Onderzoeksgroep

Expertise

- In vitro en in vivo preklinische modellen van parasitaire infectieziektes - Natuurlijke parasiet-transmissie modellen met gebruik van de insect-vectoren - Beeldvormingsmethodes om infectie en de impact van behandeling te bestuderen - Analyse van (natuurlijke) immune antwoorden tegen parasitaire infecties - Moleculaire tools om de werkingsmechanismen van geneesmiddelen te besturen - Nanobodies als tools om de functie van parasitaire eiwitten te bestuderen - Moleculaire parasiet-detectie methoden

Moleculaire basis voor infectie en rust van Leishmania in het beenmerg. 01/01/2024 - 31/12/2027

Abstract

Viscerale leishmaniase (VL) is een dodelijke ziekte waartegen de huidige geneesmiddelen steeds vaker falen. Ons baanbrekend onderzoek heeft het beenmerg geïdentificeerd als een weefsel waar de parasieten behandelingen kunnen overleven. De combinatie van in vivo screening en immunofenotypering heeft stamcellen geïdentificeerd als zeer vatbaar voor infectie. Deze cellen vertonen het transcriptioneel "StemLeish" profiel en bieden een omgeving voor het ontwikkelen van parasiet dormantie, een metabole toestand die beter bestand is tegen behandeling. Onze onlangs voltooide transcriptoom-analyses bieden nieuwe inzichten in parasiet dormantie en leidde tot de identificatie van verschillende genen die karakteristiek zijn voor de slapende toestand. Gebaseerd op de collectieve multidisciplinaire expertise van LMPH (UA) en CMIM (VUB-VIB), zal dit project de onderliggende gastheer- en parasiet-factoren bij ziekte-herval bestuderen en inzichten verschaffen over (i) fundamentele compositionele, functionele, single cell en spatiale inzichten in de immunopathologie van beenmerginfectie, (ii) de rol van Stemleish-genen bij infectie en bij het stimuleren van parasiet-dormantie, (iii) parasiet driver-genen bij de ontwikkeling van dormantie en (iv) de therapeutische impact van farmacologische remming van belangrijke Stemleish-genproducten en gerelateerde pathways. Verwacht wordt dat het ontrafelen van de stamcel niche en parasiet dormantie revolutionair zal zijn voor de behandeling van VL.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De rol van parasiet niches bij natuurlijk overgedragen Trypanosoma-infecties. 01/11/2023 - 31/10/2026

Abstract

Afrikaanse trypanosomiasis is een tseetseevlieg overgedragen ziekte inheems voor het Afrikaanse continent. Miljoenen mensen in 36 Sub-Sahara-Afrikaanse landen lopen gevaar voor deze dodelijke infectie. De huidige geneesmiddelen worden geconfronteerd met toxiciteit en resistentie. Tot op heden is er geen enkel doeltreffend vaccin beschikbaar. Voor zowel vaccinontwikkeling als eliminatie is kennis van de immunologie van het begin van infectie, ziekteprogressie en distributie van parasieten naar weefselniches cruciaal. Ons recente werk identificeerde de huid en longen als belangrijke weefselreservoirs. Hoewel het weefsels zijn waar de parasiet sterk kan prolifereren heeft de beperkte orgaan-specifieke pathologie ertoe geleid dat we hun belang over het hoofd zien. Asymptomatische personen die ongediagnosticeerd blijven, zijn een belangrijke belemmering voor ziektebestrijding. Inzicht in zowel de kolonisatie van belangrijke reservoirweefsels als specifieke aanpassingen van de parasiet, zal leiden tot de identificatie van parasiet- of gastheer-specifieke merkers voor diagnose en ons inzicht in de immunologische basis van verhoogde vatbaarheid voor secundaire longinfecties vergroten. Dit project zal daarom het transcriptoom van parasiet en gastheer objectief benaderen en breathomics als nieuwe diagnostische methode evalueren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Immunogeniciteit en therapeutische vaccincapaciteit van Leishmania-rustantigenen. 01/11/2023 - 31/10/2025

Abstract

Viscerale leishmaniasis is een verwaarloosde dodelijke parasitaire ziekte waarvoor behandelingen schaars zijn en toxiciteit, resistentie en herval vaak voorkomen. Er is momenteel geen humaan vaccin beschikbaar en parasiet quiëscentie wordt nog niet overwogen bij de ontwikkeling van nieuwe vaccinatiestrategieën. Ons baanbrekende onderzoek heeft onlangs stamcellen in het beenmerg geïdentificeerd als een niche waar parasieten de medicamenteuze behandeling kunnen overleven door over te gaan naar een rusttoestand. Transcriptionele profilering van quiëscente en niet-rustende parasieten leverde differentiële genen op, uniek tot expressie gebracht tijdens quiëscentie, die aantrekkelijke therapeutische kandidaat-vaccinantigenen vormen. Dit project zal ongekende informatie verschaffen over gastheer-pathogeen interacties en vaccinatiestrategieën onderzoeken om terugval te voorkomen door: (i) essentiële gegevens te verkrijgen over de antigen-presenterende eigenschappen van Leishmania-geïnfecteerde stamcellen, (ii) parasitaire rustgenen te editen en single-domain antilichamen (sdAbs) te selecteren, en (iii) het onderzoeken van immuniteit tegen rustgenen tijdens infectie en na immunisatie. Het wordt verwacht dat een diepgaand begrip van parasitaire quiëscentie en overeenkomstige antigene/immunogene eigenschappen revolutionair zal zijn voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische vaccinatiestrategieën die kunnen worden geïntegreerd met medicamenteuze behandeling om herval te voorkomen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Identificatie van doeltreffende "single-domain" antilichamen tegen de malaria sporozoïet door middel van een synthetische "single-domain" antilichaam bibliotheek met onconventionele diversificatie strategieën. 01/11/2023 - 31/10/2025

Abstract

Malaria wordt veroorzaakt door Plasmodium parasieten en is een van de 'Big Three' infectieziekten samen met HIV en TB. Jaarlijks worden meer dan 200 miljoen gevallen van de ziekte gerapporteerd en sterven meer dan een half miljoen mensen aan de gevolgen van malaria (>76% van deze sterfgevallen zijn kinderen jonger dan 5). De problematiek wordt nog groter wegens vaccins met een lage efficiëntie, drug-resistente parasieten en de opmars van de ziekte over de hele wereld. Het is overduidelijk dat de wereld nood heeft aan nieuwe hulpmiddelen. Antilichamen (AL) zijn zeer doeltreffend om parasieten te neutraliseren. De immuunrepertoires van zoogdieren bevatten naast conventionele AL ook nog zogenaamde unconventionele diversificatiestrategieën. Unconventionele AL blijken zeer efficiënt te zijn in het neutraliseren van complexe pathogenen. "Single-domain" AL (sdAbs) van kameelachtigen zijn het voorbeeld bij uitstek van onconventionele AL. Een diepgaande kennis over hun structuur-functie relatie laat de constructie van zeer diverse synthetische bibliotheken toe die een aantal voordelen bieden ten opzichte van immuunbibliotheken die verkregen worden via immunisatie. Dit project heeft als doel om het potentieel van synthetische sdAb bibliotheken met ingebouwde unconventionele diversificatiestrategieën te benutten in de strijd tegen de malaria sporozoïet aan de hand van een multi-disciplinaire aanpak waarbij moleculaire, structurele en parasitologische methoden gecombineerd zullen worden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Paraatheid tegen het pandemisch potentieel van protozoaire parasieten door de vestiging van een hybride "camelid single-domain" antilichaam platform. 01/05/2023 - 31/12/2024

Abstract

Het onderzoek naar infectieziekten (waaronder ook de ontwikkeling van diagnostica, profylactica en therapeutica) is al sinds jaar en dag één van de speerpunten van de Universiteit Antwerpen. De motor hiervoor is een bruisende onderzoeksgemeenschap, die ingebed is in een breder "infectieziektenecosysteem" binnen het Vlaamse onderzoekslandschap. Een aanzienlijk deel van geleverde inspanning is toegewijd aan de strijd tegen protozoaire parasieten, een groep unicellulaire eukaryoten die wereldwijd de gezondheid en kostwinning van miljarden mensen in het gedrang brengen. Protozoaire parasieten veroorzaken sommige van de meest ernstige infectieziekten waarmee de mens werd geconfronteerd in de recente geschiedenis (bvb., malaria, leishmaniase, trypanosomiase). Deze ziekten worden gekenmerkt door een hoge morbiditeit en mortaliteit, en hebben zo een enorme socioeconomische impact op de getroffen gemeenschappen. Momenteel zijn protozoaire parasieten endemisch in verschillende werelddelen (meer dan 100 landen in het Amerikaans tot het Aziatisch continent). Bovendien vormen deze ziekteverwekkers een wereldwijde bedreiging door migratie, klimaatverandering en een steeds verdere verspreiding van de insectvectoren die transmissie van deze parasieten bewerkstelligen. Bijgevolg worden niet-endemische gebieden (incl. de Westerse wereld) geconfronteerd met de (her)verschijning van deze ziekten. De huidige impact maar dus ook het pandemisch potentieel van protozoaire parasieten onderlijnen de urgente nood om te investeren in middelen die een snelle en effectieve detectie en controle van deze ziekteverwekkers toelaten. Sommige van de meest potente en veelbelovende hulpmiddelen in de strijd tegen deze pathogenen zijn afkomstig uit andere diersoorten. Een treffend voorbeeld is de Belgische ontdekking van een merkwaardige antilichaam-subgroep die van nature voorkomt bij kameelachtigen (waaronder alpacas, lamas, kamelen en dromedarissen). In deze antilichamen zorgt één enkel domein voor de herkenning van een antigen waardoor dit domein ook wel eens een "singledomain antibody" (sdAb) wordt genoemd. De voorbije decennia is het duidelijk geworden dat sdAbs vele bijzondere eigenschappen bezitten die zich uitstekend lenen tot het faciliteren van onderzoek, het genereren van toepassingen en het creëren van valorisatiemogelijkheden in het "life sciences" gebied (ondermeer diagnostica en therapeutica). Dezelfde eigenschappen maken van sdAbs unieke hulpmiddelen die pandemische paraatheid en responsiviteit bestendigen. Literatuur- en marktanalyses maken echter pijnlijk duidelijk dat sdAbs grotendeels onderbenut blijven in de strijd tegen protozoaire parasieten. Bijgevolg is het marktaandeel van sdAbs in het wetenschapsdomein van de menselijke en veterinaire parasitologie zeer beperkt. Binnen de UAntwerpen bestaat een uiterst complementaire expertise met betrekking tot het genereren van sdAbs met het oog op het ontwikkelen van een brede waaier aan toepassingen. Dit project heeft als doel om deze expertise te bundelen en aan te wenden om PREPARAS op te richten, een hybride platform voor het genereren en identificeren van sdAbs tegen protozoaire parasieten via zowel immuunbibliotheken als synthetische banken. We zien dit als een opportuniteit die synergie zal creëren tussen fundamenteel onderzoek, het ontwikkelen van toepassingen, en valorisatie aangezien i) de groepen die het initiatief dragen naast de veterinaire expertise ook een sterke onderzoeksfocus hebben op de biologie van protozoaire parasieten, ii) het kunnen benutten van een hybride sdAb platform unieke opportuniteiten biedt en iii) sdAbs het potentieel hebben om te voldoen aan onderzoeks- en markt-gedreven noden. Op deze manier zal PREPARAS in huis toegang verlenen tot unieke en krachtige, state-of-the-art hulpmiddelen in de strijd tegen parasitaire infecties van menselijk en veterinair belang.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Respiratoire co-infectiemodellen voor fundamenteel en translationeel biomedisch onderzoek. 01/11/2022 - 31/10/2024

Abstract

Luchtweginfecties bij de mens leiden tot een spectrum van symptomen van variabele ernst en tot een wereldwijde morbiditeit, mortaliteit en economische verliezen. Ademhalingspathogenen kunnen zich gemakkelijk onder de bevolking verspreiden en zijn vaak verantwoordelijk voor grootschalige uitbraken, epidemieën en zelfs pandemieën. Hoewel dergelijke pandemieën verwoestende gevolgen hebben voor de menselijke gezondheid en een grote socio-economische impact hebben, is de jaarlijkse infectielast met Respiratoir Syncytieel Virus (RSV), Mycobacterium tuberculosis en Streptococcus pneumoniae ook aanzienlijk. Luchtweginfecties zijn wereldwijd doodsoorzaak nummer één bij kinderen onder de vijf jaar met ongeveer 650.000 jaarlijkse overlijdens. De ziektelast gaat echter verder dan dit duizelingwekkende aantal, met een algemeen effect op de morbiditeit en mortaliteit in de algemene wereldbevolking (~2,5 miljoen jaarlijkse overlijdens). Van bijzonder belang is dat ernstige luchtweginfecties niet alleen afhangen van één bepaald pathogeen, maar ook van voorgaande infecties of co-infecties. Het belang en de impact van co-infecties zijn echter nog niet helemaal duidelijk. Daarom is er een dringende behoefte om onze kennis van gastheer-pathogeen interacties op de long (immune) interface te verbeteren en om klinisch relevante diermodellen te ontwikkelen. Proefdierstudies zijn een hoeksteen van fundamenteel onderzoek en van de ontwikkeling van nieuwe profylactische, diagnostische en therapeutische modaliteiten. De ontwikkeling van geschikte infectiemodellen kan echter zeer uitdagend zijn, want vaak resulteert dit in zeer nauwe testvensters omwille van de snelle klaring van het pathogeen of vroege mortaliteit van de gastheer. De onderzoeksteams die bij deze uitdaging betrokken zijn, hebben jarenlange expertise met infectiemodellen, zowel in vitro als in knaagdieren. Drie PI's op LMPH richten hun onderzoek op parasitaire (prof. Caljon), bacteriële (prof. Cos) en virale infecties (prof. Delputte) om inzicht te krijgen in beschermende aangeboren en adaptieve immuunresponsen, en in (immuun-)pathologie. Een recente studie waarbij LMPH betrokken was, toonde aan dat sommige long-bacteriën een immunomodulerende activiteit hebben bij chronische luchtwegaandoeningen (Rigauts et al., Eur. Resp. J., 2022). Zeer recente parasitologische waarnemingen tonen aan dat Afrikaanse trypanosomen snel en permanent het longweefsel koloniseren met een sterke invloed op de immunologische samenstelling van het weefsel (sterke reducties van B cellen en eosinofielen), zonder duidelijke ademhalingsstoornissen of pathologie. Verrassend genoeg resulteert dit in een verhoogde en aanhoudende RSV-replicatie, wat duidt op complexe in vivo interacties die niet in vitro gemodelleerd kunnen worden (Mabille et al., Nat. Commun., in afwachting van aanvaarding). Door gebruik te maken van de expertise in parasitaire, virale en bacteriële infecties op LMPH, de beschikbaarheid van high-end platformen voor het evalueren van longfunctie en immunologische parameters en initiatieven van biobanking, heeft deze uitdaging tot doel de functionele en immunologische impact van longinfecties en co-infecties van parasitaire, virale en bacteriële oorsprong te bestuderen. Dit zal onschatbare informatie opleveren over de virulentie en pathogeen karakter van geselecteerde stammen uit eigen collecties, het opzetten van in vivo assays en het ontrafelen van immunologische parameters die correleren met pathologie. Naast de voortschrijdende wetenschappelijke basisinzichten in interacties tussen gastheer en pathogenen, zijn de toepassingen talrijk, waaronder de ontwikkeling en evaluatie van diagnostica en medicinale verbindingen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Behandelingsfalen in Leishmaniase: impact van cellulair tropisme en rusttoestand van de parasiet. 01/11/2022 - 31/10/2024

Abstract

Viscerale leishmaniase (VL) is een parasitaire ziekte waartegen de huidige geneesmiddelen steeds vaker falen. De huidige kennis over behandelingsfalen is beperkt, ondanks dat het een essentiële parameter is bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Ons baanbrekend onderzoek heeft recent het beenmerg geïdentificeerd als een sanctuary site waar de parasieten zich kunnen verschuilen en behandelingen kunnen overleven. De combinatie van in vivo screening en immunofenotypering, heeft stamcellen geïdentificeerd als zeer vatbaar voor infectie. Deze cellen vertonen een uniek transcriptioneel "StemLeish" profiel en bieden een omgeving voor het ontwikkelen van parasiet quiescence, een metabole toestand die beter bestand is tegen behandeling. Dit project zal de onderliggende gastheer- en parasiet-factoren bij ziekte-herval bestuderen en inzichten verschaffen over (i) de verspreiding van quiescence-geassocieerde eigenschappen, (ii) de rol van de StemLeish genen in het stamcel-tropisme en ontwikkeling van quiescence, met identificatie van parasitaire driver/marker genen, en (iii) de therapeutische en diagnostische applicaties van deze nieuwe targets en biomarkers. Samengevat wordt verwacht dat een grondige kennis van de moleculaire basis van stamcellen als een parasitaire niche revolutionair zal zijn voor de behandeling van VL en zal leiden tot potentiële diagnostische/prognostische hulpmiddelen die zowel de eigenschappen van gastheer tropisme en parasiet quiescence integreren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoek naar de rol van inflammasoom geïnduceerde pyroptose in viscerale leishmaniasis in muizen. 01/10/2022 - 30/09/2026

Abstract

Het Nlrp3 inflammasoom is een eiwitcomplex dat reageert op microbiële structuren die leiden tot de activering van een protease genaamd caspase-1 dat een vorm van celdood induceert die pyroptosis wordt genoemd. Deze celdoodmodus vergemakkelijkt de secretie van de pro-inflammatoire cytokines IL-1β en IL-18 die bijdragen aan het opstarten van efficiënte ontstekingsreacties tegen infecties. Leishmaniasis is een belangrijke verwaarloosde parasitaire ziekte die wordt veroorzaakt door Leishmania-soorten en die kan leiden tot een breed scala aan klinische manifestaties, variërend van huid- en mucocutane ontsteking tot dodelijke viscerale leishmaniasis (VL). Waarnemingen in muismodellen toonden een betrokkenheid aan van Nlrp3 inflammasoom signalering bij cutane leishmaniasis, en patiënt observaties toonden aan dat de door het inflammasoom gegenereerde cytokines IL-1β en IL-18 correleren met de ernst van VL. Echter, het effect van stroomafwaartse Nlrp3-geïnduceerde pyroptose op de meer ernstige VL ziekte is nog niet onderzocht. Bovendien toonden recente waarnemingen aan dat verschillende VL parasieten verschillende infectie vermogens vertoonden in verschillende celtypen en in verschillende stadia van de infectie, wat suggereert dat pyroptose een van de intracellulaire afweermechanismen van de gastheer zou kunnen zijn die de overleving en verspreiding van parasieten controleren. Daarom willen we in dit project onthullen hoe Nlrp3-geïnduceerde pyroptose VL bij muizen beïnvloedt. Meer specifiek zullen we trachten te onthullen in welke celtypes VL-parasieten pyroptose induceren, evenals de in vivo functie van pyroptose tijdens een VL relapse model bij muizen. Daarnaast zullen we trachten te onthullen hoe pyroptose correleert met de in vivo infectiekinetiek van VL-parasieten tijdens pathogenese, en hoe deze vorm van celdood op zijn beurt de parasiet beïnvloedt. Op de lange termijn kan dit project het ontwerpen van betere celtype- en ziektestadiumspecifieke VL-behandelingen vergemakkelijken. Bovendien zal het in kaart brengen van de capaciteiten van verschillende myeloïde celtypen voor het ondergaan van pyroptose tijdens VL algemene kennis genereren met implicaties die verder gaan dan parasitaire infecties, zoals bij andere soorten infecties en bij ontstekingsziekten die verband houden met activering van het inflammasoom.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoeksdiensten om een project te voltooien met de titel "21e-eeuwse behandelingen voor duurzame eliminatie van Leishmaniasis - Deel 2" (LeishNCE2). 01/01/2022 - 31/12/2024

Abstract

De samenwerking met DNDi is gericht op het leveren van een sterke proof-of-concept in in vitro assays en diermodellen voor de behandeling van leishmaniase met huidige (pre-)klinische leads en/of met een combinatie van leads en huidige referentiegeneesmiddelen. Diensten ter ondersteuning van DNDiprojecten omvatten in vitro monotherapieprofilering tegen een panel van (resistente) stammen, in vivo evaluatie in muis- en/of hamstermodellen, waaronder zowel monotherapie als combinatietherapie met PK-analyse, bepaling van de anti-parasitaire kinetiek en geneesmiddel-evaluatie in immuungecompromitteerde diermodellen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Moleculaire basis voor de potentie en selectiviteit van DNDI-6690, een veelbelovend molecule voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen leishmaniase. 01/11/2021 - 31/10/2025

Abstract

Chemotherapie is essentieel in de strijd tegen leishmaniase, een verwaarloosde tropische ziekte die veroorzaakt wordt door de Leishmania parasiet en globaal miljoenen treft. Bovendien worden onaangetaste regios geconfronteerd met (her)opkomst van de ziekte. De situatie wordt alarmerend door een toename in het aantal berichtgevingen over infecties die niet behandeld kunnen worden met de huidige geneesmiddelen. Het falen van behandeling vindt haar oorsprong in drie mechanismen die door de parasiet gebruikt worden om de chemotherapeutische druk te omzeilen: resistentie, het verschuilen in "sanctuary sites" en quiëscentie. Aangezien de behandelingsopties voor leishmaniase beperkt zijn en een ongunstig profiel bezitten, is er een hoge nood aan de ontwikkeling van nieuwe moleculen (liefst met onontgonnen werkingsmechanismen). In deze zoektocht werd DNDI-6690 geïdentificeerd als een veelbelovend molecule. Ondanks het feit dat het moleculair doelwit van DNDI-6690 gekend is, blijven vele aspecten voor de moleculaire basis van haar werking ongekend. Ten eerste, ontbreekt een volledige biofysische en structurele karakterisering van het doelwit – DNDI-6690 complex. Ten tweede, werd het bereik van de DNDI-6690 activiteit binnen het Leishmania genus nog niet ten gronde onderzocht. Tot slot is er nog niets geweten over het verband tussen DNDI-6690 en quiëscentie. De veelbelovende aard van DNDI-6690 en de nood aan nieuwe geneesmiddelen verantwoordt de noodzaak voor verder grondig onderzoek.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Controle van slaapziekte en leishmaniase: van een insektenbeet tot effectieve behandeling. 01/02/2021 - 31/01/2026

Abstract

Achtergrond: Verwaarloosde tropische ziekten (NTD's) omvatten een breed scala aan overdraagbare ziekten die vaak voorkomen in (sub)tropische gebieden en wereldwijd meer dan 1 miljard mensen treffen. NTD's hebben doorgaans een grote impact op lage-inkomenslanden en vormen een grote bedreiging voor de gezondheid in zowel ontwikkelde als ontwikkelingslanden. Een typisch kenmerk is een hoge morbiditeit, met een ernstige impact op de kwaliteit van leven, sociale integratie, geestelijke gezondheid en economische productiviteit en status. De situatie wordt verder bemoeilijkt door globalisering, menselijke migratie, klimaatverandering en de veranderde verspreiding van NTD-overdragende vectoren (bloedzuigende geleedpotigen zoals muggen, vliegen en teken). Als gevolg hiervan worden zelfs momenteel onaangetaste gebieden (inclusief Europa) geconfronteerd met de (her)opkomst van NTD's en lopen ze een verhoogd risico om endemisch te worden. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de doelstellingen die zijn vastgelegd in de Millenniumverklaring onderstrepen dat controle van NTD's niet alleen een directe medische impact heeft maar ook een strategie is voor het bestrijden van armoede. Daarom heeft de WHO een lijst van 20 prioritaire NTD's gemaakt die bepalend zijn voor wereldwijde gezondheid en welzijn. Twee hiervan, leishmaniase en humane Afrikaanse trypanosomiase (HAT, slaapziekte) vormen de kern van het onderzoek in mijn onderzoeksgroep. Doelstellingen: Het parasitologische onderzoeksteam dat ik leid op LMPH (LMPH-PAR), gebruikt een tweeledige benadering om NTD's aan te pakken, met de nadruk op het ontdekken van geneesmiddelen met nieuwe werkingsmechanismen en immunoparasitologisch onderzoek. Het belangrijkste doel is om met behulp van complementaire en multidisciplinaire benaderingen belangrijke innovatieve elementen met hoog translationeel potentieel te leveren aan de volgende generatie therapieën, diagnostiek en vaccins. Bovendien zijn er nog grote kennislacunes in de zeer efficiënte overdracht van parasieten door hun respectievelijke insect-vectoren, tseetseevliegen en zandvliegen. De primaire doelstellingen zijn (i) het begrijpen van de immunoparasitologische basis van vroege infectie na een insectenbeet, (ii) identificatie van geavanceerde anti-parasitaire lead-verbindingen, (iii) het bepalen van de werkingsmechanismen van de meest geavanceerde leads met de nadruk op deconvolutie van de targets, (iv) inzicht in de basis van behandelingsfalen en de verspreiding van resistentie en (v) strategische verkenning van innovatieve vaccins en diagnostische modaliteiten om nieuwe vaccindoelen te identificeren en betrouwbare genezingstests te verkrijgen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontrafelen van de rol van mestcellen tijdens Leishmania infecties in mens en muis. 01/01/2021 - 31/12/2024

Abstract

Ondanks een globale verspreiding van Leishmaniasis en 1,5 - 2 miljoen nieuwe gevallen per jaar, zijn geen vaccins beschikbaar en stijgt het behandelingsfalen met huidige medicijnen. Mestcellen (MC's) zijn immuuncellen van de huid die het eerste contact maken met de Leishmania-parasiet na een zandvliegbeet. Deze cellen zijn belangrijk bij het reguleren van vroege ontstekingsreacties, vasculaire permeabiliteit en de immuniteitsontwikkeling in lymfeklieren. Ondanks baanbrekend onderzoek bij mug-overgedragen virale ziekten, blijven MC's onderbelicht tijdens parasietinfecties. Door de gecombineerde expertise in immunologie, parasitologie, transcriptomics en biostatistiek, zal de rol van MC's ontrafeld worden tijdens natuurlijke Leishmania-infecties. Digitale transcriptoom-gegevens van grote menselijke cohorten en experimentele muisinfecties, zullen gedetailleerde cross-species en multi-weefsel inzichten opleveren in MC-reacties bij het hele klinische spectrum van leishmaniasis. Het gebruik van menselijke MC's afgeleid van immature cellen in donorbloed, een panel cellulaire activeringsmerkers en specifieke onderdrukking van MC-genexpressie met een eigen, geavanceerde methode zal nieuwe mechanistische inzichten opleveren in de interactie met infectieuze agentia, nl. Leishmania spp. parasieten. Dit kan nieuwe bio-merkers aanreiken voor klinische follow-up en nieuwe therapeutische targets die zullen worden geëxploreerd in unieke diermodellen met infectie door een zandvliegbeet.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontrafelen van het effect van gastheer, parasiet en immunoparasitologische factoren op de Plasmodium falciparum gametocyt conversie. 01/11/2020 - 30/11/2024

Abstract

Plasmodium falciparum parasieten (verantwoordelijk voor meer dan 500 000 doden per jaar) worden overgedragen via gametocyten (de seksuele en het enig overdraagbare stadia) die door een mug opgenomen worden tijdens een bloedmaal. Tijdens elke cyclus, evolueert een kleine fractie van de parasieten naar gametocyten; toch is onze kennis van de factoren die een invloed hebben op deze beslissing en een verhoging van de gametocyt conversie veroorzaken beperkt. In dit project willen we onderzoeken of gastheer- en parasitaire genetica de gametocyt conversie beïnvloeden en of de gastheerimmuniteit de gametocyt "carriage" (d.w.z. het aantal gametocyten in het perifeer bloed) aanpast. We zullen recent ontwikkelde in vitro conversie "assays" gebruiken en een nieuwe ex vivo conversie "assay" ontwikkelen. Dit om het effect van gastheer- en parasitaire genetica op de gametocyt conversie te meten in zowel transgene P. falciparum stammen als patientenstalen. Daarnaast zal de potentiële bijdrage van de gastheer immuunrespons op de "carriage" van stadium V gametocyten onderzocht worden met immunologische testen. We verwachten dat de resultaten van dit project een hulp kunnen zijn bij de ontwikkeling van nieuwe doelwitten en "tools" zoals geneesmiddelen en vaccins gericht op de overdraagbare stadia van de parasiet. Deze verworven kennis kan ook gebruikt worden om interventies gericht op transmissieblokkering van malaria te verbeteren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Infla-Med: fundamenteel en translationeel onderzoek naar doelwitten voor de behandeling van ontstekingsziekten 01/01/2020 - 31/12/2025

Abstract

Het onderzoeksexcellentie consortium Infla-Med combineert de multidisciplinaire expertise van acht onderzoeksgroepen van twee faculteiten om fundamenteel en translationeel onderzoek op inflammatie te voeren, waaronder: inflammatoire aandoeningen ter hoogte van het gastro-intestinaal en cardiovasculair stelsel, de longen en nieren, alsook sepsis en allergieën, parasitaire ziekten met een focus op specifieke inflammatoire celpopulaties zoals monocyten/macrofagen, mestcellen, basofielen en lymfocyten. De aanpak van Infla-Med is tweeledig. Ten eerste worden fundamentele studies uitgevoerd om de pathofysiologische mechanismen te ontrafelen die aan de grondslag liggen van inflammatoire aandoeningen, om op die manier meer rationele, gefocuste en efficiënte interventiestrategieën mogelijk te maken. Ten tweede is de doelstelling van Infla-Med ook om nieuwe therapeutische targets te identificeren en valideren door het screenen van chemische verbindingen in geneesmiddelenonderzoek en door gebruik te maken van een uitgebreid platform van in vitro testen en in vivo modellen. De nauwe samenwerking met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) geeft Infla-Med de kans om zijn experimentele bevindingen te vertalen naar een klinische omgeving. Infla-Med draagt bij tot twee speerpunten van de Universiteit Antwerpen nl. 'Geneesmiddelenonderzoek' en 'Infectieziekten'. De voorbije vier 2 jaar hebben de multidisciplinaire samenwerkingen binnen Infla-Med aangetoond succesvol en productief te zijn. Door de integratie van Infla-Med's unieke expertise op het vlak van geneesmiddelenonderzoek, in vitro werk en klinisch relevante diermodellen (gevalideerd met patiëntenstalen) werd er competitieve fondswerving bekomen op Europees, nationaal en universitair niveau met een slaagpercentage van meer dan 45%, hetgeen ver boven het (inter)nationale gemiddelde ligt. Meerdere Infla-Med projecten hebben ondertussen ook de overgang gemaakt naar valorisatie, wat aantoont dat de bekomen resultaten uit fundamenteel en doordachte preklinische studies succesvol kunnen vertaald worden naar klinische trials.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Evaluatie van de antileishmaniale potentie van een actief farmaceutisch ingrediënt in een hamstermodel van viscerale leishmaniasis 03/04/2023 - 01/08/2023

Abstract

In het kader van een fee-for-service overeenkomst zal UAntwerpen bepaalde diensten uitvoeren, namelijk 'Evaluatie van de antileishmaniale potentie van een actief farmaceutisch ingrediënt in een hamstermodel van viscerale leishmaniasis'.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Selectieve inhibitoren van dipeptidyl peptidase 9 (DPP9) voor inductie van inflammatoire celdood (pyroptose) in kankercellen. 01/09/2022 - 31/08/2023

Abstract

Dipeptidyl peptidase 9 (DPP9) is een cytosolisch serine protease. Dit enzym geniet sinds kort ruime internationale onderzoeksaandacht, door de recent ontdekte rol die het speelt bij inflammatoire celdood (pyroptose). Er werd ondermeer aangetoond dat inhibitie of knock-down van DPP9 leidt tot inductie van pyroptose in acute myeloïde leukemie cellen, zowel in vitro als in vivo. Ook in andere oncologie domeinen wordt momenteel onderzocht of DPP9 inhibitie kan gebruikt worden voor pyroptose inductie. Bij deze vorm van geprogrammeerde celdood worden de kankercellen niet alleen afgedood, maar stellen zij ook eiwitten vrij die voor een sterke lokale opregulering van het aangeboren immuunsysteem zorgen. Dit immunotherapeutisch effect wordt algemeen als bijzonder veelbelovend beschouwd. Tot op heden werden geen klinisch bruikbare en selectieve DPP9 remmers gerapporteerd. Zeer recent echter identificeerden de aanvragers een reeks laag nanomolaire, kleine molecule remmers van DPP9 met ongeziene selectiviteitsindices ten opzichte van alle aan DPP9 verwante enzymen. Gezien de eigenschappen van deze verbindingen en hun aanzienlijke valorisatiepotentieel werd een patentaanvraag ingediend tijdens juni 2022. Dit IOF-POC project moet wetenschappelijke data genereren die de ingediende patentaanvraag verder versterken. Daarnaast moeten de data industriële partners kunnen overhalen om een licentie op het ingediende patent te nemen. Naast nieuwe chemische data, omvat deze aanvraag daarom in vivo farmacokinetisch, farmacodynamisch en in vitro fenotypisch onderzoek naar de nieuwe remmers.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Uitermate veelzijdige real-time live-celbeeldvorming voor onderzoek naar infectieziekten en ontstekingen. 01/06/2022 - 31/05/2024

Abstract

De huidige infrastructuuraanvraag voorziet in een uitbreiding van de platformen voor fundamenteel basisonderzoek en geneesmiddelonderzoek voor infectieziekten en inflammatie aan de Universiteit Antwerpen. Uitbreiding is noodzakelijk om flexibele en veelzijdige beeldvorming en biochemische analyses in levende cellen mogelijk te maken, met de mogelijkheid tot hoge doorvoer. Het apparaat zal worden ingebed in een high-end immunoprofileringsplatform en BSL-2-omgeving bij het Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH) waar onderzoek met infectieuze microbiële organismen mogelijk is. De TECAN SPARK Cyto 600 is een zeer veelzijdige multimodale plaatlezer die cellulaire en in situ moleculaire testen mogelijk maakt in gecontroleerde omgeving (O2/CO2 , vochtigheid en temperatuur) met realtime absorptie-, fluorescentie- en luminescentiemetingen. Er zijn drie verschillende mogelijkheden voor optische metingen door gebruik van filters, monochromators of fusie-optica, waardoor het compromis tussen gevoeligheid en flexibiliteit wordt geëlimineerd. De unieke functie voor het optillen van het deksel maakt substraattoevoeging of activering van immune cellen mogelijk via de meegeleverde 2-kanaalsinjector. SPARK Cyto 600 is uitgerust met 2×, 4× en 10× objectieven en een CMOS-camera om live cell imaging mogelijk te maken. Naast bright field is fluorescente beeldvorming voorzien in 4 optische kanalen met de mogelijkheid van Time-Resolved Fluorescence (TRF) en Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET). Een bijkomend voordeel is de compatibiliteit met Alpha Technology, bead-gebaseerde proximiteitsassays waarvoor geoptimaliseerde filters en laser-gebaseerde excitatie geïntegreerd zijn. Terwijl concurrerende systemen voor live celbeeldvorming zich beperken tot bright field en fluorescentiemetingen, maakt de SPARK Cyto 600 ook realtime detectie van gloei- en flitsluminescentiesignalen en Bioluminescence Resonance Energy Transfer (BRET)-toepassingen mogelijk om gevoelige real-time opvolging van eiwit-eiwit interacties in cellen mogelijk te maken. Gezien de grote veelzijdigheid en dringende behoefte aan dergelijke apparatuur voor onderzoek naar infectie- en ontstekingsziekten, zal dit unieke apparaat real-time beeldvorming van zowel cellulaire als moleculaire responsen onder gecontroleerde omstandigheden mogelijk maken. Deze nieuwe infrastructuur zal daarom het onderzoek van tal van onderzoeksgroepen aan Universiteit Antwerpen een impuls geven en zal bijdragen tot fundamentele inzichten op cellulair en moleculair niveau en tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën en diagnostiek.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Leishmania parasieten en de bloed-testis barrière: kunnen we seksuele overdracht negeren? 01/12/2021 - 31/08/2022

Abstract

De voornaamste Leishmania-transmissieroute is via de beet van vrouwelijke zandvliegen. Studies uitgevoerd op honden en case reports van mensen suggereren dat immuun-gecompromitteerde viscerale leishmaniase (VL) -patiënten mogelijk ook Leishmania-parasieten kunnen overbrengen via geslachtsgemeenschap. We willen een pilootstudie opzetten om gegevens te verzamelen over de aanwezigheid en persistentie van parasieten in het sperma van mannelijke VL-HIV-patiënten, gecombineerd met de onderliggende pathofysiologie. In eerste instantie zullen we een kwalitatieve studie uitvoeren om perspectieven van gezondheidswerkers en patiënten te verzamelen met betrekking tot het verzamelen van spermastalen. Op basis hiervan zullen geschikte operationele procedures in geschikte omstandigheden ontwikkeld worden. Ten tweede zullen 15 VL-HIV-patiënten worden gerekruteerd, klinisch onderzocht en de aanwezigheid van levensvatbare Leishmania-parasieten zal worden nagegaan in spermastalen, voorafgaand aan en na behandeling. De immunologische en histopathologische impact van parasietinfiltratie zal in detail worden bestudeerd in een immuun-competent en -gecompromitteerd hamstermodel en door evaluatie van inflammatoire en oxidatieve activatiemerkers in het sperma van patiënten. Indien parasitaire infiltratie en persistentie kunnen worden aangetoond, zou deze proof-of-concept studie bij mensen en knaagdiermodellen een competitief voordeel opleveren bij fondsenwerving voor een uitgebreidere studie van prevalentie van seksuele overdracht en de impact op de vruchtbaarheid.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Interactief en intelligent cellomica platform. 01/05/2020 - 30/04/2024

Abstract

Cruciale inzichten in cel- en ontwikkelingsbiologie zijn te danken aan technologie om levende cellen te visualiseren. Uit de groeiende complexiteit van cellulaire modellen en de precisie waarmee ze genetisch gemanipuleerd kunnen worden, volgt de nood aan meer geavanceerde microscopie. Kort samengevat vraagt modern, overkoepelend celonderzoek (ofte cellomica) lichtefficiënte, intelligente en interactieve beeldvormingsmethoden. Om deze gedeelde nood in te vullen, heeft ons consortium een innovatief platform geïdentificeerd dat snelle, minimaal invasieve visualisatie mogelijk maakt van kleine tot middelgrote stalen (cellen tot organoïden) aan hoge resolutie, zodat processen in beeld gebracht kunnen worden die reiken van voltage fluctuaties tot opeenvolgende celdelingen. Om enkel de relevante biologie te visualiseren – en daardoor ook een hogere doorvoer te verzekeren – is het systeem uitgerust met online beeldherkenning. En, om gerichte verstoringen mogelijk te maken, zoals lokale beschadiging of optogenetische activatie, kunnen kleine regio's selectief in het beeldveld belicht worden. Dankzij een dergelijke controle wordt het mogelijk om (sub-)cellulaire processen met ongekend detail te bestuderen. Het platform zal aangewend worden in verscheidene speerpuntonderzoeksvelden, waaronder neurowetenschappen, cardiovasculair onderzoek en infectieziekten, waardoor het een onmisbare aanwinst betekent voor de aanvragers, de microscopie kernfaciliteit en de Universiteit van Antwerpen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Voortgezet preklinisch onderzoek van nieuwe anti-trypanosomale nucleoside "lead" verbindingen voor veterinaire toepassing. 01/05/2020 - 31/08/2021

Abstract

Binnen een samenwerking met het Laboratorium voor Medicinale chemie (UGent) werd een nieuwe reeks van nucleoside analogen geïdentificeerd met een selectieve en potente in vitro activiteit tegen Afrikaanse trypanosomen, wat tevens bevestigd kon worden in vivo in het acute en chronische Trypanosoma brucei muismodel. Basisgegevens ter ondersteuning van een vroege preklinische exploratie zijn reeds beschikbaar: orale biobeschikbaarheid, metabole stabiliteit, passage door bloed-hersenbarrière, cidaal curatieve activiteit en werkingsmechanisme. Project valorisatie ligt binnen de diergeneeskundige toepassing omwille van de economische en maatschappelijke impact eerder dan in de humane toepassing. Om dit project naar 'ontwikkelingsstatus' te brengen is aanvullende preklinische exploratie noodzakelijk om tot een go / no-go beslissing te komen en het engagement van een geëngageerd public-private partnership (PPP) te verkrijgen (GALVmed). In lijn met hun target product profile (TPP) omvat dit onderzoeksvoorstel een uitbreiding van de in vitro en in vivo farmacologie naar de dier relevante trypanosomen, absorptie en eliminatie farmacokinetiek na orale en parenterale (eenmalige) dosis, in vitro metabole halfwaardetijd in de target diersoort (rund, paard); genotoxiciteit (Ames test) en korte-termijn (2w) toxiciteit in muizen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Extracellulaire vesikels van Afrikaanse trypanosomen: nieuwe strategieën om hun rol in parasiet-gastheer interacties te bestuderen. 01/11/2019 - 31/10/2023

Abstract

Het wordt alsmaar duidelijker dat bepaalde parasieten bij de start van infectie gebruik maken van immuuncellen die aangetrokken worden naar de plaats van de insectenbeet waar de parasiet ingebracht wordt. Een dergelijk pathogen is de Trypanosoma brucei parasiet die slaapziekte veroorzaakt en wordt overgedragen door de tseetseevlieg. Deze parasieten zijn bijzonder infectieus ondanks de snelle rekrutering van immuuncellen, wat aangeeft dat de parasiet krachtige mechanismen heeft ontwikkeld om het antwoord van de gastheer te omzeilen of te overwinnen. Er wordt aangenomen dat extracellulaire vesikels (EV) een belangrijke rol spelen in de parasiet-gastheer-interactie. Nieuwe, geavanceerde technologieën zijn nodig om inzichten te verwerven in de rol van parasitaire EV-eiwitten, omdat de huidige methoden belangrijke beperkingen hebben. Met behulp van Nanobodies zal dit project een strategie ontwikkelen om eiwitten van de EV's selectief uit te schakelen. Hiermee zal een gedetailleerde analyse gemaakt worden van hun rol in de parasiet-immuuncel interactie. De impact van EV-eiwitten op cellulaire activatie en hun rol bij de start van een infectie na een tseetseevlieg-beet zullen worden bestudeerd. Dit project zal onze inzichten in enkele fundamentele aspecten van de interactie tussen de trypanosoom en de gastheer aanzienlijk verbeteren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Karakterizering van het beenmerg als niche voor Leishmania en oorzaak van behandelingsfalen. 01/01/2019 - 31/12/2022

Abstract

Viscerale Leishmaniasis (VL) of Kala-Azar is een verwaarloosde tropische ziekte veroorzaakt door Leishmania parasieten die worden overgedragen door zandvliegen. Paromomycine (PMM) wordt gebruikt voor de behandeling van VL-patiënten, maar induceert snel resistentie indien toegepast als monotherapie. Recente observaties suggereren dat parasieten in het beenmerg (BM) ontsnappen aan eliminatie door PMM. A.d.h.v. gecombineerde bioluminescente / fluorescerende L. infantum reporterlijnen met differentiële gevoeligheid voor PMM, zal dit project een analyse maken van de verschillende immunologische celtypes in het BM die besmet worden met L. infantum. Overleving van parasieten in de verschillende BM-gastheercellen zal worden geëvalueerd. Parasitaire isolaten uit het BM van muizen en menselijke patiënten zullen gebruikt om de impact van PMM-blootstelling op parasiet virulentie te verkennen. Infectiviteit voor macrofagen en overdraagbaarheid door zandvliegen zullen bestudeerd worden als indicatoren voor het risico op parasite-verspreiding. Parallellen met de behandeling van myeloïde leukemie, geven dat aan moduleren van een specifieke hematopoietische pathways de efficiëntie van chemotherapie voor VL zou kunnen verbeteren. De voorgestelde multidisciplinaire aanpak zal onze inzichten in de complexe interacties tussen de parasiet, zijn gastheer en het geneesmiddel significant verbeteren en zal het mogelijk maken aanbevelingen te maken voor verbeterde behandelingsinterventies.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Het belang van parasiet weefsel tropisme en interactie met Kupffer cellen in de behandeling van Viscerale Leishmaniase. 01/10/2018 - 30/09/2020

Abstract

Viscerale leishmaniase (VL) of Kala-azar is een verwaarloosde tropische ziekte veroorzaakt door Leishmania parasieten die in staat zijn te overleven in macrofagen van de zoogdier-gastheer. Miltefosine is een oraal geneesmiddel dat gebruikt wordt om VL patiënten te behandelen, maar de efficiëntie van dit geneesmiddel is sterk afgenomen. Parasieten van hervallen patiënten blijken geen verhoogde resistentie tegen het geneesmiddel te hebben opgebouwd, maar kunnen het immuunsysteem moduleren om overleving in macrofagen te bevorderen, zelfs in omstandigheden waarin het geneesmiddel toegediend wordt. De impact van miltefosine behandeling op de overleving van de Leishmania parasiet zal in vivo worden geëvalueerd in verschillende weefsels met behulp van moleculaire detectie-technieken (quantitatieve PCR) en medische beeldvorming (bioluminescentie meting) in knaagdiermodellen van VL waarin infectie initiatie door een infectieuze zandvlieg-beet nagebootst wordt. Combinatie van deze informatie met de kwantificering van geneesmiddelniveaus in de verschillende weefsels zal toelaten niches te identificeren waarin parasieten verhoogde kans hebben om de medicamenteuze behandeling te overleven. De expressie van genen na infectie en miltefosine behandeling zal bestudeerd worden in geïnfecteerde lever macrofagen (Kupffer cellen, KC's) om te begrijpen hoe parasieten kunnen overleven in gastheercellen van behandelde patiënten. Met behulp van transgene muismodellen, zal dit onderzoek toelaten de impact van KC's en KC genexpressie op infectie en efficiëntie van behandeling na te gaan. De voorgestelde multidisciplinaire aanpak zal aanleiding geven tot nieuwe inzichten in de complexe interacties tussen de parasiet, de gastheer en het geneesmiddel en zal het formuleren van aanbevelingen voor betere behandelingen toelaten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Studie en inhibitie van het kinoom van immuuncellen blootgesteld aan Afrikaanse trypanosomen. 01/01/2018 - 31/12/2021

Abstract

Neutrofielen en macrofagen zijn cellen van het natuurlijke immuunsysteem van de zoogdiergastheer met een reeks potentiële effectorfuncties tegen pathogenen. Deze cellen worden snel gerekruteerd naar plaatsen van parasietinfectie. Neutrofielen blijken echter de start van een parasitaire infectie te bevorderen eerder dan te belemmeren. Dit fenomeen hebben we geobserveerd voor slaapziekte-parasieten (Trypanosoma brucei sp.) die overgedragen worden door de beet van een tseetseevlieg. Inderdaad, selectieve neutrofiel-depletie of genetische aandoeningen die resulteren in lagere neutrofiel-niveaus in het bloed, resulteren in een hogere mate van resistentie tegen trypanosoom-infectie. Monocyten worden anderzijds geactiveerd om te differentiëren in geactiveerde macrofagen die bijdragen tot parasiet-controle in het vroege stadium van infectie. De differentiële impact van neutrofielen en macrofagen suggereert dat specifieke remming van neutrofiel-functies zou kunnen resulteren in hogere niveaus van resistentie tegen infectie. Dit project zal daarom de reacties van neutrofielen en monocyten tegen trypanosomen vergelijken door de geïnduceerde kinase "fingerprint" vast te leggen. Kinase-remmers zullen worden gebruikt voor het selectief remmen van de door parasieten geïnduceerde responsen en voor het evalueren van de invloed op parasietinfectie. Gezamenlijk zal dit project bijdragen tot het ontrafelen van de trypanosoom-transmissie en is het gericht op nieuwe concepten en strategieën voor transmissieblokkering.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Nieuwe concepten in anti-Leishmania behandeling door modificatie van de interactie tussen de zandvlieg-overgedragen parasiet en het natuurlijk immuunsysteem van de gastheer 01/01/2018 - 31/12/2021

Abstract

Leishmaniasis is een belangrijke parasitaire aandoening met verscheidene klinische manifestaties, inclusief de dodelijke viscerale vorm. Nieuwe initiatieven rond medicijnontwikkeling zijn van essentieel belang gezien de ernstige bijwerkingen van de huidige behandelingen en/of de toenemende ontwikkeling van geneesmiddelresistentie. Dit project beoogt nieuwe concepten te ontwikkelen om problemen van behandelingsfalen te omzeilen. Door de introductie van een zandvlieg-kolonie op LMPH, zullen de gastheer-parasiet interacties zoals parasiet virulentie, immuniteit en ziekte-geassocieerde pathologie, en de effectiviteit van de behandeling bestudeerd kunnen worden in proefdiermodellen waarin de infectie geïnitieerd wordt door een beet van de insect vector. Deze natuurlijke infecties zullen ook een verbeterde karakterisering van nieuwe anti-leishmania producten, controle van de effectiviteit van de behandeling en de ontwikkeling van geneesmiddelen-resistentie en de aanpassing van klinische isolaten aan in vitro en in vivo laboratorium modellen toelaten. Deze studie zal tevens de interactie bestuderen tussen gastheer immuuncellen (neutrofielen en monocyten) en recente klinische parasiet-isolaten en laboratoriumstammen met verschillen in virulentie geassocieerd met resistentie tegen geneesmiddelen. Cellulaire reacties zullen hierbij worden bestudeerd met behulp van een state-of-the-art kinomics platform, waarmee fenotypische vingerafdrukken van intracellulaire kinase activering op een eenvoudige manier afgenomen kunnen worden. Dit zal belangrijke informatie opleveren over de parasiet-gastheer interactie en over ontstekingsreacties in het algemeen. Gezien neutrofielen infectie-bevorderende eigenschappen werden toegeschreven, zal selectieve beïnvloeding van hun immune cel functies worden onderzocht als een aanvullende strategie om parasitaire infecties te controleren. Dit is een nieuwe aanpak die minder onderhevig zou moeten zijn aan de ontwikkeling van resistentie-mechanismen. Deze strategie zou ook ondersteunend kunnen zijn tot de identificatie van nieuwe medicijn- en vaccinatie-targets

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Gemodificeerde 7-deazapurine nucleoside analogen voor de behandeling van menselijke Afrikaanse trypanosomiasis: naar een sterke proof-of-concept. 01/01/2018 - 31/12/2021

Abstract

Humane Afrikaanse trypanosomiasis (HAT) of slaapziekte is een parasitaire aandoening overgedragen door tseetseevliegen die evolueert van een hemolymfatisch naar een dodelijke encefalitisch stadium. Naast de gekende toxiciteit van gangbare geneesmiddelen, wordt behandeling meer en meer gecompromitteerd door het optreden van geneesmiddelresistentie. Als antwoord op deze medische behoefte, identificeerde onze vorige hit-finding-campagne nucleoside-analogen die zeer krachtig en selectief zijn tegen trypanosomen in vitro en volledig curatief in vivo na orale toediening (50 mg / kg gedurende 5 dagen) in een acuut muismodel. Dit project zal een structuur-activiteitsrelatie analyse maken door de twee huidige compound reeksen uit te breiden om de anti-parasitaire activiteit verder te optimaliseren en de opname van deze geneesmiddelen minder afhankelijk te maken van transporters die gevoelig zijn aan resistentieontwikkeling. De chemische synthese zal worden gecombineerd met een gedetailleerde evaluatie van de werkzaamheid van de verbindingen met behulp van geavanceerde methoden, waaronder natuurlijke transmissiemodellen en in vivo bioluminescente beeldvorming om de algehele impact van behandeling te beoordelen. Met het doel te voldoen aan het gewenste doelproduct-profiel voor dergelijke geneesmiddelen, zal de potentie worden geëvalueerd bij acute en chronische infecties met hersenbetrokkenheid. De meest veelbelovende verbindingen zullen verder worden onderworpen aan identificatie van het werkingsmechanisme met behulp van loss-of-function en eiwit biochemische benaderingen. Collectief beoogt dit project een overtuigende proof-of-concept over het gebruik van nucleoside-analogen voor de behandeling van deze verwaarloosde ziekte.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Viscerale leishmaniasis Onderzoeksnetwerk naar werkings- en resistentie mechanismen. 18/12/2017 - 31/12/2021

Abstract

DNDi heeft een aantal non-proprietary stoffen gescreend die mogelijks gebuikt kunnen worden voor de behandeling van viscerale leishmaniasis (VL). DNDi en partners hebben deze stoffen verder geoptimaliseerd tot 'lead' stoffen en preklinische ontwikkelingskandidaten en beogen nu om de werkings- en resistentiemechanismen te bestuderen. Het onderzoek zal gebeuren binnen een netwerk van wetenschappelijke samenwerking en omvat volgende technieken: in vitro and in vivo resistentie selectie, whole genome sequencing, metabolomics, genetische modificatie (up-and-down regulatie), RIT-seq, PLATO, DiCRE, CISPR/Cas 9 en andere methoden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Studie en inhibitie van het kinoom van immuuncellen blootgesteld aan protozoaire parasieten. 01/10/2017 - 30/09/2021

Abstract

Neutrofielen en macrofagen zijn cellen van het aangeboren immuunsysteem met een scala aan potentiele effector functies die de gastheer kan beschermen tegen pathogenen. Deze cellen worden snel gerekruteerd naar de plaats van infectie waar ze deze functies kunnen uitoefenen. Voor neutrofielen is echter reeds beschreven dat ze het ontstaan van bepaalde parasitaire infecties kunnen bevorderen. Dit is bijvoorbeeld het geval voor Trypanosoma brucei spp. die overgedragen worden door tsetse vliegen. Het selectief verwijderen van neutrofielen of genetische aandoeningen met lage aantallen aan neutrofielen in het bloed, zijn verantwoordelijk voor een hogere resistentie tegen trypanosoma infecties. Monocyten, daarentegen, differentiëren na activatie in M1 macrofagen die bijdragen tot controle van de parasitaemie in een vroeg stadium van de infectie. De differentiële impact van neutrofielen en macrofagen ondersteunt de hypothese dat specifieke inhibitie van neutrofielen kan leiden tot resistentie tegen infecties. Dit onderzoeksprojectproject zal de response van neutrofielen en monocyten op de aanwezigheid van parasieten vergelijken op basis van hun kinase activiteit. Kinase targets in celtype specifieke en gemeenschappelijke pathways zullen geïdentificeerd worden. Kinase inhibitoren die commercieel verkrijgbaar zijn of nog in ontwikkeling zijn zullen gebruikt worden voor de selectieve inhibitie van de parasiet-geïnduceerde responsen in neutrofielen en hun impact op de parasitaire infectie zal geëvalueerd worden. Dit project zal leiden tot inzichten in de processen verantwoordelijk voor parasiet transmissie en de identificatie van nieuwe transmissie-blokkerende strategieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Nanobody gestuurd targeting van sialoadhesine-positieve macrofagen als nieuwe strategie tegen tuberculose. 01/10/2017 - 30/09/2020

Abstract

Behandeling van tuberculosis wordt bemoeilijkt door de aanpassingen van de pathogeen Mycobacterium tuberculosis die toelaten om te overleven en te groeien in de gastheer macrofaag. Een beter inzicht in de gastheer-pathogeen interactie en ook de ontwikkeling van nieuwe behandelingsmogelijkheden zijn dus essentieel. Een veelbelovende strategie is de receptor-gemediëerde afgifte van therapeutica via de endocytische Sialoadhesine receptor aanwezig op het oppervlak van fagocyten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Optimalizatie van een pan-Leishmania spliced leader RNA detectiemethode voor implementatie in Oost-Afrikaanse klinische studies. 01/09/2017 - 31/08/2018

Abstract

Dit project is gericht op de optimalizatie van protocols voor de implementatie van een RNA-gebaseerde Leishmania detectie methode in de opvolging van viscerale Leishmaniasis patiënten in klinische studies in Kenia. De optimalisatie houdt rekening met typische problemen die zich voordoen tijdens (tropische) veldstudies.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Een drug discovery met specifieke focus op tropische protozoa (leishmaniasis, malaria, slaapziekte en ziekte van Chagas) en mycotische infecties (gisten, dermatofyten en schimmels). 01/01/2017 - 31/12/2021

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds DNDI. UA levert aan DNDI de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Studie en inhibitie van het kinoom van immuuncellen blootgesteld aan protozoaire parasieten. 01/01/2017 - 31/12/2017

Abstract

Neutrofielen en macrofagen zijn cellen van het aangeboren immuunsysteem met een scala aan potentiele effector functies die de gastheer kan beschermen tegen pathogenen. Deze cellen worden snel gerekruteerd naar de plaats van infectie waar ze deze functies kunnen uitoefenen. Voor neutrofielen is echter reeds beschreven dat ze het ontstaan van bepaalde parasitaire infecties kunnen bevorderen. Dit is bijvoorbeeld het geval voor Trypanosoma brucei spp. die overgedragen worden door tsetse vliegen. Het selectief verwijderen van neutrofielen of genetische aandoening met lage aantallen aan neutrofielen in het bloed, zijn verantwoordelijk voor een hogere resistentie tegen trypanosoma infecties. Monocyten, daarentegen, differentiëren na activatie in M1 macrofagen die bijdragen tot controle van de parasitemia in een vroeg stadium van de infectie. De differentiële impact van neutrofielen en macrofagen ondersteund de hypothese dat specifieke inhibitie van neutrofielen kan leiden tot resistentie tegen infecties. Dit onderzoeksprojectproject zal de response van neutrofielen en monocyten op de aanwezigheid van parasieten vergelijken door te kijken naar hun kinase activiteit. Kinase targets in celtype specifieke en gemeenschappelijke pathways zullen geïdentificeerd worden. Kinase inhibitoren die commercieel verkrijgbaar zijn of nog in ontwikkeling zijn zullen gebruikt worden voor de selectieve inhibitie van de parasiet-geïnduceerde responsen in neutrofielen en hun impact op de parasitaire infectie zal geëvalueerd worden. Dit project zal leiden tot inzichten in de processen verantwoordelijk voor parasiet transmissie en de identificatie van nieuwe transmissie-blokkerende strategieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Het belang van parasiet weefsel tropisme en interactie met Kupffer cellen in de behandeling van Viscerale Leishmaniase 01/10/2016 - 30/09/2020

Abstract

Viscerale leishmaniase (VL) of Kala-azar is een verwaarloosde tropische ziekte veroorzaakt door Leishmania parasieten die in staat zijn te overleven in macrofagen van de zoogdier-gastheer. Miltefosine is een oraal geneesmiddel dat gebruikt wordt om VL patiënten te behandelen, maar de efficiëntie van dit geneesmiddel is sterk afgenomen. Parasieten van hervallen patiënten blijken geen verhoogde resistentie tegen het geneesmiddel te hebben opgebouwd, maar kunnen het immuunsysteem moduleren om overleving in macrofagen te bevorderen, zelfs in omstandigheden waarin het geneesmiddel toegediend wordt. De impact van miltefosine behandeling op de overleving van de Leishmania parasiet zal in vivo worden geëvalueerd in verschillende weefsels met behulp van moleculaire detectie-technieken (quantitatieve PCR) en medische beeldvorming in knaagdiermodellen van VL waarin infectie initiatie door een infectieuze zandvlieg-beet nagebootst wordt. Recent werden twee syngeneïsche stammen van L. infantum geselecteerd met een verschillend niveau van gevoeligheid aan MIL-behandeling in vivo. De resistente stam (en de gevoelige tegenhanger) werd bioluminescent gemaakt door introductie van het luciferase-enzyme (PpyRE9). Het gebruik van bioluminescentie (BLI) laat toe om op een niet-invasieve manier de parasitaire lading en distributie op te volgen tijdens en na MIL-behandelingen. Deze transgene parasieten zullen additioneel voorzien worden van een fluorescente merker (dsRED of TagGFP2) voor detectie m.b.v. flow cytometrie. Dit project wil inzichten verkrijgen in de multifactoriële oorzaken van MIL-therapiefalen en zal specifiek focussen op de impact van de activatietoestand van Kupffer cellen (KC) en de recrutering van neutrofielen. Beide stammen zullen opgevolgd worden met in vivo imaging in (i) KC-reporter (Clec4f-YFP-DTR) muizen waarin KCs m.b.v. hun YFP signaal gedetecteerd en gezuiverd kunnen worden, en (ii) Genista muizen waarin een recessieve mutatie verantwoordelijk is voor een neutropene toestand met afwezigheid van mature neutrofielen. Deze aanpak zal toelaten inzichten te verwerven in de cel-immunologische basis van behandelingsfalen. Dit zal ook toelaten de betrokken pathways te identificeren en mogelijkheden aanwijzen voor gastheer-gerichte therapie om de kans op hervallen te beperken. De voorgestelde multidisciplinaire aanpak zal aanleiding geven tot nieuwe inzichten in de complexe interacties tussen de parasiet, de gastheer en het geneesmiddel en zal het formuleren van aanbevelingen voor betere behandelingen toelaten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Identificatie van factoren die betrokken zijn in miltefosine of amfotericine B therapiefalen in viscerale leishmaniasis. 01/10/2016 - 30/09/2019

Abstract

Amphotericin B (AmB) wordt momenteel ingezet als eerstelijnsbehandeling voor viscerale leishmaniasis (VL), terwijl het gebruik van miltefosine (MIL) als secundaire optie wordt voorgesteld, zowel in mono- als in combinatietherapie. Een toenemend aantal gevallen van therapiefalen wordt gerapporteerd wat herhaalde behandelingen noodzakelijk maakt en er dus gemakkelijker tot resistentie kan leiden. Aangezien isolaten van patiënten doorgaans nog gevoelig aan het geneesmiddel blijken te zijn, spelen dus andere factoren dan de intrinsieke gevoeligheid een rol. Een toegenomen metacyclogenese en infectiviteit werden aangetoond voor MIL, terwijl ook voor Amb gelijkaardige observaties in ons lab worden genoteerd. Therapiefalen werd ook gerelateerd aan een verminderde blootstelling aan geneesmiddel in bepaalde parasieten 'niches' zoals bijvoorbeeld in liver granulomas die een volledige eliminatie van de parasiet in de weg staan. In huidige project zullen de complexe interacties tussen het parasiet (epi)fenotype, het geneesmiddel en het immuun systeem van de gastheer onderzocht worden aan de hand van stammen met een 'cure', 'relapse' en 'resistentie' achtergrond. Meer specifiek zal de virulentie vergeleken worden in de zandvlieg vector en in vitro en in vivo laboratorium modellen. De impact van de ontwikkeling van granulomas na infectie met verschillende VL stammen zal vergeleken worden in relatie met de in vitro en in vivo efficaciteit en potentieel voor relapse.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Studie van miltefosine-resistentiemechanismen en -dynamiek door experimentele selectie van miltefosine-resistente Leishmania amastigoten. 01/10/2016 - 30/09/2018

Abstract

Dit doctoraat wil de oorzaken bestuderen van het falen van miltefosine in de behandeling van viscerale leishmaniasis. Bioluminescente Leishmania infantum en L. donovani stammen en in vivo imaging laten toe om op een niet-invasieve manier de parasitaire lading en distributie op te volgen tijdens MIL-behandelingen met verschillende doses en duurtijd. Ook het belang van in vivo parasitaire niches, latente infecties en parasitaire MIL-resistentie in therapiefalen zullen bestudeerd worden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Het belang van parasiet weefsel tropisme en interactie met Kupffer cellen in de behandeling van Viscerale Leishmaniase. 01/10/2016 - 30/09/2018

Abstract

Viscerale leishmaniase (VL) of Kala-azar is een verwaarloosde tropische ziekte veroorzaakt door Leishmania parasieten die in staat zijn te overleven in macrofagen van de zoogdier-gastheer. Miltefosine is een oraal geneesmiddel dat gebruikt wordt om VL patiënten te behandelen, maar de efficiëntie van dit geneesmiddel is sterk afgenomen. Parasieten van hervallen patiënten blijken geen verhoogde resistentie tegen het geneesmiddel te hebben opgebouwd, maar kunnen het immuunsysteem moduleren om overleving in macrofagen te bevorderen, zelfs in omstandigheden waarin het geneesmiddel toegediend wordt. De impact van miltefosine behandeling op de overleving van de Leishmania parasiet zal in vivo worden geëvalueerd in verschillende weefsels met behulp van moleculaire detectie-technieken (quantitatieve PCR) en medische beeldvorming (bioluminescentie meting) in knaagdiermodellen van VL waarin infectie initiatie door een infectieuze zandvlieg-beet nagebootst wordt. Combinatie van deze informatie met de kwantificering van geneesmiddelniveaus in de verschillende weefsels zal toelaten niches te identificeren waarin parasieten verhoogde kans hebben om de medicamenteuze behandeling te overleven. De expressie van genen na infectie en miltefosine behandeling zal bestudeerd worden in geïnfecteerde lever macrofagen (Kupffer cellen, KC's) om te begrijpen hoe parasieten kunnen overleven in gastheercellen van behandelde patiënten. Met behulp van transgene muismodellen, zal dit onderzoek toelaten de impact van KC's en KC genexpressie op infectie en efficiëntie van behandeling na te gaan. De voorgestelde multidisciplinaire aanpak zal aanleiding geven tot nieuwe inzichten in de complexe interacties tussen de parasiet, de gastheer en het geneesmiddel en zal het formuleren van aanbevelingen voor betere behandelingen toelaten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Diergeneeskundige en/of humane parasitologie. 01/02/2016 - 31/01/2021

Abstract

Het BOFZAP onderzoek is toegespitst op het ontrafelen van de cellulair en moleculair immunologische basis van weefselkolonisatie door parasieten en behandelinsfalen in experimentele modellen van leishmaniase en typanosomiase.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Primaire en secundaire in vitro evaluatie van compounds tegen viscerale leishmaniase, humane Afrikaanse trypanosomiase en de ziekte van Chagas. 01/11/2015 - 31/12/2021

Abstract

Dit DnDi gefinancierd project behelst de preklinische evaluatie van anti-parasitaire compounds voor de behandeling van Leishmaniasis, de ziekte van Chagas en Afrikaanse trypanosomiase. Compounds worden ook geëvalueerd op hun cytotoxiciteit.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Studie van miltefosine-resistentiemechanismen en - dynamiek door experimentele selectie van miltefosineresistente Leishmania amastigoten. 01/10/2014 - 30/09/2016

Abstract

Dit doctoraat wil de oorzaken bestuderen van het falen van miltefosine in de behandeling van viscerale leishmaniasis. Bioluminescente Leishmania infantum en L. donovani stammen en in vivo imaging laten toe om op een niet-invasieve manier de parasitaire lading en distributie op te volgen tijdens MIL-behandelingen met verschillende doses en duurtijd. Ook het belang van in vivo parasitaire niches, latente infecties en parasitaire MIL-resistentie in therapiefalen zullen bestudeerd worden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject