroptose inhibitor anderzijds.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling van methoden voor de detectie van infectieus hepatitis E virus (HEV) in varkensvleesproducten en optimalisatie van praktijken in de verwerking ter reductie van de infectiviteit. 01/01/2019 - 30/06/2023

Abstract

Hepatitis E (HEV) infecties komen steeds vaker voor in Europa, voornamelijk het genotype 3. In het Westen worden varkens en (wilde) everzwijnen aangeduid als de voornaamste bron van HEV. Besmetting via voedsel lijkt de voornaamste route van infectie. Tot nu toe zijn de methodes om HEV op te sporen in voedsel nog niet gestandaardiseerd. Bovendien is er een gebrek aan degelijke in vivo en in vitro HEV modellen. Dit bemoeilijkt studies naar de infectiviteit van HEV. Recentelijk publiceerde het EFSA BIOHAZ-panel wetenschappelijk advies over de risico's voor de volksgezondheid van HEV als een door voedsel overgedragen ziekteverwekker. Zij benadrukten de noodzaak van infectiviteitsstudies voor de ontwikkeling van kwantitatieve risicobeoordelingen en voor efficiënte controlemaatregelen. In dit project zal in een eerste deel een overzicht gemaakt worden van voedingsproducten op basis van hun risico voor HEV in een Belgische context. Dit zal gebeuren in samenspraak met de Belgische vleesindustrie. In een tweede deel zal men op zoek gaan naar alternatieve moleculaire methoden om infectieuze virus partikels te detecteren in risicovolle vleesproducten. Meer specifiek zal men moleculaire methoden ontwikkelen om de integriteit van het capsid en het virale genoom na te gaan. Deze methodes zullen geëvalueerd worden door resultaten te vergelijken met een in vitro cel cultuur systeem, dat tegelijkertijd geoptimaliseerd zal worden. In een derde deel zullen voorgaande delen gecombineerd worden en zal er nagegaan worden wat het effect is van de gebruikte verwerkingsprocessen in de vleesindustrie op de infectiviteit van HEV. Het doel hiervan is om vleesverwerkingstechnieken te definiëren die HEV zullen inactiveren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De rol van de paraoxonase genfamilie in obesitas en obesitas-geassocieerde leverziekten na blootstelling aan omgevingspolluenten of medische interventies. 01/01/2019 - 31/12/2022

Abstract

Obesitas is een belangrijk gezondheidsprobleem, enerzijds door de toenemende prevalentie en anderzijds vanwege de bijbehorende morbiditeit. Het wordt geassocieerd met vetophoping in vetweefsel en niet-vetweefsel zoals lever en skeletspier. Ectopisch vet in de lever (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) leidt tot dyslipidemie en insulineresistentie, en een verhoogd risico op de ontwikkeling van diabetes type 2. Naast calorierijke voeding en gebrek aan lichaamsbeweging, wordt ook blootstelling aan pesticiden en endocrien verstorende chemische stoffen vandaag steeds meer erkend als een "obesogene" risicofactor. Uit recente genoom- en epigenoomwijde associatiestudies blijkt bovendien dat er een belangrijke wisselwerking is tussen vele obesitas-geassocieerde genetische varianten en omgevingsfactoren (voeding, pesticiden, lichaamsbeweging, alcoholgebruik, roken, drugs, medicijnen) met DNA methylatieveranderingen op proximale promotors en enhancers. Zo hebben we onlangs een sterke associatie vastgesteld tussen het paraoxonase 1 (PON1) p.Q192R genotype, pesticide blootstelling en epigenetische (her)programmering van endocriene signaalwegen verantwoordelijk voor obesitas en hoog lichaamsvetgehalte. PON(1-3) eiwitten hydrolyseren verschillende pesticiden, een aantal exogene en endogene lactonen en metaboliseren toxische geoxideerde low/high density lipoproteïnen (LDL en HDL). Een daling van PON(1-3) expressie resulteert echter in een ongunstige vetstofwisseling, is een belangrijke risicofactor voor cardiometabolische ziekte en is onlangs ook vastgesteld bij kinderen en volwassenen met obesitas, leversteatose en het zwaardere subtype van steatohepatitis. Gezien de cruciale rol van PON-eiwitten bij de bescherming tegen schadelijke vervuiling en pesticide blootstelling in het milieu en obesitas, is er een dringende behoefte aan verder moleculair en klinisch onderzoek naar de (epi)genetische regulatiemechanismen betrokken bij PON(1-3) expressie. In deze GOA, willen we verder onderzoek doen naar het verband tussen klinisch gekarakteriseerde obesitas fenotypes met genetische PON(1-3)-varianten (SNP polymorfismen, gencopij varianten), overeenkomstige epigenetische DNA-methylatieveranderingen in het PON(1-3) locus en PON(1-3) expressie in bloed, lever, vet- of serum-stalen van klinische patiënten-cohorten gediagnosticeerd met obesitas, NAFLD /NASH en dit in relatie tot pesticide blootstelling of een medische behandeling (liraglutide of bariatrische chirurgie). Functioneel onderzoek naar de genetische-epigenetische wisselwerking bij PON(1-3) expressie na blootstelling aan pesticiden of na medische ingrepen zal verder worden onderzocht in relatie tot de biochemische parameters van obesitas / leversteatose /vetceldifferentiatie in celmodellen in vitro en in een zebravismodel in vivo. Als zodanig, kan een beter begrip van variabele PON(1-3) regulatie van obesitas-geassocieerde fenotypes door schadelijke pesticiden of interventiestrategieën nieuwe perspectieven bieden om obesitas te voorkomen en/of de cardiometabole gezondheid te bevorderen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Studie van de vasculaire alteraties in de pathophysiologie van Niet-Alcoholische Steatohepatitis en van de causale rol van Niet-Alcoholische Steatohepatitis in cardiovasculaire ziekte. 01/10/2018 - 30/09/2023

Abstract

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) of niet-alcoholische leververvetting, gekenmerkt door de opstapeling van vetdruppels in de hepatocyten die niet veroorzaakt worden door het gebruik van alcohol of het gebruik van steatogene medicatie, is de meest voorkomende chronische leverziekte. NAFLD is gerelateerd aan de problemen van overgewicht/obesitas, diabetes en lipidenstoornissen, die allen epidemische proporties aannemen. Het kan leiden tot ernstige leverafwijkingen en is op weg om de belangrijkste indicatie voor levertransplantatie te worden tegen 2020. NAFLD heeft ook extrahepatische consequenties: in NAFLD stelt de lever wellicht een aantal mediatoren vrij die schade veroorzaken aan de wand van de bloedvaten of hun functie veranderen, wat aanleiding geeft tot cardiovasculaire ziekte. NAFLD vergroot bijgevolg significant het risico om cardiovasculaire ziekte te ontwikkelen, alsook het risico op diabetes en niet-lever gerelateerde maligniteiten. De mechanismen die NAFLD linken aan cardiovasculaire ziekte zijn onvoldoende gekend, net zoals de mechanismen die NAFLD zelf veroorzaken. We hebben vroeger al aangetoond dat er vroeg in de ontwikkeling van NAFLD zowel structurele als functionele veranderingen zijn in de levervasculatuur. We hebben ook al enkele van de mechanismen ontrafeld die NAFLD linken aan het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekte. Dit project bouwt verder op dit werk en wil de mechanismen die de veranderingen in de levervasculatuur als oorzakelijk proces in het ontwikkelen van NAFLD verder bestuderen, alsook de mechanismen die de rol van NAFLD in de ontwikkeling van cardiovasculaire ziekte. Deze mechanismen zullen bestudeerd worden in een diermodel, en verder ook in een grote patiëntencohorte die zowel wat betreft de metabole aspecten, hepatologische aspecten als cardiovasculaire aspecten in detail gekarakteriseerd worden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoeksovereenkomst financiering doctoraatsonderzoek Denise Van der Graaff. 01/02/2018 - 30/09/2020

Abstract

Het objectief van de studie is om, onder andere met behulp van farmacologische agonisten/antagonisten, de mediatoren, die een rol spelen in de endotheliale dysfunctie en de toegenomen IHVR bij NAFLD, verder te ontrafelen. Er wordt onderzocht of deze mechanismen een bijdrage hebben aan de progressie van NAFLD en de geassocieerde cardiovasculaire aandoeningen. Uit deze experimenten kunnen vervolgens potentieel nuttige farmaca worden geïdentificeerd om in een therapeutische setting verder te testen op diermodellen van NAFLD.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Microvasculaire veranderingen in de pathophysiology van non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) en micro-omgevingsfactoren van NAFLD-gerelateerd hepatocellulair carcinoom. 01/02/2017 - 31/01/2018

Abstract

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in nauwe samenwerking met de Edwin L. Steele Laboratories in Boston (MA, Verenigde Staten van Amerika). Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) wordt gedefinieerd door overmatige vetophoping in de lever en omvat een spectrum van niet-alcoholische leververvetting (NAFL, ook bekend als geïsoleerde steatose), over niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), waarin er begeleidende levercelbeschadiging en ontsteking is, tot gevorderde fibrose en cirrose aan het einde van het spectrum. De etiopathogenese van NAFLD en de progressie ervan is nog niet volledig duidelijk. NAFLD is een van de belangrijkste chronische leveraandoeningen in de westerse samenleving geworden en zal naar verwachting nog verder toenemen. Eerdere gegevens van ons laboratorium duiden erop dat veranderingen in de intrahepatische vasculaire weerstand een vroege gebeurtenis zijn in NAFLD en daarom aanzienlijk kunnen bijdragen aan de pathogenese en progressie van de ziekte. Verder en gedetailleerd onderzoek is nodig en zal worden uitgevoerd in nauwe samenwerking met het E.L. Steele-laboratorium in Boston, VS. Hepatocellulair carcinoom (HCC) is een belangrijke oorzaak van leversterfte en komt klassiek voor bij cirrose, dus ook in NAFLD. Recente gegevens wijzen echter op een toenemende prevalentie van HCC in NAFLD zelfs vóór de ontwikkeling van gevorderde fibrose. Verdere opheldering van potentiële drijvende krachten achter de ontwikkeling van HCC zal aanzienlijk bijdragen aan kennis van HCC (onafhankelijk van zijn etiologie) en kan potentiële therapeutische doelen sturen. De jarenlange expertise in tumorigenese en tumor micro-omgeving biedt een mogelijkheid voor een diepgaande analyse van door NAFLD geïnduceerde HCC, die tot nu toe niet is uitgevoerd.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De rol van regulatory T cells en van Thelper1/Th17/Th22 cellen in de pathogenese van Non-Alcoholic Fatty Liver Disease en Non-Alcoholic Steatohepatitis in een diermodel en in patiënten. 01/10/2015 - 30/09/2019

Abstract

Niet-alcoholische steatohepatitis (NAFLD) is een chronische leverziekte gekenmerkt door de accumulatie van vet in de hepatocyten. Bij begeleidende ontsteking en tekenen van degeneratie van de hepatocyten, spreekt men van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), wat een ernstiger subtype is. Gezien de duidelijke correlatie tussen NAFLD, obesitas en diabetes, en de toenemende incidentie van de laatste twee, vormt NAFLD een belangrijk gezondheidsprobleem. Bovendien is NAFD één van de belangrijkste oorzaken van levercirrose en leidt tot leverkanker. De pathogenese van NASH is onvolledig gekend, en verscheidene organen (de darm, het viscerale en subcutane vetweefsel) zijn betrokken. In het huidige project zullen de samenstelling van de immuuncelpopulatie (regulatoire T-cellen en Th1 / Th17 / Th22 door flowcytometrie en immunohistochemie) en cytokine-profielen (ELISA op serum en RT-PCR op weefsel) in perifeer en portaal veneus bloed, leverweefsel, mesenteriale lymfeklieren, subcutaan en abdominale vetweefsel worden onderzocht van muizen gevoed met een vetrijk dieet (HFD, een gevestigd model van NASH) versus muizen die een controledieet kregen gedurende 20 weken, om de immunologische veranderingen te bestuderen (met een focus op Tregs en Th17) in deze verschillende weefselcompartimenten betrokken bij de pathogenese van NASH. In een tweede reeks experimenten zal één groep muizen die een HFD kreeg gedurende 20 weken worden omgeschakeld voor nog eens 12 weken naar een controledieet, opnieuw gevolgd door kwantificering van de immuuncellen en cytokinen op de verschillende sites, teneinde de evolutie te bestuderen van de immunologische veranderingen op verschillende locaties, hun potentiële omkering en hun relatie met de (evolutie van) de leverhistologie. Een tweede en derde groep zal verder het HFD of het HFD aangevuld met een antioxidant (resveratrol) krijgen, om de therapeutische effecten (in relatie tot de effecten op de immuuncelpopulatie) van de laatstgenoemde op NASH te bestuderen. In een derde reeks experimenten wordt het effect onderzocht van adoptieve transfer van Tregs van muizen gevoed met het controledieet naar de muizen gevoed met het HFD om hun rol in de pathogenese van NASH verder te onderbouwen. Tenslotte, in functie van de resultaten van het preklinisch onderzoek, zullen we de immuuncelpopulaties en cytokineprofielen bestuderen in perifeer en hepaticoveneus bloed en in leverbiopsies van goed-gekarakteriseerde NAFLD patiënten (translationele studie).

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De rol van autofagie en intrahepatische vasculaire weerstand in de pathofysiologie van niet-alcoholische leversteatose (NAFLD). 01/10/2014 - 31/07/2016

Abstract

Non-Alcohol Fatty Liver Disease (NAFLD) wordt gekenmerkt door de opstapeling van vet in hepatocyten (steatose) genoemd. Indien dit gepaard gaat met ontsteking en beschadiging spreekt men van NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis) wat op zich weer gepaard kan gaan met fibrose en uiteindelijk cirrose. De juiste ontstaansmechanismen van deze beschadiging zijn grotendeels ongekend. In recent onderzoek vanuit onze groep konden we aantonen dat NAFLD lijdt tot een significante stijging van de drukken in de poortader (portale hypertensie) vooraleer er inflammatie of fibrosering optrad. Dit wijst op significante toename van de intrahepatische vaatweerstand dat tot op heden nog niet werd onderzocht. Deze vaatweerstand zal nu verder in detail worden onderzocht (grootte, determinanten, …) om meer te leren over de pathofysiologie en de farmacologisch potentiele aangrijpingspunten van NAFLD.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Veranderingen in hepatische en systemische hemodynamische parameters, non-invasieve markers en mogelijke onderliggende fysiopathologische mechanismen van NAFLD en NASH: een longitudinale cohorte-studie. 01/10/2013 - 30/09/2018

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Studie van de intrahepatische weerstand en zijn determinanten in een ratmodel van ernstige nietalcoholische leversteatose (NAFLD). 01/10/2012 - 30/09/2014

Abstract

Non-Alcohol Fatty Liver Disease (NAFLD) wordt gekenmerkt door de opstapeling van vet in hepatocyten (steatose) genoemd. Indien dit gepaard gaat met ontsteking en beschadiging spreekt men van NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis) wat op zich weer gepaard kan gaan met fibrose en uiteindelijk cirrose. De juiste ontstaansmechanismen van deze beschadiging zijn grotendeels ongekend. In recent onderzoek vanuit onze groep konden we aantonen dat NAFLD lijdt tot een significante stijging van de drukken in de poortader (portale hypertensie) vooraleer er inflammatie of fibrosering optrad. Dit wijst op significante toename van de intrahepatische vaatweerstand dat tot op heden nog niet werd onderzocht. Deze vaatweerstand zal nu verder in detail worden onderzocht (grootte, determinanten, …) om meer te leren over de pathofysiologie en de farmacologisch potentiele aangrijpingspunten van NAFLD.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject