Abstract
Omwille van de unieke structuur van proline zijn slechts relatief weinig peptidasen in staat om peptide bindingen met proline door te breken. Veel biologisch actieve peptiden bevatten evolutionair geconserveerde proline resten als regulerende elementen voor proteolyse, en daarom hebben proline specifieke peptidasen waarschijnlijk belangrijke fysiologische functies met een groot potentieel als doelwit voor geneesmiddelenonderzoek. Opvallend is dat, bij mensen, de enzymen die specifiek Pro-Xaa bindingen knippen, uitsluitend in Clan SC kunnen gevonden worden. Het zijn allen enzymen van het serine-protease type met een katalytische triade in de lineaire volgorde Ser-Asp-His. Het doel van dit project is om voor de katalytisch actieve Pro-Xaa peptidasen (DPP IV, DPP II, DPP 8, DPP 9, FAP en POP), krachtige en selectieve inhibitoren te ontwikkelen. Deze zullen in de eerste plaats gebruikt worden bij het functioneel karakteriseren van de verschillende enzymen en, waar mogelijk, bij hun verdere validering als doelwit in de medicamenteuze behandeling van pathologieën. Voor DPP IV werd reeds aangetoond dat inhibitoren kunnen gebruikt worden in de behandeling van type II diabetes, terwijl er voor inhibitie van de andere eiwitten aanwijzingen zijn voor toepassingen in de oncologie (FAP), immunologie (DPP II), en de beïnvloeding van geheugen en leerprocessen (POP). Bij het rationele design van de inhibitormoleculen wordt gebruikt gemaakt van drie elementen: enzym-mechanisme, substraatspecificiteit en 3D-structuur (modeling technieken). Bij de synthese wordt gestreefd om, indien mogelijk, gebruik te maken van combinatoriële en parallel synthetische technologieën. De biochemische en eventuele biologische evaluatie tenslotte, gebeurt in nauwe samenwerking met onderzoeksgroepen die expertise hebben op het gebied van de verschillende doelwitenzymen.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)